CN104825171A - 改进的分析物传感器及其制造和使用方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及改进的分析物传感器及其制造和使用方法。本发明的分析物传感器包括：衬底；形成在衬底的一部分上的导电层；形成在导电层上的电介质层；以及形成在导电层上的感测层，以限定有效区域，从而在分析物传感器使用期间，当保持与体液接触时，产生对应于监测的分析物水平的一个或多个信号，其中，基于预定的校准参数，产生的一个或多个信号与监测的分析物水平相关联，预定的校准参数与分析物传感器使用期之前的分析物传感器相关，以及进一步地其中，分析物传感器不要求在分析物传感器使用期间的用户或系统启动的校准，以报告监测的分析物水平。

Description

改进的分析物传感器及其制造和使用方法

本申请是申请日为2010年2月26日的题为“改进的分析物传感器及其制造和使用方法”的中国专利申请No.201080018303.6的分案申请

优先权

本申请要求以下美国临时申请的优先权：2009年2月26日提交的题为“Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same”的No.61/155,889；2009年2月26日提交的题为“Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same”的No.61/155,891；2009年2月26日提交的题为“Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same”的No.61/155,893；2009年3月31日提交的题为“Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same”的No.61/165,499；2009年8月31日提交的题为“Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same”的No.61/238,461；和2009年12月29日提交的题为“Implantable Analyte Sensors for Use with Continuous Analyte Measurement Systems and Methods for Packaging the Sensors”的No.61/290,847，上述每件申请的公开内容出于所有目的以其整体通过引用而并入本文中。

技术领域

本发明涉及分析物传感器及其制造和使用方法。

背景技术

持续的葡萄糖监测(CGM)系统通常提供所监测受验者葡萄糖水平的综合状况。此种系统对诊断为1型或2型糖尿病的患者的益处是明显的。市售CGM系统通常使用经皮或透皮设置一段时间的葡萄糖传感器，该时间为几天至大约一周，在该段时间内监测实时葡萄糖信息并将其提供给患者以便他们采取任何必要的纠正措施来达到控制潜在的葡萄糖偏移的目的。典型的葡萄糖传感器是成批或批量制造的，并在每次使用(预期的3天、5天或规定的某些其它时间段)后弃去而用新传感器替换。

此外，现有的CGM系统要求定期校准葡萄糖传感器，这需要执行针刺手指的试验从而确定血糖浓度和利用确定的浓度信息定期校准该传感器。需要利用校准来补偿所制造传感器之间的灵敏度变化性，尤其是传感 器随时间的稳定性漂移。除了与频繁的体外血糖测试有关的真实的和感受到的疼痛之外，传感器校准还给患者造成了很大的不便。

因此，期望提供用于连续分析物监测系统中的体内传感器，其在体内使用期间不要求用户或该系统进行任何的传感器校准。

发明内容

本发明提供了改进的体内分析物传感器、制造该改进的传感器的方法、和使用该改进的传感器的方法。实施方式包括体内分析物监测装置，例如，葡萄糖监测装置；提供分析物监测装置的方法、系统、制造工艺、以及制造后工艺(post manufacturing process)如制造后储存工艺，在将该装置设置于用户体内后不要求用户进行校准。

提供了装置和方法的实施方式，其在该装置的使用寿命内所表现出的稳定性分布(stability profiles)和/或灵敏度分布(sensitivity profiles)的变化不大于临床显著量，和/或其具有可预测的(predictable)稳定性分布和/或灵敏度。

实施方式包括制造工艺(或多种制造工艺)。例如，实施方式包括校准系数或参数，如装置灵敏度，该校准系数或参数是在一个或多个分析物传感器批号制造期间(例如，凭经验、统计学或理论上)确定的并被指定给这一个或多个批号，例如记录在所制造的一个或多个传感器批号的存储器或合适的存储装置中(和/或以批号本身的形式编码在传感器上)。当将该传感器设置在用户体内用于监测有效分析物时，该装置利用该校准系数使该传感器符合标准值，包括使由该传感器在间质液中获得的分析物数据(例如，从该传感器获得并以安培测得的电流信号)符合血糖数据(例如，单位为mg/dL)。例如，实施方式包括来自相同和/或不同批号的传感器，该传感器被指定并使用相同的校准系数，该校准系数是在制造给定传感器批号(或多个批号)之前，例如利用来自前面批号(或多个批号)的历史数据确定的。

实施方式包括传感器批号和来自该传感器批号的传感器，其中来自相同和/或不同制造批号的传感器被指定并使用相同的校准系数，该校准系数基本上是在制造给定批号中的一个或多个批号(包括所有批号)的同时确定的，例如相对于制造实时确定。

实施方式包括传感器批号内和/或传感器批号间的传感器灵敏度变化系数(变异系数，CV)极低的传感器制造批号。例如，CV低至约5％或更低，例如低至约3％或更低，例如低至约2％或更低，例如低至约1％或更低。在某些实施方式中，该极其低的CV至少通过一个或多个稳健(robust)的制造工艺实现。

无用户校准分析物监测装置和方法也包括在传感器使用寿命期间在给定用户体内具有极高的传感器稳定性的实施方式。例如，在传感器使用寿命内，该传感器在用户体内的稳定性分布变化不大于临床显著量和/或统计显著量。例如，稳定性变化可以不大于约5％或更小，例如，低至约3％或更小，例如，低至约2％或更小，例如，低至约1％或更小。

如上所述，实施方式包括生产批号内和/或生产批号间的通量限制膜厚度变化性(变异性)极低/精密度极高的体内分析物监测装置。制造技术和工艺提供了可再现的传感器工作电极有效感测区域，该区域具有受控的基本均匀的膜厚度，以便在所制造的传感器批号或批次当中传感器之间灵敏度的变化系数(CV)达到约5％或更低，例如3％或更低，例如约2％或更低，例如约1％或更低。

实施方式包括体内制造技术和工艺，例如，其提供了对传感器工作电极区域和/或膜厚度的控制，例如，从而跨越制造批号或批次控制传感器灵敏度。因为工作电极表面(例如，有效感测区域)上的葡萄糖浓度与膜厚度成正比，并且灵敏度与工作电极区域(面积)成正比，所以，通过选择性地精确控制膜厚度和传感器工作电极区域(例如，有效区域)，可以制造不要求用户或CGM系统进行任何校准的传感器。

另外，本发明公开内容内容的进一步方面，当设置或布置在体内时，分析物传感器的葡萄糖限制膜提供了生物相容性，以便将任何潜在的生物污垢(biofouling)或可疑的生物污垢减到最少，并且使这些污垢不对传感器体内稳定性产生不利影响以致于需要体内校准。例如，该分析物传感器在一个实施方式中，在传感器感测时间段(例如，3天、5天、7天、14天或更长)内表现出的体内传感器灵敏度稳定性变化为约2％～约3％或更小，例如，约1％～约2％或更小，或者在进一步的方面，表现出小于约1％的变化，这在体内使用期间不需要基于用户或系统的校准。

实施方式包括可再现的分析物传感器有效区域，其中感测化学提供在传感器工作电极上。该工作区域大小可以为约0.01mm²～约1.5mm²或更小，例如，约0.0025mm²～约1.0mm²或更小，或例如，约0.05mm²～约0.1mm²或更小。实施方式也包括带有空隙或孔的可再现的传感器有效区域。有效区域空隙/孔的大小可以为约0.01mm²～约1.0mm²，或例如，约0.04mm²～约0.36mm²。该空隙/孔的大小至少部分地限定了该传感器有效区域的形状(因而其尺寸)。可以改变该空隙/孔的形状从而获得期望的相同体积和/或表面积。例如，可以使该空隙/孔的高度逐渐增大或减小。另外，可以使该空隙/孔的表面区域成形为锥形，或以其它形式变化，包括，例如，三角形、长方形等。

实施方式进一步包括可再现的传感器构造，该构造包括具有精确尺寸的传感器远端部分。该传感器导电层宽度可以由该传感器远端部分的衬底宽度控制。该传感器有效区域可以为约0.0025mm²～约3mm²，例如，约0.01mm²～约0.9mm²。

实施方式进一步包括具有感测层和导电层的分析物传感器，该感测层和导电层为例如条形等形式，并具有基本恒定的宽度，它们彼此垂直地提供(例如，该感测层和该导电层呈垂直关系)从而沿着该传感器远端部分的长度和宽度形成基本恒定的有效区域(active region)。

而且，实施方式也包括精确的激光加工，例如，激光烧蚀技术，从而去除、修整、修饰或烧蚀掉传感器主体中多余或不期望的材料并精确地限定和再现(再生产)具有临床不显著的CV并且不需要用户启动的或基于CGM系统的校准的传感器的期望有效区域，从而报告在体内传感器使用寿命内准确实时监测的葡萄糖水平。

实施方式进一步包括在制造后和在体内使用之前的储存技术，包括对传感器进行包装，使得经包装的传感器在体内使用之前所受到的不利环境影响受到控制和/或最小，例如，从而使储存期间的传感器稳定性降低最小。例如，实施方式包括这样的传感器包装技术，其将湿蒸汽透射率(MVTR)维持为约0.5mg/天或更小，例如，约0.46mg/天或更小，例如，约0.4mg/天或更小。干燥材料可以提供在传感器包装上、传感器包装中、传感器包装内，或与传感器包装一起，从而在传感器存放期(例如，约0～约24个月，例如，0～约18个月)内维持基本稳定的环境。

实施方式包括体内葡萄糖传感器，其提供了可预测且稳定的体内传感器灵敏度，并且提供了补偿体内响应中受试者内和受试者间变化性的方法，从而消除了在体内使用期间进行传感器校准的需要或要求，即，用户和/或CGM系统不需在这个时间段内执行校准。

实施方式进一步包括不需要工厂校准，进一步地不需要用户或系统执行或实施的传感器校准的体内传感器。就是说，在某些方面，所制造的体内传感器在制造后和在体内使用期间表现出包括基本稳定的灵敏度分布的特性。例如，除了明确限定且可再现的传感器有效区域、传感器几何结构，和在传感器存放期内严格控制的制造后环境之外，还可以通过仔细地选择传感器膜材料(例如，具有低透氧性的膜)、感测化学(例如，设计或选择为受干扰物如氧的影响最小)，使得体内传感器使用期间可能存在的干扰物如氧、醋氨酚或抗坏血酸减到最少。

反馈算法可以编制或可编制在CGM系统中从而提供或补偿每个体内环境之间(例如，利用体内传感器的每个受验者之间)间质葡萄糖到血液葡萄糖浓度的变化性，以便在体内使用期间基于例如，对每个受验者预先 确定的稳定性分布补偿或校正传感器灵敏度，并将其应用于从使用中的体内传感器接收到的信号。此种算法或例程(routines)可以基于前面的体内传感器反馈信号生成或确定，并编制或可编制在(并随后可修饰)在CGM系统中并应用于从体内使用中的传感器接收到的信号。

以所述方式，本发明公开内容实施方式提供了体内传感器和使用体内传感器以及制造和包装它们的CGM系统，在该传感器的体内使用期间在该传感器寿命内该传感器，例如，但不局限于，不需要用户启动的校准或基于用户的校准、不需要基于系统的校准、不需要基于工厂的校准、仅需要系统执行的校准(例如，自动执行或实施的一个或多个校准例程)，或仅需要单个用户启动的校准或灵敏度证实。

附图说明

本文参考下面简要描述的附图，详细描述了本发明公开内容的各个方面、特征和实施方式。附图是示例性的，因而不必按比例绘制，为了清楚起见而省略了其中的一些构件和特征。该图示出本发明公开内容的各个方面或特征，并可以示出本发明公开内容一个或多个实施方式或实施例的全部或部分。一幅图中所用的标识数字、子母和/或符号是指特定元件或特征，它们可用在另一幅图中表示类似元件或特征。附图包括如下：

图1示出根据本发明公开内容一个方面的分析物传感器的平面图；

图2示出根据本发明公开内容另一个方面的分析物传感器的平面图；

图3A示出在一个方面，在体内使用期间与间质液流体接触的图1中分析物传感器尾端或远端的顶平面图；

图3B示出在一个方面，在图3所示远端处沿B线截取分析物传感器得到的侧截面图；

图4A和4B示出根据本发明公开内容另一个实施方式的分析物传感器配置；

图5A和5B分别示出一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；

图6A和6B分别示出另一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；

图7A和7B分别示出又一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；

图8A和8B分别示出还有一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；

图9A-9C分别示出根据一个方面的两面分析物传感器(双侧分析物传感器，two sided analyte sensor)的顶视图、底视图和横截面侧视图；

图10A-10C分别示出根据一个方面的两面分析物传感器的顶视图、底视图和横截面侧视图；

图11A-11C分别示出根据一个方面，在激光修整分析物传感器感测层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图12A-12C分别示出根据一个方面，在激光修整图11A～11C中的分析物传感器感测层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图13A-13C分别示出根据另一个方面，在激光修整分析物传感器感测和工作电极层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图14A-14C分别示出根据另一个方面，在激光修整图13A-13C中分析物传感器感测和工作电极层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图15A-15C分别示出在又一个方面，在激光修整分析物传感器感测和工作电极层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图16A-16C分别示出根据又一个方面，在激光修整图15A-15C中分析物传感器感测和工作电极层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；

图17示出本发明公开内容一个方面中的包装传感器组件一个实施方式的分解透视图；

图18示出图17中包装传感器组件一个实施方式的组装透视图；

图19A-19C分别示出图17中包装的托盘构件(tray component)的侧视图、底视图和端视图；

图20A示出在本发明公开内容一个实施方式中分析物传感器工作电极的顶视图；

图20B示出沿图20A中的线B截取的横截面图；

图20C示出沿图20A中的线C截取的横截面图；

图21A～21D示出在本发明公开内容一个实施方式中，将感测层施加到图20A所示工作电极上的阶段；

图22示出根据本发明公开内容一个实施方式，与分析物传感器关联的随时间变化的示例灵敏度漂移分布，其示出了对灵敏度值的调节；

图23示出响应葡萄糖浓度已知的烧杯溶液，根据本发明公开内容多个工艺之一制造的传感器批号中的16个分析物传感器的灵敏度变化性；

图24示出在一个方面，与结合图23描述的批号相同的批号中的传感器的响应；以及

图25是基于根据本发明公开内容一个或多个实施方式制造的分析物传感器的克拉克网格误差(克拉克误差网格，Clarke Error Grid)，其示出了克拉克网格误差分析。

