ES2942135T3

ES2942135T3 - Procedimiento de fabricación de sensores de analitos mejorados

Info

Publication number: ES2942135T3
Application number: ES20154429T
Authority: ES
Inventors: Christopher Thomas; Udo Hoss; Geoffrey Mcgarraugh; Gary Hayter
Original assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Current assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Priority date: 2009-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2023-05-30
Anticipated expiration: 2030-02-26

Abstract

Se proporcionan métodos y sistemas para proporcionar un control continuo de analitos, incluidos sensores in vivo que no requieren ninguna calibración por parte del usuario durante el uso in vivo. También se proporcionan métodos y dispositivos que incluyen sistemas de monitoreo continuo de analitos que incluyen sensores in vivo que no requieren ninguna calibración ejecutada por el sistema o que no requieren ninguna calibración basada en fábrica, y que exhiben características estables de sensibilidad del sensor. También se proporcionan métodos de fabricación de sensores sin calibración y técnicas de embalaje y almacenamiento posteriores a la fabricación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de fabricación de sensores de analitos mejorados

PRIORIDAD

[0001] La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de EE. UU. N.° 61/155.889 depositada el 26 de febrero de 2009 titulada "Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same", 61/155.891 depositada el 26 de febrero de 2009 titulada Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same", 61/155.893 depositada el 26 de febrero de 2009 titulada "Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same", 61/165.499 depositada el 31 de marzo de 2009 titulada "Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same", 61/238.461 depositada el 31 de agosto de 2009 titulada "Analyte Measurement Sensors and Methods for Fabricating the Same", y 61/290.847 depositada el 29 de diciembre de 2009 titulada "Implantable Analyte Sensors for Use with Continuous Analyte Measurement Systems and Methods for Packaging the Sensors".

ANTECEDENTES

[0002] Los sistemas de monitorización continua de glucosa (CGM, por sus siglas en inglés) típicamente proporcionan una imagen completa de los niveles de glucosa monitorizados de un sujeto. Las ventajas de un sistema de este tipo para pacientes diagnosticados con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 son evidentes. Los sistemas de CGM disponibles comercialmente usan típicamente un sensor de glucosa colocado percutánea o transcutáneamente durante un período de tiempo que abarca de varios días a aproximadamente una semana, período de tiempo durante el cual la información de glucosa en tiempo real es monitorizada y proporciona al paciente para que éste adopte cualquier medida correctiva necesaria con el fin de controlar posibles excursiones glucémicas. Los sensores de glucosa típicos son fabricados en lotes o grupos y, después de cada uso, (para los tres, cinco, siete días o algún otro período de tiempo prescrito), son descartados y reemplazados con un nuevo sensor.

[0003] Es más, los sistemas de CGM existentes requieren una calibración periódica de los sensores de glucosa, lo que implica realizar pruebas de punción en el dedo para determinar la concentración de glucosa en sangre y usar la información de concentración determinada para calibrar periódicamente el sensor. La calibración es necesaria para compensar las variaciones de sensibilidad entre los sensores fabricados y la deriva de estabilidad del sensor a lo largo del tiempo, entre otros. El inconveniente para el paciente además del dolor real y percibido asociado con las frecuentes pruebas de glucosa en sangre in vitro para calibraciones de sensor es sustancial.

[0004] En consecuencia, sería deseable proporcionar sensores in vivo para su uso en sistemas de monitorización continua de analitos que no requieran que el usuario o el sistema realice calibración alguna del sensor durante el uso in vivo.

[0005] El documento US 2007/007133 A1 describe un biosensor electroquímico en capas.

[0006] El documento US 2005/211572 A1 describe un procedimiento y un sensor para monitorizar una concentración de analitos.

RESUMEN

[0007] La invención se expone en la reivindicación independiente. Características preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes. Se proporcionan sensores de analitos in vivo mejorados, procedimientos de fabricación de los sensores mejorados y procedimientos de uso de los sensores mejorados. La descripción incluye dispositivos de monitorización de analitos in vivo, por ejemplo, dispositivos de monitorización de glucosa, procedimientos, sistemas, procesos de fabricación y procesos posteriores a la fabricación tales como procesos de almacenamiento posteriores a la fabricación, que proporcionan dispositivos de monitorización de analitos que no requieren calibración por parte del usuario después de la colocación in vivo de los dispositivos en el usuario.

[0008] Se proporcionan ejemplos de dispositivos y procedimientos que presentan perfiles de estabilidad y/o perfiles de sensibilidad que no cambian en más de una cantidad clínicamente significativa durante la duración del dispositivo y/o tienen perfiles de estabilidad y/o sensibilidades predecibles.

[0009] La descripción incluye un proceso o procesos de fabricación, por ejemplo, que incluyen un factor o parámetro de calibración, por ejemplo, una sensibilidad del dispositivo, que es determinado (empíricamente, estadísticamente o teóricamente, por ejemplo) durante la fabricación de uno o una pluralidad de grupos de sensores de analitos, y asignado a los uno o más grupos, por ejemplo, registrado en la memoria o dispositivo de almacenamiento adecuado de los uno o más grupos de sensores fabricados (y/o codificado en los sensores en los propios grupos). El factor de calibración puede ser usado por los dispositivos cuando los sensores son posicionados en el cuerpo de los usuarios para la monitorización activa de un analito a fin de ajustar los sensores a un valor estandarizado, incluyendo ajustar los datos de analito obtenidos a partir de los mismos (por ejemplo, señales de corriente obtenidas del sensor y medidas en amperios) a partir del líquido intersticial hasta los datos de glucosa en sangre (por ejemplo, en unidades de mg/dl). Por ejemplo, la descripción incluye sensores de los mismos grupos y/o grupos diferentes, a los que se les asigna el mismo factor de calibración y usan el mismo, y el factor de calibración se determina antes de la fabricación del grupo o de los grupos de sensores dados, por ejemplo, usando datos históricos del grupo o de los grupos anteriores.