具体实施方式

下列专利、申请和/或公开通过引用合并在此用于所有目的：美国专利No.4,545,382、4,711,245、5,262,035、5,262,305、5,264,104、5,320,715、5,509,410、5,543,326、5,593,852、5,601,435、5,628,890、5,820,551、5,822,715、5,899,855、5,918,603、6,071,391、6,103,033、6,120,676、6,121,009、6,134,461、6,143,164、6,144,837、6,161,095、6,175,752、6,270,455、6,284,478、6,299,757、6,338,790、6,377,894、6,461,496、6,503,381、6,514,460、6,514,718、6,540,891、6,560,471、6,579,690、6,591,125、6,592,745、6,600,997、6,605,200、6,605,201、6,616,819、6,618,934、6,650,471、6,654,625、6,676,816、6,676,819、6,730,200、6,736,957、6,746,582、.6,749,740、6,764,581、6,773,671、6,881,551、6,893,545、6,932,892、6,932,894、6,942,518、7,167,818和7,299,082，美国公开申请No.2004/0186365、2005/0182306、2007/0056858、2007/0068807、2007/0227911、2007/0233013、2008/0081977、2008/0161666和2009/0054748，美国专利申请序列No.12/131,012、12/242,823、12/363,712、12,698,124和12/981,129，以及美国临时申请序列No.61/149,639、61/155,889、61/155,891、61/155,893、61/165,499、61/230,686、61/227,967和61/238,461。

在描述本发明公开内容之前，应当理解，本发明公开内容不局限于所描述的特定实施方式，当然也可以改变这些实施方式。还应当理解，本文使用的术语仅为了描述特定实施方式，而不是为了限制，因为本发明公开内容的范围仅由所附权利要求限定。

如果提供了数值范围，应当理解，除非在上下文中明确说明为其他情况，否则该范围上下限之间的每个居间值均保留到下限单位的十分之一，并且任何其它说明的范围或该说明范围中的居间值均包括在本发明公开内容中。除非明确排除了所说明范围中的界限值，否则这些较小范围的上下限可以独立地包含在同样涵盖在本发明公开内容范围内的这些较小范围中。如果所说明的范围包含上下限中的一个或两个，排除那些所包含的上下限中的一个或两个的范围也包含在本公开内容中。

必须指出，如在本文和在所附权利要求中所使用的，除非在上下文中明确说明，否则单数形式的"一个"、"一种"和"该"包括复数对象。

在阅读本发明公开内容后，本领域技术人员将明了，本文叙述和举例说明的单独实施方式中的每个均具有独立的部件和特征，在不背离本发明公开内容的范围或精神的情况下，它们可以容易地与其它数个实施方式中任何一个的特征分离或组合。

本发明公开内容实施方式涉及检测体液中至少一种分析物如葡萄糖的方法和装置。实施方式涉及利用分析物监测系统连续和/或自动在体内监测一种或多种分析物的水平，该分析物监测系统包括用于在体内检测体液中的分析物如葡萄糖、酮、乳酸等的分析物传感器。实施方式包括可全部植入的分析物传感器，和这样的透皮分析物传感器，其中该传感器仅有一部分设置在皮肤下面，而该传感器有一部分留在皮肤上面以便例如与控制单元、发射器、接收器、收发器(transceiver)、处理器等接触。传感器的至少一部分可以构造用于皮下设置在患者体内以便监测一段时间内例如约3天或更长、约5天或更长、约7天或更长、约10天或更长、约14天或更长时间段内患者间质液中的分析物水平，例如，或基于例如通过传感器特征如传感器的感测化学配方(formulation)确定的传感器寿命，提供准确的感测结果，和/或传感器包装和/或储存条件或其结合。出于本说明书的目的，半连续监测和连续监测可以互换使用，除非另有注释。

实施方式包括分析物传感器。可以获得传感器响应，其与血液或其它流体中的分析物水平相关和/或可以转化成血液或其它流体中的分析物水平。在某些实施方式中，可以将分析物传感器设置成与间质液接触从而检测葡萄糖水平，所检测的葡萄糖可用来推测患者血流中的葡萄糖水平。分析物传感器可以插入到静脉、动脉或包含流体的身体其它部分中。本发明公开内容分析物传感器实施方式配置用于基本连续地监测在感测或监测时间段内的分析物水平，该时间段可以为几分钟、几小时、几天、几周、几个月，或更长，并产生分析物相关信号(例如，将被转化成感测时间段内相应葡萄糖测量值的处理前或处理后信号)。

可监测的分析物包括，但不限于，乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如，CK-MB)、肌酸、肌酸酐、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮体、乳酸盐、氧、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、和肌钙蛋白。还可以监测药物的浓度，例如，抗生素(例如，庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、地高辛、药物滥用、茶碱、和华法林(warfarin)。在监测多于一种的分析物的那些实施方式中，该分析物可以在相同或不同时间被监测。

传感器或传感器系统实施方式包括用在分析物监测系统如连续葡萄糖监测系统中的体内分析物传感器，其在体内使用期间不需要校准。更具体地，某些方面中的工厂校准系统包括这样的体内分析物监测系统，其所带有的分析物传感器不需要任何参考分析物测试，例如体外手指针刺葡萄糖测试或YSI测试等，且在体内使用期间不需要用户利用那些参考测试结果对体内传感器数据进行相关校准。包括工厂校准系统和/或用户校准系统在内的本文系统的优点是明显的，包括通过消除定期进行体外手指测试葡萄糖试验的需要而减少了给用户带来的不便，以及减少使用期间体内传感器读数误差的潜在来源。

实施方式进一步包括这样的体内传感器，其提供了包括每个制造传感器批号内和/或传感器批号间的传感器间再现性在内的特征。本文所提到的示例传感器批号包括利用相同制造设备在制造过程中利用相同材料和工艺制造的一批体内传感器。本文的实施方式包括具有非常相似或相同的传感器特征的制造传感器批号(或多个批号)，该传感器特征包括传感器稳定性分布(例如，相似或相同的传感器灵敏度、存放期特征等)。例如，传感器批号可以包括2个或更多个传感器，例如，约1,000个或更多、约5,000个或更多，或约10,000个或更多(或批号或批次中任何其它适合制造的传感器数目)体内传感器，为了使这些体内传感器除了用相同的材料，包括衬底或非导电材料、电极导电材料、感测化学组合物之外，还用相同的制造设备和工艺制造，而将它们设计成流线型(streamlined)，该传感器膜特征如厚度、尺寸和其它物理和/或化学性质。本文限定的传感器批号仅是为了例示目的，作为一个批号制造的传感器数目主要受到由制造该传感器的设置支持的容量限制。为此，根据本发明公开内容的实施方式，该传感器批号可以包含大于或小于本文示例实施方式中的约1,000个体内传感器。

体内传感器的实施方式具有制造后存放期稳定性，使得传感器灵敏度在体内使用之前的退化减到最小，包括消除，并使存放期稳定性的任何变化性减到最小或者不显著或为零。实施方式包括采用干燥剂和/或其它材料包装传感器和/或传感器系统，从而提供稳定的存放期环境从而维持，例如，该传感器和/或传感器系统在储存期间和在体内使用之前的有效性。

该传感器实施方式可以用在分析物监测系统中，该系统实施数据处理技术和/或信号补偿从而调节或补偿体内使用期间的传感器响应变化性，从而使受验者内和受验者间的传感器灵敏度变化性减到最小。此种实施方式可以包括补偿初始植入时间段内传感器信号的早期信号衰减，在此期间检测来自传感器的杂散信号(乱真信号，transient signals)或瞬态信号。

实施方式进一步包括校准编码或参数，其可以在一个或多个传感器制造过程中获得或确定，并作为制造过程的一部分编码或编制在分析物监测系统的数据处理装置中，或例如作为条形码、激光标签、RFID标签，或提供在传感器上的其它机器可读取信息编码或编制在传感器本身上，或编码或编制在(例如，基于传感器主体表面上的形成物(formation)或压痕(indentation)的尺寸，包括例如高度、宽度、周长、直径、表面积、体积中的一个或多个，或其一个或多个组合，传感器主体表面上的形成物或压痕位置)可以从中获取校准编码或参数信息的传感器物理配置上，以便消除在传感器体内使用期间用户启动传感器校准的必要，或者降低传感器佩戴期间体内校准的频率。在校准编码或参数提供在传感器本身上的实施方式中，在使用传感器之前或开始使用传感器时，该校准编码或参数可以自动传输或提供到分析物监测系统中的数据处理装置中。

来自相同批号和/或不同批号的多个分析物系统，包括由特定制造商在诸如约1天～约1年或更长，例如多于1年的时间内制造的所有分析物系统可以包含相同的校准编码。

实施方式包括传感器和传感器系统，其中在传感器制造期间确定的校准编码或参数可以是传感器特有或批号特有的，并且在确定后自动或手动提供给分析物监测系统的数据处理装置。例如，为所制造的特定传感器确定的校准编码或参数可以提供在该传感器包装中，以便可以在体内使用之前要求用户在分析物监测系统中的数据处理装置中手动输入该编码或参数。

如下面进一步详细讨论的，本发明公开内容分析物传感器实施方式包括利用控制传感器有效区域(或多个有效区域)，包括工作电极上的葡萄糖感测层和/或葡萄糖限制膜的技术和程序制造的传感器。例如，根据本发明公开内容实施方式的分析物传感器提供了(1)可再现的传感器有效区域、(2)均匀的传感器膜厚度和组成、(3)稳定的活性酶，和(4)可预测的生物相容性。例如，因为葡萄糖到工作电极的通量与该传感器膜厚度成正比，所以，所制造的具有基本均匀膜厚度的传感器提供了不需要用户进行体内校准的传感器，即，它们可被工厂校准或者制造后和体内使用期间不需要校准。

整体传感器结构

图1示出根据本发明公开内容一个方面的分析物传感器的平面图。参考图1，在一个实施方式中，分析物传感器100包括具有近端部分110和远端部分120的传感器主体。传感器100的远端部分120的远端126可以具有适合或适宜于通过用户皮肤表面透皮设置的宽度。例如，在一方面，远端部分120的宽度可以为约2mm或更小，或约1mm或更小，或约0.5 mm或更小，或约0.3mm或更小，或约0.25mm或更小，从而限定用于插入用户皮肤层下的远端尖部126。

在如图1所示的某些方面，导电材料设置在传感器100上。该导电材料可以包括一个或多个电极121a、121b、121c，导电线路(conductive trace)122a、122b、122c，和触点(触头，contacts)123a、123b、123c。在一个实施方式中，一个或多个电极121a、121b、121c布置在传感器100的远端部分120的远端126附近。这样，一个或多个电极121a、121b、121c以与间质液流体接触的方式植入在用户组织中，例如从而检测和测量体液中的感兴趣分析物。分析物传感器产生的信号经由导电线路122a、122b、122c通信，并最终通往下面描述的传输电路。该一个或多个电极121a、121b、121c可以包括一个或多个工作电极、一个或多个反电极、一个或多个参考电极，或其一种或多种组合。在一个实施方式中，传感器100可以包括三个电极，即，工作电极、反电极和参考电极。然而，其它实施方式可以包括更少或更多的电极，如美国专利申请No.61/247,519和12/393,921中公开的，该专利申请公开内容通过引用合并在此。而在其它实施方式中，多个工作电极可以提供在传感器上。虽然图1中所示的电极121a、121b、121c为并列(并排)配置，但是也可以使用其它电极配置，包括但不局限于，堆叠配置。进一步地，根据本发明公开内容的传感器实施方式包括但不局限于平面传感器、线式传感器、具有堆叠电极或分层电极(例如，其中电极被绝缘或衬底材料分离)的传感器，以及具有并排布置在衬底上的共平面电极的传感器。

合适的导电材料包括但不局限于，聚合物厚膜粘接剂中的灯黑碳(lamp black carbon)、玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铱、铂-铱、钛、金等。该导电材料可以通过各种技术施加在传感器上，包括喷溅、蒸发、印刷或挤出，或者该衬底可以利用激光烧蚀或光刻法形成图案。在例如，利用金作为施加在传感器上的导电材料的某些方面，该金材料厚度可以为约40nm～120nm，例如，约50nm～80nm，例如约60nm。虽然上面描述了该材料尺寸的示例范围，但本发明公开内容实施方式考虑了比具体指定的那些尺寸更大或更小的其它尺寸，本发明公开内容范围不应解读为限制于上面提供的示例尺寸。

图2示出根据本发明公开内容另一个方面的分析物传感器的平面图。图2示出图1所示传感器100的替换传感器配置。在一个实施方式中，图2所示分析物传感器200包括近端部分210和远端部分220，远端部分220包括远端尖部226。传感器200的远端部分220和远端尖部226的尺寸在一个方面可以配置用于使得经过用户皮肤表面的透皮设置容易进行，如上面结合图1进一步详细描述的。

在某些方面，图2中的传感器200也包括导电材料(上面结合图1进一步详细描述的)，其设置在传感器200上从而形成电极221、导电线路222a、222b、22c和触点223a、223b、223c中的一个或多个。图2中的电极221为堆叠配置，由此每个电极的导电材料彼此堆叠并被非导电的电介质层分离，然而，如上所述的，也可以使用其它配置，包括但不局限于并列配置。在其它实施方式中，该传感器主体的两侧上都提供有电极、导电线路，和/或触点。其它传感器设计和电极配置也包括在本发明公开内容范围内，包括但不局限于平面和线式传感器，以及堆叠、并列、和扭曲的电极配置。其它示例传感器和电极配置可以在，尤其是美国专利No.6,175,752,6,134,461和6,284,478，及美国专利公开No.2007/0135697中找到，它们均通过引用合并在此用于所有目的。

图3A示出在一个实施方式中，图1中分析物传感器100的远端部分120的远端尖部126。在一个方面，传感器100的远端尖部126适合于至少部分皮下和/或透皮设置在用户组织中并与体液如间质液接触。在一个方面，传感器100可以包括由聚合物材料如聚酯类材料(polyester based material)或聚酰亚胺制造的衬底102。

再次参考图3A，在一个方面，分析物传感器100包括工作电极121a、反电极121b和参考电极121c。导电线路122a、122b、122c利用各个相应的触点123a、123b、123c在电极121a、121b、121c之间形成电连接(图1)。用于检测下面详细描述的分析物如酶和可选的电子转移剂的感测层112至少施加在工作电极121a上。感测材料(例如，缺少的一个或多个施加在工作电极上的组分，例如，缺少的酶和/或可选的电子转移剂)可施加在一个或多个其它电极上。至少传感器100的远端尖部126可以用生物相容性膜114覆盖。

图3B示出一个方面中传感器100的远端尖部126的横截面图。如所示，在一个实施方式中，传感器100包括电介质或衬底102，和可选的第一层116，该第一层116可以为施加在衬底102上的导电层如玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铂-铱、钛、金、或铱。层116可以是利用喷溅或蒸发工艺形成的附着层。在一些实施方式中，包括诸如玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铂-铱、钛、金或铱的导电材料的工作电极121a可以施加在衬底102上的附着层116上。在其它实施方式中，导电材料可以仅施加在附着层116上形成工作电极121a的区域中，或可以施加在比附着层116上的工作电极121a区域更大的区域上，或可以施加在整个附着层116上。工作电极121a的边缘可以通过诸如修饰边缘，例如去除多余材料或以其它方式成形材料的激光烧蚀等程序精确地限定。施加导电材料的类似技术和激光烧蚀也可以连同用来形成或提供线路122a、122b、122c， 反电极121b，参考电极121c，或导电材料施加在传感器上的任何其它区域。

在某些实施方式中，可以例如利用丝网印刷、挤出或电解沉积或电镀等，在参考电极121c上涂布银/氯化银。在某些方面，施加在传感器上的导电材料如金的厚度可以为约40nm～120nm，例如，约50nm～80nm，例如，约60nm。此外，在一方面，第一层116可以大约在10nm～30nm的范围内，例如，约20nm。

再次参考图3B，在一方面，覆盖材料(coverlay material)118可以施加在传感器100的远端尖部126上。在一个实施方式中，覆盖材料118仅施加在电极121a、121b、121c上。在又一个实施方式中，该覆盖材料施加在工作电极121a上，或基本施加在基本整个衬底102上。覆盖材料118可用来封装一些或所有电极，并提供环境和电绝缘。在某些方面，覆盖材料118可以包括，例如，但不局限于，光可成像材料，如聚酰亚胺或聚酯类材料。就是说，在某些实施方式中，该聚合物或覆盖材料118可以是光可成像的从而使得该聚合物的部分可被去除，例如用于暴露触点和/或传感器电极，以便施加传感器化学物等。在本发明公开内容的某些方面，可以遮盖涂层聚合物或覆盖材料118的部分从而形成图案，然后将该图案曝光和显影从而去除该聚合物涂层的部分以便进一步处理该传感器。在某些方面，涂层聚合物可以通过其它方法去除，例如通过激光烧蚀、化学铣切等。而且，在传感器制造过程中也可以利用第二光致抗蚀剂(secondary photo resist)靶向于要去除的聚合物或覆盖材料118的特定区域。

在某些方面，开口120如空隙或孔可以创设或限定在覆盖材料118中，例如，利用光刻技术，如光蚀刻至足以暴露出一个或多个电极如工作电极121a的深度。在某些实施方式中，该光刻技术分别利用曝光部分在曝光后变得可溶或难溶的正性或负性光致抗蚀剂。曝光后经由冲洗或显影、蚀刻和剥离步骤去除溶解部分。在某些方面，该曝光过程在掩膜曝光步骤发生之前使用精密掩膜对准器，其利用掩膜对准器视觉机制特有的金属层中的基准特征使得(例如，在覆盖材料118上的)光掩膜经由(X,Y)或(X,Y,θ)载物台与存在的金属层对准。该掩膜曝光步骤将光掩膜的期望部分(或多个期望部分)曝光在例如UV光下，UV光改变了该光掩膜曝光部分的溶解性。该光掩膜在某些实施方式中由在UV波长下透明的材料制成，如石英、玻璃或聚酯。

然后，将用于与分析物反应的感测层112布置在工作电极121a上形成的示为开口120的空隙或孔中。在某些实施方式中，可以将一个或多个感测层组分沉积在一个或多个其它电极上。如图3B中进一步示出的，生物相容性膜114围绕在传感器100的远端尖部126周围。在其它实施方式 中，生物相容性膜114可以围绕在配置用于透皮设置的传感器100的整个部分周围。

在本发明公开内容的某些方面，布置在一个或多个电极上从而部分或完全覆盖该一个或多个电极的覆盖材料118，可以包括例如非导电聚合物。合适的绝缘材料包括但不局限于聚对苯二甲酸乙二酯、聚对二甲苯(parylene)、氟化聚合物、聚氨酯、聚酰亚胺、其它非导电聚合物、玻璃或陶瓷。该绝缘材料可以通过各种涂布方法涂布在电极上，包括但不局限于化学或物理气相沉积、热辊层压、喷涂、浸涂、缝型模头挤塑(slot die extrusion)、直接涂布，或其它涂布技术。在一些实施方式中，将该绝缘涂层从该电极中部分或选择性地剥离出，从而暴露出电活性表面。在一些实施方式中，绝缘衬底(例如，电介质材料)和电极可以以堆叠取向布置(例如，绝缘衬底布置在电极之间)。在另一个实施方式中，该电极可以并排取向布置，如美国专利6,175,752中描述的，该专利公开内容通过引用合并在此。

图4A和4B示出根据本发明公开内容另一个实施方式的分析物传感器配置。更具体地，图4A示出传感器衬底主体的平面图，图4B示出传感器主体，其配置有通过皮肤层透皮放置并与间质液流体接触的弯曲部分或有角部分(angulation)。如从图4A中可以进一步看出，各种电极、导电线路和触点的布局/配置可以与图1和2所示实施方式不同。然而，配置用于皮下和/或透皮放置的图4A所示传感器的远端尖部的构造和/或布局，可以与图3A和3B所示的相似或相同。

参考图4A和4B，在一个实施方式中，传感器400包括近端部分410、远端部分420、和中间部分425。可以相对于远端部分420的位置和/或取向成预定角的方式提供中间部分425。例如，中间部分425可以从侧面偏离于远端部分420或与其错开(staggered)。为此目的，限定了中间部分425和远端部分420之间的间隙。该间隙沿其长度具有一致的间距，使得中间部分425和远端部分420的主轴仍然彼此平行，或者该间隙沿其长度具有可变的间距。

仍然如图4B所示，传感器400的近端部分410可以提供在相对于中间部分425和/或远端部分420的预定位置处和/或预定取向上。这样，可以限定传感器主体400的近端部分410和中间部分425之间的第二间隙，其中近端部分410至少有一部分侧面偏离于中间部分425。中间部分425以及中间部分425与近端部分410和远端部分420之间的相应间隙可以这样配置，以便中间部分425可被用来协助下面操作：移出在传感器插入期间使用的插入尖物(sharp)(例如，导引器针)以及随后在将传感器插入或设置在皮肤层下后从用户或患者中移出或撤出导引器针或插入尖物。

还参考图4A和4B，在某些方面，图4A和4B的传感器400也包括导电材料(上面结合图1进一步详细描述的)，该导电材料布置在传感器400上从而形成位于远端尖部426处的一个或多个电极421，导电线路422a、422b、422c，和触点423a、423b、423c，远端尖部426配置用于使通过用户皮肤表面透皮设置容易进行。在一个实施方式中，导电材料未被布置在传感器400的中间部分425上。电极421，导电线路422a、422b、422c，和触点423a、423b、423c的各种其它配置和/或布局，例如但不局限于与图1和2关联的布局和配置，也包括在本发明公开内容范围内，包括例如，导电线路422a、422b、422c，和触点423a、423b、423c以及传感器相应电极的共平面或共轴定位或取向，传感器的错开或堆叠或分层电极，或衬底两个侧面或表面上都提供有电极的两面传感器配置。

传感器的有效区域

在某些实施方式中，根据本发明公开内容的体内传感器具有可再现的工作电极有效区域。就是说，对于所制造的每个传感器，该有效区域(active region，定义为工作电极上感测化学物的区域)的参数或特征是可再现的，以便在传感器批号内传感器间有效区域变化系数(CV)小于约5％，例如，小于约3％，例如，小于约1％。这可以通过在体内传感器制造期间准确限定有效区域的制造过程控制和限定程序完成。

在一个方面，通过使所制造传感器中的有效区域，即与感测组分接触的工作电极区域的尺寸(宽度、长度、直径和厚度)保持基本恒定，传感器有效区域的再现性将传感器间变化灵敏度减到最小。

在某些实施方式中，在制造过程中在确定、了解、分析或以其它方式获得该值(例如，与所用膜聚合物批号的粘度或渗透性，或用于该批号的酶活性相关的值)大小或范围，或者与例如以传感器批号基础影响传感器批号的制造精度(从而影响再现性)的参数相关的此值变化性之前，可以不限定工作电极的有效区域。例如，留下的工作电极区域和酶/感测层光斑(spot)可能大于最终期望的工作电极有效区域，直至确定、了解、分析或以其它方式获得与上述参数相关的值时，才可以根据期望的尺寸或几何结构修整工作电极的有效区域。该修整过程可以是基于激光的下述过程之一，包括，例如，紫外线(UV)激光、红外线(IR)激光，或经由扫面器、固定光束，或烧蚀掩膜传送或提供的短脉冲。

图5A和5B分别示出本发明公开内容一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图。更具体地，图5A和5B示出这样的分析物传感器配置，其所包括的感测层的尺寸至少等于或大于工作电极导电层504的至少一部分。更具体地，参考图5A和5B，一个实施方式中的传感器500包括衬底502，该衬底具有沿其长度的至少一部分延伸从而形成传感器工作 电极的导电层504。导电层504可以包括尺寸和/或形状可以相同或不同的近端部分和远端部分，例如，可以包括窄的近端部分504a，该近端部分沿着衬底502的长度延伸，在宽度或直径尺寸为W_C的较宽或较大远端部分504b处终止。

在某些实施方式中，导电层504可以制造成在整个长度上具有基本恒定的宽度，并可以具有较宽的近端部分和较窄的远端部分等。远端部分504b可以具有任何合适的形状，包括但不局限于圆形(如所示的)、椭圆形、直线形，或其它等效形状。导电层504的远端部分504b上布置有感测层506。感测层506也可以具有任何合适的形状和区域尺寸，并可以将导电材料远端部分504b部分或全部覆盖。如图所示，一个方面中的感测层506具有与远端部分504b基本相同的圆形形状，并具有宽度尺寸/直径尺寸W_S大于(或至少等于)远端部分504b的宽度尺寸/直径尺寸的区域，以便外围边界超出远端部分504b外边缘。

该传感器的有效区域510可以通过远端导电部分504b的区域确定，不考虑感测材料506的区域。这样，可以通过改变导电层504的远端部分504b的区域而改变该有效区域510的尺寸。虽然相应感测层区域可能会随着工作电极导电层504的尺寸而改变，但如所示的，该感测层具有如上所述的，至少与形成工作电极的相应导电层504的区域大小相等的有效区域。

在某些实施方式中，感测层的宽度/直径W_S可以为约0.05mm～约1.0mm，例如约0.1mm～约0.6mm，并且该导电层的宽度/直径W_C为约0.1mm～约1.0mm，例如约0.2mm～约0.6mm，所形成的有效区域为约0.0025mm²～约1.0mm²，例如约0.01mm²～约0.36mm²。

仍参考图5A和5B，在某些实施方式中，绝缘层/电介质层508布置或分层在导电层504的近端部分504a的至少一部分上。可以提供另外的导电层和电介质层。

图6A和7A示出具有精确形成的有效区域的各个传感器的插入尖部或尾部的顶视图，而图6B和7B是分别沿着图6A和7A中的线B-B截取的各个传感器的横截面侧图。现参考图6A和6B，传感器600包括衬底602，该衬底具有沿其长度的至少一部分延伸从而形成传感器工作电极的导电层604。导电层604可以在衬底602的远端边缘610的近端终止，因此形成“指状物”结构。替换地，导电层604a可以延伸到传感器600的远端边缘610，如图中所示的。在一个方面，工作电极604的宽度W_C小于衬底602的宽度，从该衬底的侧边缘612延伸选定的距离，该距离与每个侧边缘612的间距相等或不相等。导电层604长度的一部分上面布置有感测层606，如这个实施方式所示，所提供的感测层为连续条/带形式，该连续条/带基本上垂直于衬底602的侧边缘612并从衬底602的一个侧边缘 612延伸到另一个侧边缘612。感测层606的宽度为W_S，其可以覆盖工作电极604的部分长度或整个长度。如所示的，有效区域614由工作电极604和感测层606的重叠部分限定。

参考图6A和6B，在本发明公开内容的某些方面，感测层的宽度W_S可以为约0.05mm～约5mm，例如约0.1mm～约3mm，而导电层的宽度W_C可以为约0.05mm～约0.6mm，例如约0.1mm～约0.3mm，所形成的有效区域为约0.0025mm²～约3mm²，例如约0.01mm²～约0.9mm²。

感测层606和导电层604之间的垂直关系提供了交叉或重叠部分，导致有效区域614具有直线多边形结构。然而，在本发明公开内容的范围内，可以形成或提供任何合适形状的有效区域。可以通过改变感测层宽度和导电层宽度之一或二者的尺寸来改变有效区域614的尺寸。再参考该图，绝缘层/电介质层608布置或分层在导电层604的至少近端部分上。

现参考图7A和7B，在另一个实施方式中，传感器700包括衬底702，该衬底具有沿其长度延伸从而形成传感器700的工作电极的导电层704(在某些实施方式中它可以为数个导电层中的第一层，这数个导电层各对应于工作电极、反电极和参考电极中的一个)。在本发明公开内容的实施方式中，在衬底702上各个电极的导电层704可以提供在同一平面内，以便工作电极、反电极和参考电极中每个的导电层并排地设置或提供在衬底702上。在一个方面，形成工作电极的导电层704延伸衬底702长度的至少一部分，并具有至少一个宽度尺寸为W_C的远端部分，在这个实施方式中所示远端部分延伸衬底702的宽度。

导电层704长度的一部分上布置有感测层706，所提供的感测层为连续条/带，该连续条/带基本上垂直于衬底702的侧边缘712并从衬底702的一个侧边缘712延伸到另一个侧边缘712。在一个方面，感测层706可以具有限定的宽度W_S，该宽度小于工作电极704的宽度W_C(以及衬底702的宽度)，但也可以基本上等于或大于工作电极和/或衬底的宽度。在某些实施方式中，感测层宽度W_S可以为约0.05mm～约5mm，例如约0.1mm～约3mm，而导电层宽度W_C，即，衬底宽度，为约0.1mm～约1mm，例如约0.2mm～约0.5mm，所形成的有效区域为约0.005mm²～约5mm²，例如约0.02mm²～约1.5mm²。

再次如该图所示，感测层706和导电层704之间的垂直关系形成了交叉或重叠部分，该部分将有效区域714限定为直线多边形结构。然而，在本发明公开内容的范围内，可以提供任何合适的形状。可以通过改变感测层宽度尺寸W_S和/或衬底宽度尺寸来改变有效区域714的尺寸，衬底宽度尺寸在这种情况下与导电层宽度尺寸W_C相同。如该图进一步示出的，绝缘层/电介质层708可以布置或分层在导电层704的至少近端部分上。