[0010] La descripción incluye grupos de sensores y los sensores de estos en los que a los sensores a partir de grupos idénticos y/o grupos diferentes de fabricación se les asigna el mismo factor de calibración y usan el mismo, y el factor de calibración se determina de manera sustancialmente contemporánea a la fabricación de uno o más, incluyendo todos, de los grupos dados, por ejemplo, en tiempo real con respecto a la fabricación.

[0011] La descripción incluye grupos de fabricación de sensores con un coeficiente de variación (CV, por sus siglas en inglés) de sensibilidad del sensor extremadamente bajo dentro de y/o entre grupos de sensores. Por ejemplo, CV tan bajos como aproximadamente 5 % o menos, por ejemplo, tan bajos como aproximadamente 3 % o menos, por ejemplo, tan bajos como aproximadamente 2 % o menos, por ejemplo, tan bajos como aproximadamente 1 % o menos. En ciertas realizaciones, los CV extremadamente bajos se logran al menos mediante uno o más procesos de fabricación robustos.

[0012] Los dispositivos y procedimientos de monitorización de analitos sin calibración por parte del usuario también incluyen realizaciones que tienen una estabilidad del sensor extremadamente alta en un usuario determinado durante la duración del sensor. Por ejemplo, el perfil de estabilidad del sensor en un usuario no puede cambiar en más de una cantidad clínica y/o estadísticamente significativa durante la duración de vida del sensor. Por ejemplo, la estabilidad puede no cambiar en más de aproximadamente 5 % o menos, por ejemplo, tan bajo como aproximadamente 3 % o menos, por ejemplo, tan bajo como aproximadamente 2 % o menos, por ejemplo, tan bajo como aproximadamente 1 % o menos.

[0013] Como se analizó anteriormente, la descripción incluye dispositivos de monitorización de analitos in vivo que tienen una variabilidad extremadamente baja/alta precisión en el espesor de la membrana limitante de flujo dentro de un grupos de fabricación y/o entre grupos de fabricación. Las técnicas y procesos de fabricación proporcionan un área de detección activa reproducible del electrodo de trabajo del sensor con un espesor de membrana controlado y sustancialmente uniforme de tal manera que se obtiene un coeficiente de variación (CV) de aproximadamente el 5 % o menos, por ejemplo, el 3 % o menos, por ejemplo, aproximadamente el 2 % o menos, por ejemplo, aproximadamente el 1 % o menos, en la sensibilidad del sensor a sensor entre el grupo o lote fabricado de sensores.

[0014] La descripción incluye técnicas y procesos de fabricación in vivo, por ejemplo, que proporcionan el control del área del electrodo de trabajo del sensor y/o el espesor de la membrana, por ejemplo, para controlar la sensibilidad del sensor en grupos o lotes fabricados. Como la concentración de glucosa en la superficie del electrodo de trabajo (por ejemplo, el área de detección activa) es proporcional al espesor de la membrana y la sensibilidad es proporcional al área del electrodo de trabajo, mediante el control selectivo y preciso del espesor de la membrana y el área (por ejemplo, área activa) del electrodo de trabajo del sensor, se pueden fabricar sensores que no requieren ninguna calibración por parte del usuario ni por el sistema de CGM.

[0015] De manera adicional, en aspectos adicionales de la presente descripción, la membrana limitante de glucosa de los sensores de analito proporciona biocompatibilidad cuando se posiciona o coloca in vivo de manera que cualquier posible bioincrustación o sospecha de bioincrustación es mínima y no contribuye negativamente a la estabilidad in vivo del sensor como para requerir calibración in vivo. Por ejemplo, el sensor de analitos presenta en una realización, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 3 % de cambio o menos, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % de cambio o menos, o en un aspecto adicional, menos de aproximadamente 1 % de cambio en la estabilidad de la sensibilidad del sensor in vivo durante el período de tiempo de detección del sensor (por ejemplo, tres días, cinco días, siete días, 14 días o más), lo cual no requeriría una calibración basada en el usuario o el sistema durante el uso in vivo.

[0016] La descripción incluye áreas activas reproducibles de sensores de analito, donde la química de detección se proporciona en el electrodo de trabajo del sensor. El área de trabajo puede tener intervalos dimensionales de aproximadamente 0,01mm2 a aproximadamente 1,5 mm2 o menos, por ejemplo, de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 1,0 mm2 o menos, o por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mm2 a aproximadamente 0, 1 mm2 o menos. Las realizaciones también incluyen áreas activas reproducibles de los sensores con vacíos o pocillos. Los vacíos/pocillos del área activa pueden tener intervalos dimensionales de aproximadamente 0,01mm2 a aproximadamente 1,0 mm3 o, por ejemplo, de aproximadamente 0,04 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2. Las dimensiones del vacío/pocillo definen al menos parcialmente la forma (y, por lo tanto, el tamaño) del área activa del sensor. La forma del vacío/pocillo puede variar para lograr el mismo volumen y/o área superficial deseados. Por ejemplo, la altura del vacío/pocillo puede aumentar o disminuir gradualmente. De manera adicional, el área superficial del vacío/pocillo puede estar conformada de tal manera que sea ahusada o, de otra manera, variada, incluyendo, por ejemplo, una forma triangular, una forma oblonga y similares.

[0017] La descripción incluye además construcciones de sensor reproducibles que incluyen dimensiones precisas de la parte distal del sensor. La anchura de una capa conductora del sensor puede regirse por la anchura del sustrato de la parte distal del sensor. El área activa del sensor puede variar de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 3 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 0,9 mm2.

[0018] La descripción incluye además sensores de analitos que tienen capas de detección y conductoras, por ejemplo, en forma de franjas o similares, con anchuras sustancialmente constantes y proporcionadas ortogonales entre sí (por ejemplo, una relación ortogonal entre la capa de detección y la capa conductora) para formar un área activa sustancialmente constante a lo largo de la longitud y la anchura de la parte distal del sensor.

[0019] Por otra parte, la descripción también incluye procesos láser precisos, por ejemplo, técnicas de ablación con láser, para eliminar, recortar, modificar o eliminar mediante corte el material en exceso o no deseado del cuerpo del sensor y definir y reproducir con precisión el área activa deseada de los sensores que tienen un CV clínicamente insignificante y que no requieren una calibración iniciada por el usuario o basada en el sistema de CGM para informar acerca de niveles precisos de glucosa monitorizados en tiempo real durante la duración de los sensores in vivo.

[0020] La descripción incluye además técnicas de almacenamiento posteriores a la fabricación y antes del uso in vivo que incluyen el embalaje del sensor con efectos ambientales adversos controlados y/o mínimos sobre los sensores embalados antes del uso in vivo, por ejemplo, para minimizar la degradación de la estabilidad del sensor durante el almacenamiento. Por ejemplo, las realizaciones incluyen técnicas de embalaje de sensores que mantienen la velocidad de transmisión de humedad y de vapor (MVTR, por sus siglas en inglés) a aproximadamente 0,5 mg/día o menos, por ejemplo, aproximadamente 0,46 mg/día o menos, por ejemplo, aproximadamente 0,4 mg/día o menos. Se puede proporcionar material desecante sobre, en, dentro o con el embalaje del sensor para mantener un entorno sustancialmente estable durante la vida útil del sensor (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 24 meses, por ejemplo, de 0 a aproximadamente 18 meses).

[0021] La descripción incluye sensores de glucosa in vivo que proporcionan una sensibilidad del sensor in vivo predecible y estable, y se proporcionan procedimientos para compensar la variación inter e intrasujeto en la respuesta in vivo, obviando la necesidad o requisito de realizar una calibración del sensor durante el uso in vivo, es decir, ninguna calibración por parte del usuario y/o del sistema de CGM durante este período de tiempo.

[0022] La descripción incluye además sensores in vivo que no requieren calibración de fábrica, y además, que no requieren calibración del sensor ejecutada o implementada por el usuario o el sistema. Es decir, en ciertos aspectos, los sensores in vivo fabricados presentan características que incluyen perfiles de sensibilidad sustancialmente estables después de la fabricación y durante el uso in vivo. Por ejemplo, los interferentes tales como oxígeno, acetaminofén o ácido ascórbico que pueden estar presentes durante el uso del sensor in vivo pueden minimizarse mediante una selección cuidadosa del material de la membrana del sensor (por ejemplo, membrana que tiene baja permeabilidad al oxígeno), la química de detección (por ejemplo, diseñada o seleccionada para tener efectos mínimos de los interferentes tales como oxígeno) además de áreas activas bien definidas y reproducibles del sensor, geometría del sensor y entorno posterior a la fabricación estrechamente controlado durante la vida útil del sensor.

[0023] Los algoritmos de retroalimentación pueden ser programados o programables en el sistema de CGM para proporcionar o compensar la variación en la concentración de glucosa intersticial respecto a la concentración de glucosa en sangre entre cada entorno in vivo (por ejemplo, entre cada sujeto que usa los sensores in vivo), de modo que la sensibilidad del sensor se compensa o corrige durante el uso in vivo basándose, por ejemplo, en un perfil de estabilidad determinado a priori para cada sujeto y aplicado a las señales recibidas de los sensores in vivo durante el uso. Dichos algoritmos o rutinas pueden generarse o determinarse en función de las señales de retroalimentación del sensor in vivo anteriores y ser programados o programables (y posteriormente modificables) en el sistema de CGM y aplicarse a las señales recibidas del sensor durante el uso in vivo.