根据某些实施方式，如上所述具有准确限定的有效区域的分析物传感器是以使它们可再现的方式制造的。更具体地，一种途径包括，在导电层(典型地用作工作电极的导电层)的长度上垂直地提供、沉积、印刷或涂布感测组分的条/带。这个过程可以在从该薄片或网上单切(singulating)/切出传感器之前执行。特别地，如果该制造过程是基于网的，那么感测层材料通过连续过程(制成条状(striping))沉积在相邻传感器上。该“感测条”可以这样的方式提供，以便它至少在单个传感器导电层的整个宽度上具有恒定的宽度，其中该感测条的宽度尺寸垂直(orthogonal)于导电材料的宽度尺寸。

感测材料的长度可以延伸超出导电层宽度的一个或两个边缘。在某些方面，上面提供有感测条的导电层部分也具有恒定的宽度，其可以延伸在传感器衬底的整个宽度上(图7A)，或在该衬底的一个或两个侧边缘的近端终止或退回(recede)(图6A)。该导电层长度可以延伸传感器的全长至传感器衬底的远端边缘(图7A)，或者可以在邻近衬底远端边缘的限定距离处被截断(图6A)，后者的配置称作“指状物”构造。

因为感测和导电层/条都具有基本恒定的宽度并以彼此基本垂直的方式提供，所以它们相交形成的有效区域沿着该传感器的长度和宽度也基本恒定。在此种实施方式中，该有效区域为直线多边形形状，这在不同传感器之间更容易以可再现方式提供。

图8A和8B分别示出本发明公开内容又一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图，其中该传感器的有效区域由(例如，覆盖)在传感器电极(例如，工作电极)上的电介质层内的空隙或孔限定，该空隙或孔填充有感测组分。参考该图，在一个实施方式中，传感器800包括衬底802，该衬底具有沿其长度的一部分延伸从而形成传感器工作电极的导电层804。导电层804可以包括窄的近端部分804a，该近端部分延伸衬底802的大部分长度，并在宽度或直径尺寸为W_C的较宽或较大远端部分804b处终止。在某些方面，导电层804可以在其整个长度上具有基本恒定的宽度，可以具有较宽的近端部分和较窄的远端部分，等等。远端部分804b可以具有任何合适的形状，包括但不局限于直线形、椭圆形、圆形或其它等效形状。导电层804上布置有电介质层808，如图8B所示，介质层808中具有空隙或孔810，该空隙或孔810设置在导电层804的远端部分804b上。虽然还示出电介质层808覆盖衬底802a至其周围边缘812，但电介质层808的外围可以具有任何合适的边界。空隙810内布置有感测材料806，其限定了传感器有效区域。实施方式进一步包括可以布置在空隙810中或顶部的葡萄糖通量限制层、干扰层、生物相容性层等。例如，实施方式包括电介质层808，其大小接近空隙/孔尺寸并且没有分层在传感器800其它部分上。

再参考图8A和8B，空隙/孔810的侧壁(或多个侧壁)，因而传感器有效区域806的形状可以为任何合适的形状，包括但不局限于圆形(如示出的)、椭圆形、直线形等。空隙810的区域尺寸基于直径尺寸D_V(在圆形空隙的情况下)或者宽度和长度尺寸(在直线形空隙的情况下)确定，并基于传感器有效区域806的期望区域进行选择。因而，可以通过在制造过程中改变空隙810的区域，来改变有效区域806的尺寸。另外，在如图8A和8B所示的一个实施方式中所限定的可再现空隙/孔810可以限定体内传感器的葡萄糖限制膜厚度。例如，再参考图3B，在一个实施方式中，被移除从而限定或暴露工作电极121a上预定有效感测区域的覆盖材料118的部分，可以进一步限定布置在有效感测区域112上的葡萄糖限制膜厚度。

虽然所示空隙810区域小于导电远端部分804b区域，但在某些实施方式中，它可以与后者区域一样大，但在某些实施方式中不比后者区域大。另外，虽然所示空隙810/有效区域806从中心布置在导电远端部分804b区域内，但在本发明公开内容的范围内，该空隙810/有效区域806的位置可以不在该导电远端部分804b的区域中心而是有所偏移。在某些实施方式中，该有效区域的面积为约0.01mm²～约1.0mm²，例如约0.04mm²～约0.36mm²。

因为图8A和8B的实施方式中的有效区域依赖于电介质材料808内的空隙810区域，所以提供了利用支持高度精确应用的电介质材料的制造技术以及应用电介质材料并在其中形成空隙的精确技术。例如，光可成像聚合材料可以用作电介质材料，该电介质材料利用光可成像膜以溶液形式或通过辊压工艺沉积在衬底/导电材料上和通过光刻法在其中形成的空隙内。

精确的传感器尺寸

图9A-9C分别示出根据一个方面，电介质两个侧面都包括导电材料的两面分析物传感器的顶视图、底视图和横截面侧视图。参考图9A-9C，示出传感器900的双边可植入部分，例如，传感器尾部远端部分的实施方式。特别地，图9A和9B分别提供了尾部900的顶视图和底视图，而图9C提供了沿着图9A中线C-C截取的尾部900的横截面侧视图。

参考该图，在一个方面，传感器尾部900包括衬底902(图9C)，该衬底具有基本上覆盖其整个顶部表面区域的顶部导电层904a。就是说，导电层904a基本上延伸该衬底整个长度至远端边缘912并穿过该衬底的整个宽度从侧边缘914a延伸到侧边缘914b。类似地，底部导电层904b基本上覆盖尾部900的衬底的整个底部。如进一步示出的，该导电层之一或二者都可以在远端边缘912的近端处终止和/或可以具有比衬底902的宽度小 的宽度，其中该宽度终止了相距该衬底侧边缘914a、914b的选定距离，该距离与该侧边缘中每个的间距可以相等或不相等。

在一个方面，顶部或底部导电层之一(这里，为顶部导电层904a)可配置用于充当传感器的工作电极，而相对的导电层—底部导电层904b—配置作为参考电极和/或反电极。在某些实施方式中，可以将工作电极设置在传感器的两个侧面上从而提供具有两个工作电极的单个传感器。在导电层904b配置作为参考电极或反电极，但不同时作为二者的实施方式中，可以将第三电极可选地提供在该传感器(未示出)近端部分的表面区域上。例如，导电层904b可以配置作为参考电极，而存在于该传感器不可植入近端部分上的第三导电层(未示出)可以充当该传感器的反电极。

再参考该图，导电层/工作电极904a长度的远端部分上布置有感测组分906。因为仅需要少量感测材料来促进分析物的氧化或还原，所以将感测层906设置在该传感器尾部的远端尖部处或附近可以减少所需材料量。可以在衬底侧边缘914a、914b之间提供连续条/带形式的感测层906，其基本垂直于衬底侧边缘914a、914b，其中工作电极904a和感测层906的重叠或交叉限定了该传感器的有效区域。由于感测层906和导电层904之间的垂直关系，该有效区域具有直线多边形结构。然而，可以提供任何合适形状。可以通过改变感测层和导电层之一或二者的宽度尺寸来改变有效区域914的尺寸。感测层906的宽度W_S可以覆盖工作电极的整个长度或仅其一部分。因为在这个实施方式中该导电层宽度W_C由该尾部的衬底宽度控制，所以可以消除该导电层和该衬底之间的任何配准度(registration)或分辨率(resolution)不一致性。在某些实施方式中，该感测层宽度W_S为约0.05mm～约5mm，例如约0.1mm～约3mm；该导电层宽度W_C为约0.05mm～约0.6mm，例如约0.1mm～约0.3mm，所形成的有效区域为约0.0025mm²～约3mm²，例如约0.01mm²～约0.9mm²。

再次参考该电极，在某些实施方式中，使用相同的材料和方法制造顶部电极和底部电极，但也可以使用不同的材料和方法。当如示出的图9A-9C实施方式，工作电极和参考电极设置在衬底相对侧上时，在某些实施方式中，可以利用两种或更多种不同类型的导电材料形成各个电极。

各个电极导电材料部分地基于传感器电极处感测层介体(催化剂，mediator)的期望反应速率进行选择。在某些实施方式中，反电极/参考电极处氧化还原介体的反应速率通过选择例如，需要超电势或比所施加电势高的电势来增大反电极/参考电极处的反应速率的电极/参考电极材料来加以控制。例如，一些氧化还原介体在碳电极处的反应速率可能大于在银/氯化银(Ag/AgCl)或金电极处的反应速率。

因此，在某些方面，图9A-9C所示传感器实施方式提供了这样的传感器构造，其包括含有如钛、金、碳之类的材料或其它合适的材料的基本全长的导电层904a、904b，其中如Ag/AgCl之类的材料的导电层的次级层(第二层，secondary layer)910设置在底部导电层904b的远端从而共同地形成传感器参考电极。与感测层906一样，所提供的导电材料910可以为连续条/带形式，其在衬底侧边缘914a、914b之间并基本垂直于衬底侧边缘914a、914b。虽然所示的层910设置在位于感测层906近端的衬底902上(但在该衬底相对侧上)，但层910可以设置在参考电极904a的尾部900上的任何合适的位置处。例如，如图10A-10C所示的，参考电极1008b的次级导电材料(第二导电材料，secondary conductive material)1010可以与感测层1006对齐和/或在感测层1006的远端。

再次参考该图，绝缘/电介质层908a、908b可以设置在传感器900的每个侧面上，至少在传感器的主体部分(未示出)上，从而使该电极近端部分，即，透皮设置后部分仍然位于该皮肤外部的电极部分绝缘。设置在工作电极904a上的上部电介质层908a可以朝远端延伸，但不在感测层906任何部分之上延伸，或在某些实施方式中可以覆盖一些但不是所有的感测层906。替换地，如图10A-10C所示，可以在感测层1006之前提供传感器工作电极侧上的电介质层1008a，以便电介质层1008a中至少有两部分在导电层1004a上相互分隔，如图10C中最佳示出的。然后将感测材料1006提供在两个部分之间的间隔中。

至于传感器底部/参考电极侧上的电介质层，它可以延伸该传感器尾部任何合适的长度，即，它可以延伸初级导电层和次级导电层的整个长度或其部分。例如，如图10A-10C示出的，底部电介质层1008b在次级导电材料1010的整个底部表面区域上延伸，但在初级导电层1004b长度的远端边缘1012的近端终止。应注意，虽然沿着衬底1002的侧边缘延伸的次级导电材料1010的至少末端初始被电介质层1008b覆盖，但在单切(singulation)传感器之后，该次级导电层1010沿着衬底1002的侧边缘被暴露，并因此在操作使用时暴露于体内环境。如图10A-10C进一步示出的，底部介质层1008b在某些实施方式中可以具有在次级导电层1010的近端终止的长度。

另外，可以充当分析物通量调节层和/或干扰物消除层和/或生物相容性层中的一个或多个的一个或多个膜可以提供在传感器周围作为一个或多个最外层。在某些实施方式中，如图9C示出的，第一膜层916可以仅提供在工作电极904a上的感测组分906上从而调节分析物到感测层的扩散率或通量。对于膜层提供在单组分/材料上的实施方式，可能适合用与用于其它材料/组分的相同的条化配置和方法进行。这里，膜材料916的条/带宽度可以比感测条/带906的宽度宽。

当它用于限制分析物到传感器有效区域的通量并因而促进传感器的灵敏度时，控制膜916的厚度是重要的。就是说，可再现分析物传感器的构造包括基本恒定的膜厚度。提供条/带形式的膜916有利于控制其厚度。涂布传感器尾部剩余表面区域的第二膜层918也可以被提供用作生物相容性保形涂层(conformal coating)，并在整个传感器上提供光滑的边缘。在其它实施方式中，如图10C示出的，单个均质膜1018可以涂布在整个传感器表面区域上，或至少在远端尾部的两个侧面上。应注意，为了涂布传感器的远端和侧边缘，必须在单切传感器前体之后施加该膜材料。

在某些实施方式中，传感器批号间具有高精密度的膜涂层可以数种方式实现。当在传感器单切过程之后施加膜时，该膜可以通过例如喷涂或浸渍施加。在浸渍的情况下，通过例如降低浸渍浴(dip bath)的温度，控制传感器批号过程中膜配方的粘度。替换地，可以将传感器并入到浸渍浴中，其中粘度可以直接确定，并且诸如出口速度等浸渍参数可以被控制从而解决传感器批号过程中粘度的变化，保持所浸渍厚度基本相同，而忽略原组份(例如，传感器组成材料)的潜在过程内变化。

在某些实施方式中，其它检测器或测量装置或系统可以用来监测膜施加厚度和调节过程参数从而确保在传感器批号过程内的低厚度变化性。例如，该检测器或测量装置或系统可以选自，例如，激光位移检测器、共聚焦激光位移检测器，包括在短波长处运行的那些、电容检测器，和其它检测器或测量装置，其可以测量、检测或确定膜和/或下层电极(underlying electrode)厚度中的一个或多个，以便可以基于所测得或检测到的信息对传感器批号进行调节从而维持低厚度变化性，导致制造过程中每个传感器批号内传感器间的变化性极小或不显著。在本发明公开内容的方面，可以对每个传感器执行前述的膜厚度测量或检测，并且所测得或测定的膜厚度在(如基于传感器间变化性的公差标准限定或确定的)厚度公差范围之外的传感器可以在制造过程中弃去，或者标注或标记为不适合体内使用。

传感器制造过程—两面传感器

提高在传感器上提供感测组分的精度以及因而提高所得有效区域的精度，可以显著降低任何传感器间灵敏度变化性，并消除在体内使用期间校准传感器的需要。另外，该方法包括提供比当前可获得的传感器小的成品传感器，其具有对可引起假性低读数的原位环境条件的敏感度小很多的微尺寸尾部。

在题述方法的变型中，基于网的制造技术被用来执行制造题述传感器的一个或多个步骤，其中的许多步骤描述在美国专利No.6,103,033中，该专利公开内容通过引用完整地合并在此用于所有目的。为了启动该制造过程，需要提供连续的衬底材料膜或网，必要时对它进行加热处理。该网可 以具有限定单个传感器前体的裁片(precuts)或针孔(perforations)。各种导电层然后通过如上所述多种技术中的一种或多种技术形成在衬底网上，其中工作电极和参考(或反/参考)电极线路提供在该网相对侧上。

如前所述，可选的第三电极线路(其可以充当例如反电极)也可以提供在传感器前体近端主体部分上。提供在前体传感器尾部区域上的“初级”导电线路的宽度尺寸大于最终传感器配置尾部的期望或预定宽度尺寸。导电线路的前体宽度可以为约0.3mm～约10mm，包括约0.5mm～约3mm范围内的宽度，或可以更窄，例如，约2mm～约3mm。在某些实施方式中，该初级导电层可以沿着传感器前体尾部向远端延伸至任何合适的长度，但优选至少延伸到预期的定型(finalized)传感器远端边缘从而使必要的传感器尾部长度减到最小。