[0024] De la manera descrita, la presente descripción proporciona sensores in vivo y sistemas de CGM que emplean sensores in vivo y fabricación y embalaje de los mismos que, por ejemplo, aunque sin limitación, no requieren calibración iniciada o basada en el usuario, no requieren calibración basada en el sistema, no requieren calibración basada en la fábrica, solo requieren una calibración ejecutada por el sistema (por ejemplo, automáticamente ejecutada o implementada una o más rutinas de calibración), o solo requieren una única calibración iniciada o confirmación de la sensibilidad por el usuario durante la duración del sensor durante el uso in vivo del sensor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0025] En esta invención se proporciona una descripción detallada de diversos aspectos, características y realizaciones de la presente descripción con referencia a los dibujos adjuntos, que se describen brevemente a continuación. Los dibujos son ilustrativos y no están necesariamente dibujados a escala, exagerándose algunos componentes y características para conseguir una mayor claridad. Los dibujos ilustran diversos aspectos o características de la presente descripción y pueden ilustrar una o más realizaciones o ejemplos de la presente descripción en su totalidad o de manera parcial. Un número, letra y/o símbolo de referencia que se usa en un dibujo para hacer referencia a un elemento o característica particular puede usarse en otro dibujo para hacer referencia a un elemento o característica similar. Lo siguiente se incluye en los dibujos:

La FIG. 1 ilustra una vista planar de un sensor de analitos de acuerdo con un aspecto de la presente descripción; La FIG. 2 ilustra una vista planar de un sensor de analitos de acuerdo con otro aspecto de la presente descripción; La FIG. 3A ilustra una vista planar superior de la cola o extremo distal del sensor de analitos de la FIG. 1 para un contacto fluido con un líquido intersticial durante el uso in vivo en un aspecto;

La FIG. 3B ilustra una vista en sección transversal lateral en la línea B del sensor de analitos en el extremo distal como se muestra en la FIG. 3 en un aspecto;

Las FIG. 4A y 4B ilustran una configuración de sensor de analitos de acuerdo con otra realización de la presente descripción;

Las f Ig . 5A y 5B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos en un aspecto;

Las FIG. 6A y 6B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos en otro aspecto;

Las FIG. 7A y 7B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos en otro aspecto más;

Las FIG. 8A y 8B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos en aún otro aspecto más;

Las FIG. 9A-9C ilustran vistas laterales superior, inferior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos de doble cara de acuerdo con un aspecto;

Las FIG. 10A-10C ilustran vistas laterales superior, inferior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos de doble cara de acuerdo con un aspecto;

Las FIG. 11A-11C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos antes del recorte con láser de la capa de detección del sensor de acuerdo con un aspecto; Las FIG. 12A-12C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, del sensor de analitos de las FIG. 11A-11C después del recorte con láser de la capa de detección del sensor de acuerdo con un aspecto;

Las FIG. 13A-13C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos antes del recorte con láser de las capas de detección y de electrodo de trabajo del sensor de acuerdo con otro aspecto;

Las FIG. 14A-14C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, del sensor de analitos de las FIG. 13A-13C después del recorte con láser de las capas de detección y de electrodo de trabajo del sensor de acuerdo con otro aspecto;

Las FIG. 15A-15C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos antes del recorte con láser de las capas de detección y de electrodo de trabajo del sensor en aún otro aspecto;

Las FIG. 16A-16C ilustran vistas laterales y de extremo superior y en sección transversal, respectivamente, del sensor de analitos de las FIG. 15A-15C después del recorte con láser de las capas de detección y de electrodo de trabajo del sensor de acuerdo con aún otro aspecto;

La FIG. 17 muestra una vista en perspectiva en despiece de una realización de un conjunto de sensores embalados de un aspecto de la presente descripción;

La FIG. 18 muestra una vista en perspectiva ensamblada de una realización del conjunto de sensores embalados de la FIG. 17;

Las FIG. 19A-19C muestran vistas lateral, inferior y de extremo, respectivamente, del componente de bandeja del embalaje de la FIG. 17;

La FIG. 20A ilustra una vista superior de un electrodo de trabajo de un sensor de analitos en una realización de la presente descripción;

La FIG. 20B ilustra una vista en sección transversal en la línea B de la FIG. 20A;

La FIG. 20C ilustra una vista en sección transversal en la línea C de la FIG. 20A;

Las FIG. 21A-21D ilustran fases de aplicación de la capa de detección al electrodo de trabajo mostrado en la FIG.

217A en una realización de la presente descripción;

La FIG. 22 ilustra un perfil de deriva de la sensibilidad variable en el tiempo ilustrativo asociado con un sensor de analitos de acuerdo con una realización de la presente descripción;

La FIG. 23 ilustra la variación de la sensibilidad de 16 sensores de analitos de un grupo de sensores fabricado de acuerdo con uno o más procesos de la presente descripción en respuesta a una solución en vaso de precipitados con concentración de glucosa conocida;

La FIG.24 ilustra la respuesta de los sensores del mismo grupo que se describe junto con la FIG. 23 en un aspecto; y

La FIG. 25 es una gradilla de error de Clarke basada en sensores de analitos fabricados de acuerdo con las una o más realizaciones de la presente descripción.

SOLICITUDES RELACIONADAS

[0026] Las siguientes patentes, solicitudes y/o publicaciones describen sensores y sistemas de analitos relacionados: patentes de EE. UU. N.° 4.545.382; 4.711.245; 5.262.035; 5.262.305; 5.264.104; 5.320.715; 5.509.410; 5.543.326; 5.593.852; 5.601.435; 5.628.890; 5.820.551; 5.822.715; 5.899.855; 5.918.603; 6.071.391; 6.103.033; 6.120.676; 6.121.009; 6.134.461; 6.143.164; 6.144.837; 6.161.095; 6.175.752; 6.270.455; 6.284.478; 6.299.757; 6.338.790; 6.377.894; 6.461.496; 6.503.381; 6.514.460; 6.514.718; 6.540.891; 6.560.471; 6.579.690; 6.591.125; 6.592.745; 6.600.997; 6.605.200; 6.605.201; 6.616.819; 6.618.934; 6.650.471; 6.654.625; 6.676.816; 6.676.819; 6.730.200; 6.736.957; 6.746.582; . 6.749.740; 6.764.581; 6.773.671; 6.881.551; 6.893.545; 6.932.892; 6.932.894; 6.942.518; 7.167.818; y 7.299.082; solicitudes publicadas de EE. UU. N.° 2004/0186365; 200510182306; 2007/0056858; 2007/0068807; 2007/0227911; 2007/0233013; 2008/0081977; 2008/0161666; y 2009/0054748; solicitudes de patente de EE. UU. N.° de serie 12/131.012; 12/242823; 12/363712; 12.698.124; y 12/981129; y solicitudes provisionales de EE. UU. N.° de serie 61/149.639; 61/155889; 61/155891; 61/155893; 61/165499; 61/230686; 61/227.967 y 61/238.461.

DESCRIPCION DETALLADA

[0027] Antes de que la presente descripción se describa, debe entenderse que esta descripción no está limitada a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en esta invención solo tiene la finalidad de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente descripción solo se verá limitado por las reivindicaciones adjuntas.

[0028] Cuando se proporciona un intervalo de valores, debe entenderse que todos los valores intermedios, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido quedan abarcados dentro de la descripción. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños y quedan englobados dentro de la descripción, sometidos a cualquier límite de exclusión específico en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen ambos o uno de esos límites incluidos también están incluidos en la descripción.

[0029] Cabe señalar que, como se usa en esta invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/o", "una" y "el/la" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0030] Como será evidente para los expertos en la materia tras leer esta descripción, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en esta invención tiene componentes y características distintos que pueden separarse fácilmente de, o combinarse con, las características de cualquiera de las otras diversas realizaciones sin salir del alcance de la presente descripción.

[0031] Las realizaciones de la presente descripción se refieren a procedimientos y dispositivos para detectar, al menos, un analito, tal como glucosa, en el líquido corporal. Las realizaciones se refieren a la monitorización in vivo continua y/o automática del nivel de uno o más analitos usando un sistema de monitorización de analitos que incluye un sensor de analitos para la detección in vivo de un analito, tal como glucosa, cetonas, lactato y similares, en un líquido corporal. Las realizaciones incluyen sensores de analitos totalmente implantables y sensores de analitos transcutáneos en los que solo una parte del sensor se posiciona bajo la piel y una parte del sensor reside encima de la piel, por ejemplo, para hacer contacto con una unidad de control, transmisor, receptor, transceptor, procesador, etc. Al menos una parte de un sensor puede construirse para una colocación subcutánea en un paciente para la monitorización de un nivel de un analito en el líquido intersticial de un paciente durante un período de tiempo tal como, por ejemplo, aproximadamente tres días o más, aproximadamente cinco días o más, aproximadamente siete días o más, aproximadamente diez días o más, aproximadamente catorce días o más, por ejemplo, o en función de la duración del sensor determinada, por ejemplo, por las características del sensor tales como la formulación química de detección del sensor para proporcionar resultados de detección precisos, y/o el embalaje del sensor y/o las condiciones de almacenamiento o combinaciones de los mismos. Para los fines de esta descripción, la monitorización semicontinua y la monitorización continua se usarán indistintamente, a menos que se indique lo contrario.

[0032] Las realizaciones incluyen sensores de analitos. Una respuesta del sensor puede obtenerse y correlacionarse y/o convertirse a niveles de analito en la sangre u otros líquidos. En ciertas realizaciones, un sensor de analitos puede posicionarse en contacto con líquidos intersticiales a fin de detectar el nivel de glucosa, cuya glucosa detectada se puede usar para inferir en el nivel de glucosa en el torrente sanguíneo del paciente. Los sensores de analitos pueden insertarse en una vena, arteria u otra parte del cuerpo que contenga líquido. Las realizaciones de los sensores de analitos de la descripción objeto están configuradas para monitorizar de manera sustancialmente continua el nivel del analito durante un período de tiempo de detección o monitorización que puede variar de minutos, horas, días, semanas, meses o más, y para generar señales relacionadas con el analito (por ejemplo, en señales pre o posprocesadas que se convertirán en los valores de medición de glucosa correspondientes durante el período de tiempo de detección).

[0033] Los analitos que se pueden monitorizar incluyen, aunque sin limitación, acetilcolina, amilasa, bilirrubina, colesterol, gonadotropina coriónica, creatina quinasa (por ejemplo, CK-MB), creatina, creatinina, ADN, fructosamina, glucosa, glutamina, hormonas de crecimiento, hormonas, cuerpos de cetónicos, lactato, oxígeno, peróxido, antígeno prostético específico, protrombina, ARN, hormona estimulante de la tiroides y troponina. La concentración de fármacos tales como, por ejemplo, antibióticos (por ejemplo, gentamicina, vancomicina y similares), digitoxina, digoxina, fármacos adictivos, teofilina y warfarina, también se pueden monitorizar. En aquellas realizaciones que monitorizan más de un analito, los analitos pueden monitorizarse en el mismo momento o en tiempos diferentes.