接着，如果采用感测层和次级导电层，则将它们形成在衬底或衬底网各个侧面上的初级导电层上。如所讨论的，这些层中的每层都可以由垂直地布置在初级导电层/传感器尾部长度上的各种材料条或带形成。经过单个连续的沉积过程，该感测条的平均宽度沿着衬底织带(webbing)基本是恒定的，并最终在传感器之间是恒定的。如果提供次级导电层(例如，参考电极上的Ag/AgCl)，则它可以以类似技术由连续垂直条/带形成。在传感器上提供各种材料条/带的一种方法是通过利用喷墨印刷工艺沉积、印刷或涂布感测组分/材料(例如，如由Scienion公司制造，并由BioDot公司经销的压电喷墨)。施加这些材料的另一种方式是利用高精度泵(例如，活塞驱动或通过蠕动运动(peristaltic motion)驱动的那些)和/或足针(footed needle)，如专利申请no.61/165,488中进一步详细描述的，该申请的题目为“Precise Fluid Dispending Method and Device”，其公开内容通过引用完整地合并在此用于所有目的。可以将各个条/带提供在按顺序排列的传感器前体织带上，然后单切传感器，或者可以将它们提供在多个传感器/电极上，其中在提供该一个或多个条/带之前已从彼此单切出传感器。

因为感测和导电层/条都具有基本恒定的宽度并以彼此基本垂直的方式提供，所以它们交叉形成的有效区域沿着传感器长度和宽度也都是基本恒定的。在此种实施方式中，该有效区域(以及形成参考电极的初级和次级导电层的交叉区域)为直线多边形形状，这在不同传感器之间更容易以可再现方式提供，但是可以采用形成任何合适的有效区域几何形状的层的任何相对布置方式。

该传感器前体，即，衬底材料(如果单切时该衬底上提供有导电和感测材料，则连同该导电和感测材料)的模板可以利用任何方便的切割或分离方案从彼此中单切出来，该方案包括分条、剪切、冲压、激光单切等。这些切割方法也非常精确，进一步确保了当传感器有效区域部分依赖于传 感器宽度(即，衬底尾部)时，不同传感器的传感器有效区域具有非常准确的尺寸。而且，因为每种材料(即，初级和次级导电材料、感测组分、电介质材料、膜等)都具有延伸超出最终传感器单元的预期尺寸或边界的宽度和/或长度尺寸，所以即使没有完全消除有关该材料分辨率和配准度的问题，也使它们减到最小。

最终单切的两面传感器结构的尺寸范围如下：宽度为约600μm～约100μm，包括约400μm～约150μm范围内的宽度；尾部长度为约10mm～约3mm，包括约6mm～约4mm范围内的长度；以及厚度为约500μm～约100μm，包括约300μm～约150μm范围内的厚度。因此，该传感器可植入部分与传统传感器相比宽度和横截面尺寸均减小了约20％～约80％。所减小的尺寸将植入传感器时的出血和血栓形成，以及对邻近组织和血管的影响减到最小，从而将分析物侧向扩散到传感器感测组分的障碍减到最小。

传感器制造工艺

如所讨论的，在使同一传感器批次或批号内(或根据相同规格制造的所有传感器)的传感器灵敏度变化性减到最小中的至少一个因素，可以包括维持不同传感器的有效区域尺寸(如面积、宽度、长度和/或直径)。因此，本发明公开内容的方面包括具有准确限定的有效区域的分析物传感器。这个精度通过使感测层几何结构/形状和尺寸保持基本相同来实现。在当前的实践中，施加感测层的方法(例如，通过喷墨印刷工艺或通过高精度泵和/或足针(footed needle))导致感测层的几何结构/形状和尺寸变化性不显著。

在某些实施方式中，提供了制造分析物传感器的方法和工艺，该分析物传感器的有效区域在不同传感器之间基本相同。某些方面包括去除部分感测层和/或导电层，从而使预期有效区域具有期望的尺寸和表面积。可以采用任何合适的削减工艺来去除目标材料方法。一种此种工艺包括利用激光烧蚀或修整目标材料。

一般地，激光烧蚀系统包括电源(例如，带有脉冲发生器)、激光介质，和光束传输子系统。如果采用电源脉冲发生器，它将以选定的脉冲重复频率产生脉冲激光输出。该光束传输子系统包括至少一个光束偏转器从而相对于要被修整的材料设置激光脉冲，并且光学子系统使激光脉冲聚集到它的视场内的光斑上。

用于制造高精度分析物传感器的光束输送系统在某些方面包括扫描器系统(扫描头系统)，该扫描器系统包括一个或多个移动镜，该移动镜引导传输的激光束通过固定工作区域进入扫描器。此种扫描器系统可以包括用来使光束聚集在平面上的平场物镜(f-θ透镜)。替换地，可以利用高 速聚集光学系统如VarioScan(ScanLab，德国)使光束聚集在三维空间中。进一步的配置可以使用在一个或多个轴上移动的扫描器，该扫描器耦合到运动平台上，该运动平台使该部件在一个或多个轴上移动，例如垂直于至少一个扫面器轴移动。第二轴可以独立地移动，或以使得计算机数字控制(CNC)成为可能的协调方式移动，其中该扫描器与该运动系统一致地移动从而制造该部件。

另一个光束传输系统包括固定光束传输系统，其中该部件通常在X,Y和/或θ方向移动，而该光学系统仍然是固定的。在另一方面，该固定光束系统可以配置用于在相对于载物台的一个或多个轴上移动，该载物台承载在一个或多个轴上移动的待机械加工的部件，例如垂直于第一轴。也可以将上述固定光束传输系统和扫描器系统结合使用。

在又一个方面，掩膜投影(mask projection)系统可以用来通过该掩膜的敞开区域去除材料。每种激光脉冲都具有脉冲能量、激光波长、脉冲宽度、频率(或重复频率)和光斑直径。这些参数基于目标材料(或多种目标材料)的类型、密度和厚度，以及待去除/修整材料(或多种材料)的成分、区域或层的尺寸加以选择。在本发明的传感器制造应用中，所选波长应短到足以产生期望的短波益处：斑块尺寸小、公差小、吸收高，和沿着修整路径的热影响区(HAZ)减小或消除。

在一个方面，采用紫外线(UV)激光器修整或烧蚀多余的材料。制造过程中所使用的UV激光器可以包括紫外线波长在400nm以下的激光器，如带有三次和四次谐波的准分子激光器和二极管抽运固体激光器(二极管泵浦固体激光器，diode pumped solid state laser)。在某些实施方式中，采用约10nm～约380nm的UV波长。在特定实施方式中，所用的UV激光波长短于约355nm，更具体地，为约266nm～约355nm。因为采用了相对较短的波长，所以目标材料的烧蚀是通过光化学反应发生的，而不是通过热反应发生的。因为该烧蚀基本上不伴随热转移或热冲击，所以它不对被烧蚀材料或不对任何一个下层或衬底材料造成严重的损害，如破裂。因此，这类烧蚀通常称为“冷烧蚀”。利用冷烧蚀，被烧蚀表面基本上不含再沉积或再固化的材料。

在某些实施方式中，可以利用脉冲宽度短于约100纳(10^-9)秒(ns)，重复频率为约20～约80千赫(KHz)的激光器来制造这些传感器。在本发明的一个特定实施方式中，激光烧蚀可以利用超快激光器进行。“超快激光”是指由持续时间短于约10皮(10^-12)秒(ps)，而长于飞(10^-15)秒(fs)的脉冲组成。利用多光子机制的这些激光烧蚀不同于UV激光器使用的单光子烧蚀机制。因此，线性光学吸收的要求不适用于超快激光器，超快激光器可以利用整个UV光谱和近红外(IR)光谱的波长。适合于这个过程 的超快工业激光器的一个实例，是由加州帕塔鲁马(Petaluma)的Raydiance制造的1552nm激光器，其脉冲宽度为800fs，重复频率高达约200KHz。

结合根据本发明公开内容方面的分析物传感器制造工艺使用的UV激光器的实例，包括钕YAG(Nd:YAG)(1064nm)激光器如二极管抽运固体激光器、带有三次或四次谐波产生通道(package)的YAG激光器、XeF准分子激光器、193nm波长的氟化氩(ArF)激光器，和152nm波长的氟气(F₂)激光器。特别地，也可以使用可从位于加州圣克拉拉(Santa Clara)的Coherent公司购买获得的准分子激光器，其由供应商如加州洛杉矶Tamarack Scientific,Pelham NH的Photomachining、新罕布什尔州纳舒厄(Nashua)的Resonetics公司，和英国牛津Exitech有限公司集成在机器中。

在进一步方面，可以在传感器制造过程中利用1064nm波长的光纤激光器或二极管抽运固体激光器修整或烧蚀多余的材料。

修整材料所需的激光照射强度(注量)依赖于待烧蚀材料。通过调节激光强度，可以烧蚀感测材料的整个厚度，而不烧蚀电极材料，或者，视情况烧蚀感测层和导电层，而不烧蚀衬底。替换地，可以在烧蚀之前估计该涂层厚度，并可以调节激光强度和/或脉冲数从而适当地烧蚀所估计的厚度。具体地，每种材料都具有其特有的激光诱发的光击穿(LIOB)阈值，其表示以特定脉冲宽度烧蚀该材料所需的注量(流入量，fluence)。而且，适合于本发明的激光注量可以根据成为烧蚀目标的层或多个层厚度进行选择。此外，可以针对给定能量或注量，计算出完全烧蚀某材料所需的脉冲数。换言之，可以采用具有适当强度的激光器修整一个或多个目标或选定层，而不烧蚀一个或多个下层。例如，可以调节UV激光器从而修整传感器感测层，而不烧蚀下层导电层，或如果存在的话，任何居间层。或者，通过进一步实例，可以调节激光器从而将感测和导电层修整至一定深度或厚度，但不低于导电层。

在一方面，去除感测层的材料，以便该感测层的表面区域尺寸和/或几何结构/形状与工作电极下层导电材料的表面区域尺寸和/或几何结构/形状相匹配。在另一方面，其中导电材料和感测材料尺寸都延伸超出传感器有效区域的预期表面区域边界，该两层的部分都可以被烧蚀/修整至期望的尺寸。又一个方面包括仅去除影响期望有效区域的感测层和下层导电层的一小部分或楔形体(wedge)。下面描述的三个示例传感器中的每个都首先以烧蚀前配置或修整前配置示出(分别参见图11A-11C、13A-13C，和15A-15C)，然后以烧蚀后配置或修整后配置示出(分别参见图12A-12C、14A-14C和16A-16C)。

特别地，参考图11A-11C和图12A-12C，所示出的传感器1100包括衬底1102，该衬底具有沿其长度的至少一部分延伸从而形成传感器工作电极的导电层1104。导电层1104包括窄的近端部分1104a，该近端部分延伸衬底1102的大部分长度，并在宽度或直径尺寸为W_A的较宽或较大远端部分1104b处终止。在某些方面，导电层1104可以在其整个长度上具有恒定的宽度，或者可以具有较宽的近端部分和较窄的远端部分。远端部分1104b可以具有任何合适的形状，包括但不局限于圆形(如示出的)、椭圆形、直线形，或其它合适的形状。

在这个实施方式中，仅远端部分1104b用于限定传感器有效区域的表面区域尺寸(宽度/长度或直径)。就是说，W_A限定了预期有效区域1110(图12A-12C)的期望宽度或直径。导电层1104的远端部分1104b上沉积有感测层1106。优选地，感测层1106具有确切地或基本确切地等同于下层导电层1104的几何结构和尺寸或与它匹配的形状或几何结构和表面区域。这可以通过计算机控制的数字照相机自动验证，或通过用显微镜目视检查验证。

然而，应当提供过量的感测材料1106以便其边界或周界完全或部分延伸超出下层导电层1104的边界或周界，如图11A-11C示出的，多余材料边缘1105可以通过上述激光工艺修整从而提供期望的有效区域1110形状和尺寸，如图12A-12C示出的。传感器1100进一步包括布置或分层在导电层1104的近端部分1104a的至少一部分上的绝缘层/电介质层1108。通常在提供绝缘层/电介质层1108，以及任何另外的导电层和电介质层后进行上述激光修整。

根据上述工艺和技术制造的另一个传感器的烧蚀前配置在图13A-13C中示出，其烧蚀后配置在图14A-14C示出。传感器1300包括衬底1302，该衬底具有沿其长度的至少一部分延伸从而形成传感器工作电极的导电层1304(其可以是数个导电层的第一层，每个传感器电极一个导电层)。导电层1304的配置与上述导电层1104(图11A-11C)的配置(及其任何前述变型)相似，具有窄的近端部分1304a，该近端部分延伸衬底1302的大部分长度，并在较宽或较大远端部分1304b处终止。然而，如图13A和14A所示，例如，远端部分1304b大于传感器的预期有效区域1310(图14A-14C)的表面积(W_A×L_A)，该有效区域在这个实施方式中为正方形或长方形形状。

导电层1304的远端部分1304b上沉积有感测层1306。与图11A-1C所示较大的修整前感测层1106不同，感测层1306小于下层导电层1304，但仍然大于预期有效区域1310的期望量。因此，感测层1306的尺寸以及导电层1304b的尺寸延伸超出预期有效区域1310。采用上述本发明公开内 容实施方式的激光技术，可以修整或烧蚀多余的材料边缘1305从而提供期望的有效区域1310的形状和尺寸，如图14A-14C所示的。也示出绝缘/电介质层1308，其布置或分层(堆放)在导电层1304的近端部分1304a的至少一部分上。

根据上述工艺和技术制造的另一个传感器的烧蚀前配置在图15A-15C中示出，其烧蚀后配置在图16A-16C示出。如所示的，传感器1500包括衬底1502，该衬底具有沿其长度的至少一部分延伸从而形成传感器工作电极的导电层1504(其可以是数个导电层的第一层，每个传感器电极一个导电层)。导电层1504的配置与上述导电层的配置以及所讨论的变型的配置相似，具有窄的近端部分1504a，该近端部分延伸衬底1502的大部分长度，并在较宽或较大远端部分1504b处终止。导电层1504的远端部分1504b上沉积有感测层1506，该感测层的几何结构与下层导电层1504的相似，但表面区域比下层导电层1504的小。因为预期有效区域1510(图16A-16C)的尺寸依赖于导电材料1504和感测材料1506交叠的表面区域，所以导电层是否延伸超出感测层的周界或者相反情况可能不重要。因此，只要该两层中的每层都具有至少与预期有效区域1510同样大小的表面区域，就可以修整或去除一层或两层的任何多余材料1505从而提供纯重叠的表面区域以提供期望的有效区域。在这个实施方式中，导电层1504和感测层1506的表面区域都大于有效区域1510的预期表面区域，如图16A-16C所示的。