[0034] Las realizaciones del sensor o sistemas de sensores incluyen sensores de analitos in vivo para su uso en sistemas de monitorización de analitos tales como sistemas de monitorización continua de glucosa que no requieren calibración durante el uso in vivo. Más específicamente, los sistemas de calibración de fábrica en ciertos aspectos incluyen sistemas de monitorización de analitos in vivo con sensores de analitos que no requieren ninguna prueba de analitos de referencia, por ejemplo, pruebas de glucosa por punción en el dedo in vitro o pruebas YSI, o similares, y calibración relacionada de los datos del sensor in vivo usando los resultados de esas pruebas de referencia por parte del usuario durante el uso in vivo. Las ventajas de los sistemas en esta invención, que incluyen sistemas calibrados de fábrica y/o sistemas no calibrados por el usuario, son evidentes, incluyendo la reducción de las molestias para el usuario al eliminar la necesidad de las pruebas periódicas de glucosa tipo prueba con los dedos in vitro, y la reducción de la posible fuente de error en las lecturas del sensor in vivo durante el uso.

[0035] Las realizaciones incluyen además sensores in vivo que proporcionan características que incluyen la reproducibilidad de sensor a sensor dentro de cada grupo de sensores fabricado y/o entre grupos de sensores. Un grupo de sensores ilustrativo como se menciona en esta invención incluye un lote de sensores in vivo que se fabrican usando el mismo equipo de fabricación durante el proceso de fabricación con el mismo material y proceso. Las realizaciones en esta invención incluyen grupo o grupos de sensores fabricados con características de sensor muy similares o idénticas que incluyen un perfil de estabilidad del sensor (por ejemplo, sensibilidad de sensor similar o idéntica, características de vida útil y similares). Por ejemplo, un grupo de sensores puede incluir 2 o más sensores, por ejemplo, aproximadamente 1000 o más, aproximadamente 5000 o más, o aproximadamente 10.000 o más (u otro número fabricable adecuado de sensores en un grupo o lote) sensores in vivo que están optimizados para la fabricación con el mismo equipo de fabricación y procesos además de fabricarse a partir de los mismos materiales que incluyen sustrato o material no conductor, material conductor para los electrodos, composición química de detección, las características de la membrana del sensor tales como espesor, tamaño y otras propiedades físicas y/o químicas. El grupo de sensores definido en esta invención es solo para fines ilustrativos y el número de sensores fabricados como grupo está limitado en gran medida por la capacidad soportada por el equipo para fabricar el mismo. Con este fin, de acuerdo con las realizaciones de la presente descripción, el grupo de sensores puede ser mayor o menor que los aproximadamente 1000 sensores in vivo de las realizaciones ilustrativas en esta invención.

[0036] Las realizaciones de los sensores in vivo tienen una estabilidad de la vida útil posterior a la fabricación tal que la degradación en la sensibilidad del sensor antes del uso in vivo se minimiza, incluyendo se elimina, y cualquier variación en la estabilidad de la vida útil es mínima o insignificante o es nula. Las realizaciones incluyen el embalaje de sensores y/o sistemas de sensores que emplean desecantes y/u otros materiales para proporcionar un entorno de vida útil estable para mantener, por ejemplo, la eficacia de los sensores y/o sistemas de sensores durante el almacenamiento y antes del uso in vivo.

[0037] Las realizaciones de los sensores pueden usarse en sistemas de monitorización de analitos que implementan técnicas de procesamiento de datos y/o compensación de la señal para ajustar o compensar la variación en la respuesta del sensor durante el uso in vivo

para minimizar la variabilidad intra e intersujeto de la sensibilidad del sensor. Dichas realizaciones pueden incluir la compensación de la atenuación temprana de la señal de las señales del sensor durante el período de tiempo de implantación inicial y durante el cual se detectan señales espurias o transitorias de los sensores.

[0038] Las realizaciones incluyen además un código o parámetro de calibración que puede derivarse o determinarse durante uno o más procesos de fabricación de sensores y codificarse o programarse, como parte del proceso de fabricación, en el dispositivo de procesamiento de datos del sistema de monitorización de analitos o en el propio sensor, por ejemplo, como un código de barras, una etiqueta láser, una etiqueta RFID u otra información legible por máquina proporcionada en el sensor, o una configuración física del sensor a partir de la cual puede derivarse el código de calibración o la información de parámetros (por ejemplo, tal como en función de un tamaño que incluye, por ejemplo, uno o más de una altura, una anchura, una circunferencia, un diámetro, un área superficial, un volumen o una o más combinaciones de los mismos, de una formación o una indentación en una superficie del cuerpo del sensor, una posición de una formación o una indentación en la superficie del cuerpo del sensor), de modo que se evita la calibración del sensor iniciada por el usuario durante el uso in vivo del sensor, o se reduce la frecuencia de las calibraciones in vivo durante el uso del sensor. En realizaciones en las que el código o parámetro de calibración se proporciona en el propio sensor, antes de, o al inicio del, uso del sensor, el código o parámetro de calibración puede transmitirse o proporcionarse automáticamente al dispositivo de procesamiento de datos en el sistema de monitorización de analitos.

[0039] Una pluralidad de sistemas de analitos del mismo grupo y/o grupos diferentes pueden incluir el mismo código de calibración, incluyendo todos los sistemas de analitos fabricados por un fabricante determinado durante un período de tiempo tal como de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 año o más, por ejemplo, más de 1 año.

[0040] Las realizaciones incluyen sensores y sistemas de sensores donde el código o parámetro de calibración determinado durante la fabricación del sensor puede ser específico del sensor o específico del grupo y, tras la determinación, se proporciona al dispositivo de procesamiento de datos del sistema de monitorización de analitos de forma automática o manual. Por ejemplo, el código o parámetro de calibración determinado para un sensor fabricado en particular puede proporcionarse en el embalaje del sensor de tal manera que, antes del uso in vivo, puede requerirse que el usuario introduzca manualmente el código o parámetro en el dispositivo de procesamiento de datos en el sistema de monitorización de analitos.

[0041] Como se analiza con más detalle a continuación, las realizaciones de los sensores de analitos de la presente descripción incluyen sensores fabricados con técnicas y procedimientos para controlar el área o áreas activas de los sensores, que incluyen una capa de detección de glucosa en el electrodo de trabajo y/o una membrana limitante de glucosa. Por ejemplo, los sensores de analitos de acuerdo con las realizaciones de la presente descripción proporcionan (1) un área activa reproducible del sensor, (2) un espesor y una composición uniformes de la membrana del sensor, (3) enzimas activas estables y (4) una biocompatibilidad predecible. Por ejemplo, como el flujo de la glucosa al electrodo de trabajo es proporcional al espesor de la membrana del sensor, los sensores fabricados con un espesor de membrana sustancialmente uniforme proporcionan sensores que no requieren calibración in vivo por parte del usuario, es decir, pueden calibrarse de fábrica o no requieren calibración posterior a la fabricación y durante el uso in vivo.

Estructura general del sensor

[0042] La FIG. 1 ilustra una vista planar de un sensor de analitos de acuerdo con un aspecto de la presente descripción. Con referencia a la FIG. 1, en una realización, el sensor de analitos 100 incluye un cuerpo de sensor que tiene una sección proximal 110 y una sección distal 120. El extremo distal 126 de la sección distal 120 del sensor 100 puede tener una anchura apropiada o adecuada para una colocación transcutánea a través de una superficie cutánea de un usuario. Por ejemplo, en un aspecto, la sección distal 120 puede dimensionarse para tener una anchura de aproximadamente 2 mm o menos, o aproximadamente 1 mm o menos, o aproximadamente 0,5 mm o menos, o aproximadamente 0,3 mm o menos, o aproximadamente 0,25 mm o menos para definir una punta distal 126 para la inserción bajo la capa de piel del usuario.

[0043] En ciertos aspectos, como se ilustra en la FIG. 1, el material conductor está dispuesto en el sensor 100. El material conductor puede incluir uno o más electrodos 121a, 121b, 121c, trazas conductoras 122a, 122b, 122c y contactos 123a, 123b, 123c. En una realización, uno o más electrodos 121a, 121b, 121c están dispuestos cerca del extremo distal 126 de la sección distal 120 del sensor 100. De esta manera, los uno o más electrodos 121a, 121b, 121c se implantan en el tejido de un usuario en contacto fluido con un líquido intersticial, por ejemplo, para detectar y medir el analito de interés en el líquido corporal. Las señales generadas por el sensor de analitos se comunican a través de las trazas conductoras 122a, 122b, 122c y, finalmente, a los circuitos de transmisión, descritos a continuación. Los uno o más electrodos 121a, 121b, 121c pueden incluir uno o más electrodos de trabajo, uno o más contraelectrodos, uno o más electrodos de referencia o una o más combinaciones de los mismos. En una realización, el sensor 100 puede incluir tres electrodos, por ejemplo, un electrodo de trabajo, un contraelectrodo y un electrodo de referencia. Sin embargo, otras realizaciones pueden incluir menos o más electrodos, tal como se describe en las solicitudes de patente de EE. UU. N.° 61/247.519 y N.° 12/393.921. Aún en otras realizaciones adicionales más, se pueden proporcionar múltiples electrodos de trabajo en el sensor. Los electrodos 121a, 121b, 121c de la FIG. 1 se ilustran en una configuración lado a lado, sin embargo, se pueden usar otras configuraciones de electrodos, que incluyen, aunque sin limitación, una configuración apilada. Además, las realizaciones del sensor de acuerdo con la presente descripción incluyen, aunque sin limitación, un sensor plano, un sensor de alambre, un sensor que tiene electrodos apilados o en capas (por ejemplo, donde los electrodos están separados por materiales aislantes o de sustrato), así como sensores que tienen electrodos que son coplanares y están dispuestos uno al lado del otro en el sustrato.

[0044] Los materiales conductores adecuados incluyen, aunque sin limitación, carbono negro de humo en un aglutinante de película gruesa de polímero, carbono vítreo, grafito, plata, cloruro de plata, platino, paladio, iridio, platino-iridio, titanio, oro o similares. El material conductor puede ser aplicado al sensor mediante diversas técnicas que incluyen pulverización catódica, evaporación, impresión o extrusión, o el sustrato puede modelarse usando ablación por láser o fotolitografía. En ciertos aspectos, por ejemplo, usando oro como el material conductor aplicado al sensor, el espesor del material de oro puede estar en el intervalo de aproximadamente 40 nm a 120 nm, por ejemplo, de aproximadamente 50 nm a 80 nm, por ejemplo, aproximadamente 60 nm. Si bien los intervalos ilustrativos para las dimensiones del material se han descrito anteriormente, las realizaciones de la presente descripción contemplan otras dimensiones que pueden ser mayores o menores que las especificadas, y el alcance de la presente descripción no debe interpretarse como limitado a las dimensiones ilustrativas proporcionadas anteriormente.