利用上述激光技术，可以修整或烧蚀任一层或两层的任何多余材料1505从而提供期望的有效区域1510表面区域，其中待去除的多余材料1505的形状可以是使修整过程容易进行的任何合适的形状。例如，如图15A和16A所示，该层中每层的近四分之一已通过去除该层的块状物(piece)或楔形物1505进行修整。在一些实施方式中，待去除的多余材料可以仅在该两层的周界范围内。如果特定激光切割的形状是无关紧要的，则可以优选沿着最短的必要路径进行激光修整。与上述传感器实施方式一样，绝缘/电介质层1508布置或分层在近端导电部分1504a的至少一部分上。可以提供如本文所述的另外的导电和电介质层。

在所描述的某些实施方式中，期望有效区域的直径或宽度/长度尺寸(W_A,L_A)为约0.1mm～约1.0mm，优选为约0.2mm～约0.6mm，所形成的表面区域为约0.05mm²～约0.5mm²，优选为约0.08mm²～约0.15mm²。

如上所讨论的，根据本发明公开内容的各个实施方式，本文描述的制造工艺和程序提供了明确限定的有效区域和基本恒定的膜尺寸(例如，厚度)，形成了传感器批号或批次内传感器间灵敏度变化性最小的可再现分析物传感器。因此，除了基本稳定的存放期特征之外，最小的灵敏度变化 消除了在体内使用期间校准传感器的需要。在某些实施方式中，所提供的制造批号内和/或批号间传感器的变化系数(CV)可以为约5％或更小，例如约4.5％或更小，例如约4％或更小，例如约3％或更小，其中在某些实施方式中，获得1-3％的CV。

传感器包装

本发明公开内容的实施方式包括包装体内分析物传感器，以便该传感器基本不受周围空气的环境影响，特别是传感器在体内使用前，即在存放期内所处环境中的湿度的影响，以便使传感器特征的任何变化以及稳定性的退化减到最小，并消除任何基于用户的校准的需要。

在本发明公开内容的方面中，题述传感器在工厂中以可拆除包装形式单独包装(但可以成对或成组地包装)，在使用封入的传感器，即将其植入在用户体内之前不拆除该包装。该可拆除包装可以包括一个或多个部件(pieces)、构件或材料。

该包装可以包括两件式外壳结构，其具有托盘和封盖或罩盖。该托盘可以具有相对硬的结构从而在传感器存放期内的装运、处理，和储存期间保护该传感器。在一个实施方式中，该托盘具有通过其取出和放回传感器的敞开部分(开口部分，open portion)，和提供承载传感器的空间或隔室的闭合部分或容器部分。在一方面，该托盘具有使该包装中未被占用的体积减到最小的形状或尺寸，以便将该包装中的空气量减到最小，以及将传感器在该包装中的移动减到最小。而且，该托盘内部轮廓可以与该传感器以及任何其它包装内容物的形状匹配，从而消除封闭包装内的任何多余体积。该托盘外部轮廓也可以与其它包装等相符，并可以具有与相应罩盖或封盖啮合的向外延伸的边缘或凸缘。

在一个方面，该包装罩盖或封盖延伸穿过至少该托盘的敞开部分从而在该包装处于未打开状态时提供基本气密的密封。在一种变型中，该罩盖是至少在它的周界周围具有胶粘剂侧面的相对柔性的薄片等，其容易施加在围绕该托盘敞开部分延伸的边缘或凸缘上和从其上剥离。在另一个实施方式中，该罩盖是具有基本平面结构的相对硬的封盖，其周界配置用于与该托盘敞开部分紧密配合(tight-fit)。特别地，该封盖具有特定断面外形的周界，该周界的形状与该托盘敞开部分的形状相符从而与该托盘卡扣闭合(snap-fit closure)。在这个实施方式中，可以使用与该托盘所用材料相同的材料，如注塑成形的聚合物，来形成该封盖。

在另一个实施方式中，该包装可以具有蛤壳式配置，其由两个配对的半部，或在两个配对部分之间具有铰链如活动铰链的单片制成。该两个半部或部分的结构相似，例如可以为彼此的镜像，或可以具有不同的形状、尺寸和/或体积。该两个半部或部分可以相对较硬，并可以由它们的接触边 缘周围的胶粘剂或由卡扣配对(snap-fit mating)配置闭合夹持(held closed)。

在任何实施方式中，该包装可以由阻止或抑制空气和湿气进入容纳分析物传感器的外壳内部的材料制成。另外，该包装，例如，该托盘或该包装外壳部分中的一个或多个，可以包括容纳干燥材料的空间或隔室，从而帮助维持该包装内的湿度在适当或期望的水平，以便保护该分析物传感器中的试剂(或多种试剂)，并从而保持或延长传感器存放期和/或如果使用，则期望的使用寿命，即，在从包装材料中取出传感器后的时间段。该干燥剂可以为使传感器包装总剖面(overall profile)最小并使传感器试剂(或多种试剂)被干燥剂材料污染的风险最小的形式。

本发明公开内容的实施方式也包括逐个包装，或以阵列格式(array format)整体包装，或以成套配置(set arrangement)包装分析物传感器的方法，该方法包括提供题述包装中的传感器。有些方法进一步包括在干燥条件下密封该传感器。

即使制造传感器批号时或传感器批号间不同传感器具有公称的灵敏度变化性，工厂校准传感器或不需要任何工厂校准的传感器在制造后也仍然有可能因传感器存放期所暴露的环境而发生灵敏度漂移。为了使周围空气的这种环境影响，特别是传感器在使用前，即在可以为约6～约18个月或更长的存放期内所处环境中的湿度的影响减到最小，可将题述传感器在工厂中以可拆除的无菌包装方式单独包装(但可以成对或成组地包装)，在使用封入的传感器，即，将其植入在用户体内之前不拆除该包装。

该可拆除包装可以包括一个或多个外壳构件和/或材料。在一个实施方式中，如图17和18所示的实施方式中，传感器包装外壳1700包括托盘1702和封盖或罩盖1704以及安放在其中的干燥剂1706。分析物传感器组件1705气密地封装在包装1700中，该组件包括根据上述一个或多个实施方式制造的分析物传感器，该分析物传感器通常与可选的安全构件(例如，安全销)一起可操作地安装在传感器插入器中，该安全构件将该传感器保持在该插入器中直至释放(例如，从而启动传感器插入)。除了本文所示出和讨论的那些之外，本发明公开内容还提供了包装1700及其各种构件的变型。另外的信息可以在2010年2月1提交的美国专利申请No.12/981,129中找到，该专利申请题为“Analyte Sensor and Apparatus for Insertion of the Sensor”，其公开内容通过引用合并在此用于所有目的。

在如图19A-19C所示的一种变型中，托盘1702具有相对硬的结构从而在传感器存放期内的装运、处理，和储存期间保护封入的传感器组件1705(仅在图17和18中示出)。托盘1702具有通过其取出和放回传感器1705的敞开部分或侧部1708，和提供分别容纳传感器组件1705和干燥剂 1706的容器或隔室1710a、1710b的闭合部分或外壳1710。托盘外壳1710可以具有使该包装中未被占用的体积(即，不被传感器组件1705或干燥剂1706占据的空间)减到最小的形状或尺寸，以便将该包装1700中的空气量减到最小。特别地，外壳1710的内部轮廓可以与该封入的传感器组件1705以及任何其它包装内容物如干燥剂1706的形状匹配，从而进一步消除封闭包装内任何多余体积，并从而使传感器组件1705和干燥剂1706在包装内密封之后的移动减到最小。托盘外壳1710的外部轮廓也可以配对地啮合或嵌套(nest)在外部包装(未示出)等中。外壳1710可以是透明或不透明的。托盘1702可以具有从与相应罩盖或封盖1704啮合的闭合部分1710向外径向延伸的边缘或凸缘1712。适合用来获得托盘1702这些特征和目的材料是注塑成型的聚合物，如聚丙烯。

包装罩盖或封盖1704可以覆盖托盘1702的敞开部分1708从而在该包装1700处在未打开的密封状态时提供基本气密的密封。在一种变型中，罩盖1704是至少在它的周界周围具有胶粘剂侧面的相对柔性的薄片等，其容易施加在围绕该托盘敞开部分1708的边缘或凸缘1712上和从其上剥离。适合于该罩盖这种变型的材料包括铝箔、聚乙烯膜等，或这些材料中多于一种的材料的层压复合物。在另一种变型中，该罩盖可以是具有基本平面的结构的相对硬的封盖，其周界配置用于与该托盘的敞开部分1708紧密配合。特别地，该封盖可以具有具有特定断面的外形周界(未示出)，其形状与该托盘敞开部分的内周界相符从而与该托盘卡扣闭合。在种变型中，用于制造该托盘的材料，如注塑成形的聚合物，例如聚丙烯也可以用来形成该封盖。

在另一个实施方式(未示出)中，该包装可以具有至少两个以配对方式配合在一起的相对硬的构件。例如，该包装可以具有经由铰链如活动铰链互联并相对于彼此可以移动(用于打开和闭合)的蛤壳式配置。该两个半部或部分的结构相似，例如可以为彼此的镜像，或可以具有不同的形状、尺寸和/或体积。该两个半部或部分优选相对较硬，并可以由它们的接触边缘周围的胶粘剂或由卡扣配对配置闭合夹持。

在任何实施方式中，该分析物传感器包装可以由阻止或抑制湿气和蒸汽进入容纳分析物传感器的外壳内部的材料制成。例如，考虑到典型尺寸的传感器/插入器的托盘和封盖的必要尺寸，图17和18中的包装1700的湿蒸汽透射率(MVTR)可以不大于约0.5mg/天，例如，小于约0.46mg/天。

除了维持相对最低的MVTR之外，该包装，例如托盘1702或该包装外壳部分的一个或多个，包括容纳干燥材料1706的空间或隔室1710b，从而帮助维持该包装内的湿度在适当的水平，以便保护该分析物传感器中的 试剂(或多种试剂)，并从而保持或延长传感器存放期和/或期望的使用寿命，即，在从包装材料中取出传感器1705后的时间段。该干燥剂1706可以具有使传感器包装1700的总剖面最小并使传感器试剂(或多种试剂)被该干燥剂材料污染的风险减到最小的形式和量。在如图17和18所示的某些实施方式中，干燥剂材料1706是单一的固体形式，如片状物、块状物或薄片，例如，厚纸形式。在其它实施方式(未示出)中，该干燥剂可以粒状包装在小袋中，或包装成凝胶包形式。单片干燥剂1706可以涂有药物级涂层从而阻止任何干燥剂材料洒到传感器组件1705上。干燥剂的质量取决于多种因素，包括，但不局限于该包装的MVTR、包装构件湿气、储存温度和湿度等。题述干燥剂的吸收容量在典型的环境储存条件，即约25℃和约30％RH下可以为约17.5％或更大，该干燥剂具有约90.0％或更大的安全系数。适合本发明使用的干燥剂材料包括，例如，硅胶、硫酸钙、氯化钙和分子筛。此种适合于与传感器/插入器组件包装在一起的干燥剂的实例包括，例如，由Multisorb Technologies,325 Harlem Road,Buffalo,New York 14224制造的2.6g硅胶片和10g硅胶包(silica gel pack)。

题述干燥包装能够提供这样的可植入分析物传感器，其(在基本典型的储存温度、湿度和大气压条件下，即，在约25℃,60％RH和19.0mbar下)在传感器存放期(例如，约18个月)和使用寿命(例如，约3～约30天或更长，例如，3天～约14天，例如3天～约10天，例如3天～约7天)内基本上不受来自周围空气的不利环境影响，甚至可以延长这些时间期限。在某些实施方式中，该传感器存放期可以延长至多达约24个月或更长，该传感器使用寿命可以从约3天延长至约14天或更长。

由于传感器，特别是传感器的分析物试剂材料受到题述包装结构的保护，所以该传感器的灵敏度仅经受公称变化性，因而可以不需要基于用户的校准，即，该传感器仅需要工厂校准。而且，在传感器批号可从一开始以充分低的传感器间灵敏度变化性再现的情况下，当用题述包装材料包装时，在制造过程或制造后不需要传感器特征的校准或调节，在传感器体内使用期间也不需要传感器特征的校准或调节。

本发明公开内容也包括包装用于连续分析物监测系统的可植入分析物传感器的方法。在一种方法中，将该传感器或传感器/插入器组件放置在第一包装构件中，并且使第二包装构件和第一包装构件密封。密封可以通过胶粘剂完成，或通过将该两个构件热封在一起而完成。对于图17和18中的托盘-罩盖实施方式1700，例如，将该传感器组件(传感器和插入器)1705与干燥剂1706一起放置在托盘1702中，然后通过在托盘边界1712周围施加例如热和压力，而使罩盖或封盖1704与托盘1702气密地密封。

利用限定通道长度的灵敏度控制

图20A示出本发明公开内容一个实施方式中分析物传感器的工作电极的顶视图，而图20B和20C分别示出图20A中的工作电极沿线B和C截取得到的横截面图。参考图20A-20C，工作电极2000可以包括一个或多个通道2040。在某些方面，通道2040用来限定待施加到工作电极2000上的感测材料的位置和量。工作电极2000的通道2040的长度L和数目可以确定传感器灵敏度。在某些实施方式中，通道2040被蚀刻在覆盖材料2030中(参见图20B)中，该覆盖材料施加在工作电极2000的导电层2020上。如所描述的，在一些实施方式中，导电层2020可以包含金，工作电极2000的导电层2020形成在传感器衬底2010的长度的至少一部分上。

参考图20A-20C，在某些实施方式中，孔2050被蚀刻在覆盖材料2030(参见图20C)中，并连接到通道2040上。孔2050用于施加感测层，由此将感测层沉积在孔2050中，并且该感测层在某些实施方式中经由毛细作用填充在通道2040中。在感测层填充通道2040并随后干燥后，沿着线B切割电极从而去除孔2050，仅剩下感测层填充的通道2040。在其它实施方式中，可以直接将该感测层沉积在通道2040上，而不利用孔2050。

图21A-21D示出在一个实施方式中将感测层施加到图20A中的工作电极上的各个阶段。现参考图21A-21D，一个或多个通道2040(图20A)和孔2050被蚀刻在工作电极2000(图21A)的覆盖材料2030中。将感测层沉积在孔2050中，并且该感测层经由毛细作用而填充在通道2040中，如图21B所示。在沉积后，在一个实施方式中，该感测层迁移到通道2040中并迁移到孔2050的边缘，并干燥成为环绕孔2050的周界的环，如图21C所示。通道2040被配置为具有窄的宽度，因此当感测层迁移到通道2040的边缘时，该通道2040足够窄，以便当该感测层干燥时，它仍然基本上覆盖通道2040的所有导电区域。如图21D所示，然后切割工作电极从而去除孔2050，仅在工作电极上留下感测层填充的通道2040。

以这种方式，在本发明公开内容的某些方面中，体内分析物传感器可以包括用于限定导电衬底(例如，含金)、感测层提供在其上的通道，和填充通道并将通道修整成期望尺寸(如长度)从而控制传感器灵敏度(例如，通过准确地限定被感测层覆盖的导电金衬底的区域)的技术。

整个系统和算法

在进一步方面，编程指令或可执行指令可以提供或存储在分析物监测系统的数据处理装置中，从而向使用中的体内传感器提供随时间变化的调节算法，该分析物监测系统包括，例如，电子组件和/或接收器/控制器单元，该电子组件包括，例如，数据处理单元、存储构件、通信构件等。就是说，在一个实施方式中，基于体内使用的分析物传感器的回顾性统计分析和相应的葡萄糖水平反馈，可以产生基于时间的预定曲线或分析曲线或 数据库，并可将它们配置用于对一个或多个体内传感器参数进行另外的调节从而补偿潜在的传感器稳定性分布漂移，或其它系数。

例如，当在从初始传感器插入或透皮设置开始测得的某一时间段内体内传感器灵敏度降低时，传感器灵敏度可以在给定时间段(例如，但不局限于，从初始传感器插入起的一天或两天)内到达稳态水平。因此，带有基于变化时间的调节标准或系数的数据库，如查阅表，可以提供或编制在电子组件和/或接收器/控制器单元的数据处理单元中，以便在制造后的预定时间段内，例如，从初始体内传感器插入起的初始约24小时～约36小时内，可以运用查阅表中的存储调节参数修改或以其它方式补偿初始24或36小时时间段(或如可被统计学确定的一些其它合适的时间段)内预期的灵敏度变化。以这种方式，在某些实施方式中，可以在制造、测试过程，和/或传感器表征过程中统计学评价传感器的行为，从而产生或确定由CGM系统在传感器体内使用过程中自动执行的灵敏度调整方案。

图22示出与用于根据本发明公开内容一个实施方式的分析物监测系统中的分析物传感器关联的随时间变化的示例性灵敏度漂移分布。如图22所示，可以基于分析体内使用期间的传感器行为，限定或确定随时间变化的参数β(t)，并且确定了如图22所示随时间变化的漂移分布，其中限定的随时间变化的参数β(t)可以编码或编制在制造的每个传感器中，并且例如，自动提供到数据处理单元如分析物监测系统的接收器单元，例如，从而将随时间变化的参数β(t)应用于从传感器获得的信号上。

就是说，在一方面，利用传感器漂移分布，例如图22所示的传感器漂移分布，分析物监测系统可被配置用于基于该传感器漂移分布补偿或调节传感器灵敏度。在某些方面，对传感器灵敏度的补偿或调节可以编制在分析物监测系统的接收器单元或控制器或数据处理器中，以便当从分析物传感器接收到传感器数据时，该补偿或调节或二者都可以自动和/或重复执行。在替换实施方式中，该调节或补偿算法可以由用户启动或执行(而不是自动启动或执行)，以便对分析物传感器灵敏度分布的调节或补偿可在用户启动或激活相应功能或例程后进行或执行。

图23示出根据上述工艺(或多种工艺)制造的传感器批号中的16个分析物传感器响应于体内测试的灵敏度变化性。更具体地，在具有已知葡萄糖浓度溶液的体内测试条件下(例如，在烧杯中)测试16个分析物传感器，从而确定传感器的响应。参考图23，可以观察到，在约4个小时的时间段内，16个传感器中的每个都对葡萄糖浓度的逐渐增大表现出基本一致的响应或灵敏度。就是说，同一制造的传感器批号的16个传感器中每个都以非常相似的方式对相同的已知葡萄糖浓度作出反应。例如，再参考图23，16个传感器中每个传感器的曲线所示的每个阶段都与(在X轴 所示的时间段内)葡萄糖浓度的增大和Y轴所示传感器对增大的葡萄糖浓度的响应相关联。

换言之，仍参考图23，可以看出，在已知葡萄糖浓度的烧杯中测试的16个传感器中每个，相比于彼此，都对烧杯溶液中的葡萄糖浓度表现出几乎相同或非常相似的响应(即，每个传感器产生的电流信号)。在基于已知葡萄糖浓度水平的烧杯溶液中测试的16个传感器的结果或响应在图24中示出。就是说，参考图24，当如所描述的在体外测试根据上述工艺(或多种工艺)制造的16个传感器时，它们表现出如图24所示的响应或特征，其中可以看出所有16个传感器对烧杯溶液中葡萄糖浓度的逐渐增大的信号响应几乎是一致的。就是说，从实验结果可以观察到，体外测试的16个传感器的变化系数小于约5％，更具体地，约3％。在具有糖尿病病况的受验者中，进一步体内测试或运用了同一制造批号中的传感器，如体外测试的这16个传感器以及上述结果，测试结果将结合图25在下面描述和示出。

图25是基于根据上述本发明公开内容一个或多个实施方式制造的分析物传感器的克拉克网格误差。更特别地，从佩戴每个传感器5天持续两个周期(例如，一共约10天)的12个糖尿病受验者中，获得根据上述一个或多个实施方式制造的24个传感器的数据。应注意，本文给出的实验结果包括，通过将一个校准系数或参数运用到该24个传感器中的每个上而获得的模拟(simulated)工厂校准，其中该校准系数可以回顾性地(retrospectively)确定。

另外下表给出该24个传感器的结果数据，该表示出了，所得数据点的87.4％在克拉克网格误差的A区(临床上准确)中，而所得数据点的11.9％在克拉克网格误差的B区(临床上可接受)中。

对传感器批号中的所有传感器使用单一校准系数，在克拉克网格误差的A区和B区中共提供了约99.3％的精度。基于前述和来自制造传感器批 号的传感器的上述结果，从确定传感器响应的烧杯测试获得的结果和糖尿病受验者的体内传感器响应表现出非常相似的特征，导致传感器灵敏度可被预测，使得工厂校准结果是临床上可接受的传感器精度。因此，可以看出，根据上述实施方式制造的传感器提供了最低或不显著的灵敏度变化性，因此消除了在某些实施方式中在体内使用期间用户启动的传感器校准。

实施方式也包括基于制造传感器批号内选定的样品传感器数目确定归一化曲线或斜率(或可限定的函数关系)，该选定的样品传感器数目为，例如，由1,000个或更多传感器组成的传感器批号中的10个样品传感器，或由1,000个或更多传感器组成的传感器批号中的16个样品传感器，或由1,000个或更多传感器组成的传感器批号中的25个样品传感器等。利用限定的传感器批号样品量，可以确定该传感器批号中每个样品传感器的特征或参数，包括，例如，一个点或多个点处的膜厚度，或有效感测区域的尺寸，包括，例如，在传感器上限定的有效区域的表面积、体积、高度、长度，和/或形状(如，例如在一个点或多个点测得的凹形、凸形、平直形或倾斜形)。此后，在某些实施方式中，这些特征的平均值可以通过例如求测量值的平均值确定，从而确定例如，传感器批号中的样品传感器的平均膜厚度、膜表面上一个或多个点处的平均膜厚度、感测区域的平均表面积或感测区域的平均尺寸，和/或在有效区域表面上的一个或多个点处的平均表面区域厚度。另外，在某些实施方式中，确定了传感器批号中的样品传感器的这些测量或确定参数或特征的变化系数(CV)。另外，可以确定传感器批号中的每个样品传感器的灵敏度。

基于对上述样品传感器特征的确定，实施方式包括将所确定特征与样品传感器的每个确定值或特征的容许值或水平进行比较，从而确定该样品传感器所表现的特征是否在可接受标准或范围内。例如，可以将样品传感器的灵敏度平均值与变化系数小于5％，或小于3％等的传感器灵敏度相关的预定灵敏度进行比较。如果比较结果在可接受的平均灵敏度值范围之内，则整个传感器批号都被接受，并且基于样品传感器确定的平均灵敏度值被指定给传感器批号中的每个传感器。

在某些实施方式中，无损地(non-destructively)检验传感器批号中的每个传感器(除了这些样品传感器)从而测定或测量它的特征如传感器一个或多个点处的膜厚度，并可以测量或测定其它特征，包括物理特征如有效区域的表面积/体积。此种测量或测定可以利用例如光学扫描仪或其它合适的测量装置或系统以自动方式执行，并将对传感器批号中的每个传感器确定的传感器特征与基于样品传感器的相应平均值进行比较，以便对指定给每个传感器的校准参数或编码进行可能的校正。例如，对于定义为传感器灵敏度的校准参数，该灵敏度近似与膜厚度成反比，因此，例如，若某 个传感器的测量膜厚度比与该传感器相同的传感器批号中样品传感器的平均膜厚度大出约4％，则在一个实施方式中指定给该传感器的灵敏度为从样品传感器测定的平均灵敏度除以1.04。同样，因为灵敏度近似与传感器有效区域成正比，所以，若某个传感器的测量有效区域比同一传感器批号中样品传感器的平均有效区域小出约3％，则指定给该传感器的灵敏度为该平均灵敏度乘以0.97。可以根据样品传感器的平均灵敏度，通过对传感器的每个检验值或测量值进行多次连续调节，来确定指定的灵敏度。在某些实施方式中，除了膜厚度和/或有效感测区域的表面积或体积之外，每个传感器的检验或测量还可以另外地包括测量膜的一致性或质地。

在某些实施方式中，可以例如利用光学或其它合适的测量装置或系统，对传感器批号中每个传感器进行独立地分析或检验，从而确定它的特征，例如，但不局限于，传感器的一个或多个位置处的膜厚度，膜的一致性和/或质地，有效区域的大小、表面积、体积，和/或尺寸，包括，例如，可以以光学方式或以其它方式确定有效区域的几何结构，并将每个传感器的每个测量参数与数据库或存储介质中存储的预定值或值范围进行比较，其中预定值或值范围对应于视为可接受的值或值范围，以便当测得的传感器值对应于预定值或值范围时，该传感器特征被视为在可接受的变化系数(CV)范围内，例如，在约5％范围内、约3％或更小范围内，或在约1％或更小范围内。指定给特定传感器的灵敏度可以这种方式确定，而不需利用批号抽样确定灵敏度(就是说，例如，抽取传感器批号中每个传感器样品从而确定灵敏度)。替换地，由这些测量值确定的灵敏度可以利用传感器批号样品平均灵敏度进行验证，例如，作为制造期间验证程序的一部分。

实施方式进一步包括随时间变化的漂移分布，其作为数据库或查阅表编制或可编制在CGM系统的接收器单元或发射器单元中或以其它方式存储在存储单元或存储装置中，并由从初始传感器插入开始测量的每个小时内的合适的调节值或修改值构成，并在此后，从传感器的初始体内使用开始，查阅表中的相应值被检索和应用或以其它方式计入传感器灵敏度中，以便传感器输出数据代表所监测葡萄糖水平。

在某些实施方式中，校准参数或编码载入或编制在与分析物传感器物理耦接的电子组件的存储单元或数据处理单元中。该校准参数或编码的编程或载入可以通过串行命令，例如，利用有线或无线连接至电子组件的一个或多个通信接口完成。在体内使用期间，在一个实施方式中，接收器/控制器单元配置用于询问电子组件，并检索载入或编制在电子组件的记忆或存储装置中的校准参数或编码，该电子组件的记忆或存储装置用于将从分析物传感器测得的原始传感器信号转化成相应的葡萄糖值。替换地，该传感器电子装置可以包括用于执行这种转化的程序。

在传感器表现出漂移(例如，其中传感器灵敏度在某一时间内漂移预期的百分比)的某些实施方式中，漂移分布可以通过监测系统的算法限定从而确定漂移校正系数，该漂移校正系数可应用于传感器信号中从而获得葡萄糖测量值(mg/dL)。至少部分由于产生低制造变化系数(CV)的制造过程的高度再现性，单一漂移校正系数可以用于给定传感器制造批号或批次中的所有传感器中。

因此，由于根据本文的实施方式，给定制造批号中每个传感器的灵敏度基本相同，工厂确定的灵敏度或校准参数可以应用到此类批号的所有传感器中，即，单一校准算法可以用于给定批号的所有传感器中。在一个实施方式中，这个校准编码或参数被编制或可编制在监测系统的软件，例如，一个或多个处理器中。例如，工厂确定的校准参数或编码可以提供给佩戴有传感器(或多个传感器)的用户，并被手动或自动(例如，经由条形码和阅读器等)上载到校准算法中，或预存储在分析物监测系统的记忆或存储装置中。传感器信号的校准然后可以利用合适的系统硬件/软件执行。

以所述方式，根据本发明公开内容的各个实施方式，提供了含有用上述方式制造的分析物传感器的连续分析物监测系统，其不要求用户在体内使用期间执行传感器校准。在某些方面，该分析物传感器具有高度再现性，其传感器间变化性至少可以忽略，并在制造后和设置在用户体内之前表现出基本稳定的传感器分布。

因此，本发明公开内容的分析物传感器的实施方式包括在体内使用期间确定的可预测灵敏度漂移，从而使潜在的体内变化性减到最小，借此可将编制或可编制(在制造期间或在使用期间编制)在CGM系统数据处理单元或接收器单元中的有关给定传感器漂移分布的一个或多个限定算法应用于校正或调节CGM系统中，从而消除用户校准的需要。CGM系统的此种校正或调节可以包括编制或可编制在分析物监测系统中的一个或多个反馈算法，从而运用由CGM系统预先(a priori)或实时确定的校正或调节分布或样板(template)，使得对传感器稳定性分布的调节，以及因而在体内使用期间由传感器报告的葡萄糖值的精度维持在临床可接受的范围内。以这种方式，在本发明公开内容的某些方面，在体内传感器使用期间确定的任何临床显著的人与人之间的间质对血液葡萄糖浓度之比的变化性，可以由编制在CGM系统中的一个或多个反馈算法或例程补偿。在一个方面，一个或多个反馈算法或例程可以包括为每个特定受验者或用户收集、分析和描述(profiled)的体内传感器响应，以便与分析物监测系统的特定使用者关联的分析信息和描绘信息可以存储在分析物监测系统的记忆或存储装置中或其它地方，并用于或应用于来自使用中的体内传感器的信号上。

另外，在某些实施方式中，不需要基于用户或系统的校准的体内传感器可以通过使制造期间或制造后的传感器特征变化性最小化而提供，使制造期间或制造后的传感器特征变化性最小化可通过以下操作来实现：提供，例如限定的可再现的传感器有效区域、控制传感器膜厚度和酶稳定性，和进一步提供基本稳定的制造后环境从而在传感器存放期内维持稳定的传感器分布，这通过控制相对湿度和包装配置，例如，从而提供基本上不受制造后和体内使用前不利环境影响的储存条件来实现。

在一个实施方式中，分析物传感器可以包括衬底、布置在该衬底至少一部分上的导电层，和基本垂直地布置在该导电层的至少远端部分上的感测层，其中感测层的区域至少与导电层远端部分的区域一样大。

该导电层远端部分的宽度可以大于导电层近端部分的宽度。

该导电层远端部分可以在衬底远端边缘的近端处终止。

在另一个实施方式中，制造分析物传感器的方法可以包括将感测层布置在导电层的整个远端部分上。

在又一个实施方式中，该分析物传感器可以包括衬底、布置在该衬底至少一部分上的导电层，和基本垂直地布置在该导电层至少一部分上的感测层，其中该感测层的宽度基本是连续的。

该感测层可以包括感测材料的条或带。

该导电层可以延伸至该衬底的远端边缘。

该导电层可以在该衬底的远端边缘的近端处终止。

在一个方面中，基本上不存在传感器间灵敏度变化性。

在另一个实施方式中，制造分析物传感器的方法可以包括布置宽度基本恒定的条形式的感测层。

在又一个实施方式中，制造多个分析物传感器的方法可以包括提供衬底、将导电层布置在该衬底上，其中该导电层形成多个电极，还包括将宽度基本恒定的条形式的感测层布置在该多个电极上，其中该条基本垂直于该多个电极中的每个电极，以及还包括将该衬底单切成多个传感器。

在又一个实施方式中，分析物传感器可以包括衬底、布置在该衬底至少一部分上的导电层、布置在该导电层上并且其中具有空隙或孔的电介质层，和布置在该空隙内的感测层。

该空隙可以定位在该导电层的远端部分上。

实施方式包括在限定的有效区域内具有变化的尺寸和/或沿着该传感器远端部分的空隙或孔。通过非限制性示例说明，该空隙或孔可以基本为 圆形，其深度朝该圆形形状的中心逐渐变化以便该圆形形状的中心比该空隙的圆周部分更深，该深度可以是基本恒定的，或者从远离该圆形形状的中心逐渐变化以便该空隙或孔的圆周部分相比该圆形形状的中心相对较深。

实施方式也包括圆形、长方形、三角形或合适的其它几何形状的空隙或孔。每个此种几何形状可以进一步包括一个或多个尺寸(维度，dimension)的变化，包括该空隙或孔的体积、表面积、高度，该变化取决于该空隙的几何形状、直径或长度。

在另一个实施方式中，制造分析物传感器的方法可以包括提供衬底、将导电层布置在该衬底上、将其中具有空隙的电介质层布置在该导电层上，和将感测层布置在该空隙内。

在又一个实施方式中，分析物传感器可以包括：包含具有长度和宽度的可植入部分的衬底、布置在该衬底第一侧的整个长度和宽度上的第一导电线路、布置在该衬底第二侧的整个长度和宽度上的第二导电线路，和布置在该第一导电线路的至少一部分上并限定有效区域的条形式的感测材料，其中该感测材料条基本上垂直于该衬底的长度。

该衬底可以进一步包括不可植入部分，并且该传感器进一步包括布置在该不可植入部分的至少一部分上的第三导电线路。

该第一导电线路可以充当工作电极，该第二导电线路至少可以充当参考电极。

该第三导电线路可以充当反电极。

此外，至少一个膜可以布置在该感测材料上。

第一膜可以调节分析物到该感测材料的通量。

该第一膜可以布置在基本垂直地设置于该衬底可植入部分长度上的条形式的感测材料上。

第二膜可以提供该衬底的至少可植入部分上的保形涂层(conformal coating)。

该第二导电线路可以包含覆盖该衬底可植入部分第二侧的整个表面区域的初级层(第一层，primary layer)，和布置在该初级层至少一部分上的条形式的次级层(第二层，secondary layer)，其中该次级层基本垂直于该衬底的长度。

该衬底宽度可以为约0.05mm～约0.6mm，其中该感测材料宽度为约0.05mm～约5mm。

该有效区域可以为约0.0025mm²～约3mm²。

此外，电介质层可以布置在该第一导电线路的至少一部分上，而不是布置在该感测材料的至少顶表面上。

该电介质层可以提供在两个间隔部分中，而该感测材料布置在该间隔部分之间。

在另一个实施方式中，制造有效区域由导电层和感测层的交叠区域限定的分析物传感器的方法，其中该有效区域具有期望的表面区域(表面积，surface area)，可以包括将导电材料布置在衬底表面上从而形成导电层、将感测材料布置在该导电层的至少一部分上从而形成感测层，和去除至少该感测层的部分从而提供有效区域的期望表面区域，其中该导电层和该感测层的交叠区域至少与该有效区域的期望表面区域一样大。

该感测层可以在该导电层的远端部分上与该导电层交叠。

在去除至少感测层的部分之前，该感测层的表面区域可以大于该导电层远端部分的表面区域。

在去除至少感测层的部分之前，该导电层远端部分的表面区域可以大于该感测层的表面区域。

在去除至少感测层的部分之前，该感测层的表面区域和该导电层远端部分的表面区域可以基本相等。

在去除至少感测层的部分之后，该感测层的表面区域和该导电层远端部分的表面区域可以不相同。

在去除至少感测层的部分之后，该感测层的表面区域和该导电层远端部分的表面区域可以基本相同。

在去除至少感测层的部分之后，该感测层的形状和该导电层远端部分的形状可以基本相同。

仅该感测层的部分可以去除。

去除的感测层部分可以确定该导电层远端部分边缘的界线。

此外，该方法可以包括去除该导电层的部分从而提供该有效区域的期望表面区域。

去除的导电层部分可以确定该感测层边缘的界线。

去除的感测层部分和去除的导电层部分可以交叠。

该感测层部分和该导电层部分可以同时去除。

在制造该传感器后可以不对该传感器执行校准。

去除步骤可以包含激光修整(laser trimming)。

所采用的激光器的脉冲输出可以包括紫外线范围内的波长。

该波长可以包括约266nm～约355nm的范围。

所采用的激光器可以为超快激光器。

所采用的激光器可以为二极管抽运固体激光器。

所采用的激光器可以为光纤激光器。

在一个方面，制造的多个分析物传感器可以基本上没有传感器间灵敏度变化性。

在另一个实施方式中，提供与连续分析物监测系统一起使用的可植入分析物传感器的方法可以包括，对该传感器进行成批校准，和将该成批校准的传感器包装在含有干燥剂的气密密封的外壳中，其中该外壳具有相对低的湿蒸汽透射率。

此外，该方法可以包括对包装的传感器进行干燥，其中该传感器批次内传感器灵敏度的变化系数不大于10％。

在体外，该传感器批次内传感器灵敏度变化系数可以不大于5％。

在体内，该传感器批次内传感器灵敏度变化系数可以不大于10％。

此外，该方法可以包括储存所包装的传感器，传感器储存在其中的包装内的条件包括约30％RH，其中该干燥剂的吸收容量(absorption capacity)为至少约17％。

所包装的传感器储存在其中的环境条件可以包括约25℃和约30％RH，其中该干燥剂的安全系数(safety factor)为至少约90.0％。

实施方式包括存放期灵敏度漂移可预测的传感器。

实施方式包括基本上无存放期灵敏度漂移的传感器。

实施方式包括体内灵敏度漂移可预测的传感器。

实施方式包括基本上无体内漂移的传感器。

实施方式包括传感器包装，其包含将该干燥剂与该传感器分区(分开，compartmentalize)。

在另一个实施方式中，提供与连续分析物监测系统一起使用的、来自同一制造批号的可植入分析物传感器的方法可以包括，校准该传感器批次，其中该传感器当中灵敏度的变化系数不大于约5％，还包括单独包装该成批校准的传感器，将每个传感器包装在含有干燥剂的气密密封的外壳中，其中该外壳具有相对低的湿蒸汽透射率。

实施方式包括储存所包装的传感器，所包装的传感器储存在其中的环境条件可以包括约25℃和约30％RH，其中该干燥剂的吸收容量为至少约17.5％。

所包装的传感器储存在其中的环境条件可以包括约25℃和约30％RH，其中该干燥剂的安全系数为至少约90.0％。

实施方式包括分析物传感器，其包含衬底、布置在该衬底至少一部分上的导电层、布置在该导电层上并且其中具有空隙的电介质层，和布置在该空隙内的感测层，其中与该导电层接触的感测层区域的传感器批号内传感器间变化系数小于约5％。

实施方式包括小于约3％的传感器批号内变化系数。

实施方式进一步包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其中该膜具有限定的厚度，其在传感器批号内传感器间的变化系数小于约5％。

实施方式包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其具有基本均一的厚度。

实施方式包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其具有基本均匀的分布。

实施方式包括具有低透氧性(oxygen permeability)的膜。

实施方式包括与导电层接触的感测层区域，其基本限定了传感器的有效区域。

实施方式包括定位在导电层远端部分上的空隙。

实施方式包括与感测层接触的导电层，其限定了分析物传感器工作电极的至少一部分。

实施方式包括导电层，其包括玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铂-铱、钛、金，或铱中的一种或多种。

实施方式包括电介质层，其包含光可成像的聚合材料。

实施方式包括电介质层，其包含布置在导电层和衬底的至少一部分上的光可成像膜。

实施方式包括通过光刻工艺形成的空隙。

实施方式进一步包括布置在该空隙上的葡萄糖通量限制层、干扰层或生物相容性层中的一个或多个。

实施方式包括与导电层接触的感测层区域，其为约0.01mm²～约1.0mm²。

实施方式包括与导电层接触的感测层区域，其为约0.04mm²～约0.36mm²。

实施方式包括与衬底上导电层接触的感测层的表面区域，其基本是固定的。

实施方式包括形成在电介质层中的空隙的尺寸，其基本是固定的。

在另一个实施方式中，分析物传感器包括具有远端部分的衬底、布置在该衬底远端部分至少一部分上的导电层、布置在该导电层上并且其中具有空隙以便该空隙位置与该衬底远端部分一致(相符，coincide)的电介质层，和布置在该空隙内的感测层，其中与导电层接触的感测层区域的传感器批号内传感器间变化系数小于约5％，其中该衬底的远端部分与间质液保持流体接触一段预定的时间。

实施方式包括约为3天或更长时间的预定时间段。

实施方式包括与导电层接触的感测层区域，其限定了在预定时间段内与间质液流体接触的分析物传感器工作电极的至少一部分。

实施方式包括分析物传感器，其进一步包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其中该膜具有限定的厚度，其在传感器批号内的传感器间变化系数小于约5％。

实施方式包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其具有基本均一的厚度。

实施方式包括布置在与导电层接触的感测层区域上的膜，其具有基本均匀的分布。

实施方式包括与衬底上导电层接触的感测层表面区域，其在传感器批号内的传感器之间基本是恒定的。

实施方式包括形成在电介质层中的空隙的尺寸，其在传感器批号内的传感器之间是基本恒定的。

实施方式进一步包括布置在该空隙上的葡萄糖通量限制层、干扰层或生物相容性层中的一个或多个。

在不偏离本发明公开内容的范围和精神的情况下，实施本发明公开内容的实施方式的结构和方法的各种其它更改和修改对本领域技术人员是明显的。虽然本发明公开内容已结合某些实施方式进行描述，但应当理解，要求保护的本发明公开内容不应当不适当地限制于此类实施方式。所附权利要求旨在限定本发明公开内容的范围，因此也包括这些权利要求及其等同物范围内的结构和方法。

Claims (22)

1.一种分析物传感器，包括：

衬底；

形成在所述衬底的一部分上的导电层；

形成在所述导电层上的电介质层；以及

形成在所述导电层上的感测层，以限定有效区域，从而在分析物传感器使用期间，当保持与体液接触时，产生对应于监测的分析物水平的一个或多个信号，

其中，基于预定的校准参数，产生的一个或多个信号与监测的分析物水平相关联，所述预定的校准参数与所述分析物传感器使用期之前的所述分析物传感器相关，以及进一步地

其中，所述分析物传感器不要求在所述分析物传感器使用期间的用户或系统启动的校准，以报告监测的分析物水平。

2.根据权利要求1所述的分析物传感器，进一步包括形成在所述感测层上的膜层。

3.根据权利要求2所述的分析物传感器，其中，所述膜层具有均一的厚度或均匀的分布。

4.根据权利要求2所述的分析物传感器，其中，所述膜层具有均一的厚度和均匀的分布二者。

5.根据权利要求2所述的分析物传感器，其中，所述膜层具有低透氧性。

6.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，形成在所述导电层上的所述感测层限定所述传感器的有效区域。

7.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，其上形成所述感测层的所述导电层限定工作电极的至少一部分。

8.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述导电层包括玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铂-铱、钛、金、或铱中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述电介质层包括光可成像的聚合材料或形成在所述导电层上和所述衬底的至少一部分上的光可成像的膜。

10.根据权利要求2所述的分析物传感器，其中所述膜层包括形成在所述感测层上的葡萄糖通量限制层、干扰层或生物相容性层中的一个或多个。

11.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，形成在所述导电层上的所述感测层的表面区域为0.01mm²～1.0mm²。

12.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，形成在所述导电层上的所述感测层的表面区域为0.04mm²～0.36mm²。

13.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述分析物传感器使用期为3天至30天。

14.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，在分析物传感器制造期间确定所述预定的校准参数。

15.一种分析物传感器，包括：

衬底，具有被构造为在分析物传感器使用期间与体液接触的部分；

导电层，形成在所述衬底的远端部分上；以及

感测层，形成在所述导电层上，以限定有效区域，从而在所述分析物传感器使用期间，产生对应于监测的分析物水平的一个或多个信号，

其中，基于预定的校准参数，产生的一个或多个信号与监测的分析物水平相关联，所述预定的校准参数与所述分析物传感器使用期之前的所述分析物传感器相关，以及进一步地

其中，所述分析物传感器不要求在所述分析物传感器使用期间用户或系统启动的校准，以报告监测的分析物水平。

16.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，形成在所述导电层上的所述感测层的表面区域限定了：被构造为在所述分析物传感器使用期间与所述间质液流体接触的所述分析物传感器的工作电极的至少一部分。

17.根据权利要求15所述的分析物传感器，进一步包括形成在所述感测层上的膜层。

18.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述膜层具有均一的厚度或均匀的分布。

19.根据权利要求18所述的分析物传感器，其中，所述膜层具有均一的厚度和均匀的分布二者。

20.根据权利要求17所述的分析物传感器，其中所述膜层包括形成在所述感测层上的葡萄糖通量限制层、干扰层或生物相容性层中的一个或多个。

21.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，所述分析物传感器使用期为3天至30天。

22.根据权利要求15所述的分析物传感器，其中，在分析物传感器制造期间确定所述预定的校准参数。