[0045] La FIG. 2 ilustra una vista planar de un sensor de analitos de acuerdo con otro aspecto de la presente descripción. La FIG. 2 ilustra una configuración de sensor alternativa del sensor 100 de la FIG. 1. En una realización, el sensor de analitos 200 ilustrado en la FIG. 2 incluye una parte proximal 210 y una parte distal 220 que incluye una punta distal 226. Las dimensiones de la parte distal 220 y la punta distal 226 del sensor 200, en un aspecto, están configuradas para facilitar la colocación transcutánea a través de una superficie cutánea de un usuario, como se describió con más detalle anteriormente en conjunto con la FIG. 1.

[0046] En ciertos aspectos, el sensor 200 de la FIG. 2 también incluye un material conductor (descrito con más detalle anteriormente junto con la FIG. 1) dispuesto en el sensor 200 para formar uno o más electrodos 221, trazas conductoras 222a, 222b, 222c y contactos 223a, 223b, 223c. Los electrodos 221 de la FIG. 2 se muestran en una configuración apilada, por lo que el material conductor de cada electrodo se apila uno sobre otro y separa por una capa dieléctrica no conductora, sin embargo, como se analizó anteriormente, también se pueden usar otras configuraciones que incluyen, aunque sin limitación, una configuración lado a lado. En otras realizaciones, se proporcionan electrodos, trazas conductoras y/o contactos en ambos lados del cuerpo del sensor. También se proporcionan otros diseños de sensores y configuraciones de electrodos dentro del alcance de la presente descripción que incluyen, aunque sin limitación, sensores planos y de alambre y configuraciones de electrodos apilados, lado a lado y retorcidos. Otros sensores y configuraciones de electrodos ilustrativos se pueden encontrar, entre otros, en las patentes de EE. UU. N.° 6.175.752, 6.134.461 y 6.284.478, y en la publicación de EE. UU. N.° 2007/0135697.

[0047] La FIG. 3A ilustra una parte de punta distal 126 de la sección distal 120 del sensor de analitos 100 de la FIG. 1 en una realización. En un aspecto, la parte de punta distal 126 del sensor 100 está adaptada para al menos una colocación subcutánea y/o transcutánea parcial en el tejido de un usuario y en contacto con un líquido corporal tal como el líquido intersticial. El sensor 100 en un aspecto puede incluir un sustrato 102, fabricado a partir de un material polimérico, tal como, por ejemplo, un material a base de poliéster o poliimida.

[0048] Haciendo referencia de nuevo a la FIG. 3A, en un aspecto, el sensor de analitos 100 incluye un electrodo de trabajo 121a, un contraelectrodo 121b y un electrodo de referencia 121c. Las trazas conductoras 122a, 122b, 122c proporcionan conexión eléctrica entre los electrodos 121a, 121b, 121c con los contactos correspondientes respectivos 123a, 123b, 123c (FIG. 1). La capa de detección 112 usada para detectar el analito, por ejemplo, una enzima y un agente de transferencia de electrones opcional, descritos en detalle a continuación, se aplican al menos al electrodo de trabajo 121a. El material de detección (por ejemplo, la ausencia de uno o más componentes aplicados al electrodo de trabajo, por ejemplo, enzima ausente y/o agente de transferencia de electrones opcional) se puede aplicar a uno o más otros electrodos. Al menos la parte de punta distal 126 del sensor 100 puede cubrirse con una membrana biocompatible 114.

[0049] La FIG. 3B ilustra una vista en sección transversal de la parte de punta distal 126 del sensor 100 en un aspecto. Como se muestra, en una realización, el sensor 100 incluye un dieléctrico o sustrato 102, y una primera capa 116 opcional que puede ser una capa conductora tal como carbono vitreo, grafito, plata, cloruro de plata, platino, paladio, platino-iridio, titanio, oro o iridio, aplicada al sustrato 102. La capa 116 puede ser una capa de adhesión que usa procesos de pulverización catódica o evaporación. El electrodo de trabajo 121a, que incluye un material conductor tal como carbono vitreo, grafito, plata, cloruro de plata, platino, paladio, platino-iridio, titanio, oro o iridio, o similares, en algunas realizaciones, se puede aplicar al sustrato 102 sobre la capa de adhesión 116. En otras realizaciones, se puede aplicar un material conductor solo en un área en la capa de adhesión 116 para formar el electrodo de trabajo 121a, o se puede aplicar sobre un área mayor que el área del electrodo de trabajo 121a en la capa de adhesión 116, o se puede aplicar sobre toda la capa de adhesión 116. Los bordes del electrodo de trabajo 121a pueden definirse con precisión mediante un procedimiento tal como ablación con láser para modificar los bordes, por ejemplo, eliminar el exceso de material o conformar de otro modo el material. También se puede usar una técnica similar de aplicación del material conductor y ablación con láser en relación con la formación o provisión de las trazas 122a, 122b, 122c, el contraelectrodo 121b, el electrodo de referencia 121c o cualquier otra área donde se aplica material conductor al sensor.

[0050] En ciertas realizaciones, el electrodo de referencia 121c puede recubrirse con plata/cloruro de plata, por ejemplo, usando serigrafía, extrusión o deposición electrolítica o galvanoplastia, o similares. En ciertos aspectos, el espesor del material conductor, tal como oro aplicado al sensor, puede estar en el intervalo de aproximadamente 40 nm a 120 nm, por ejemplo, de aproximadamente 50 nm a 80 nm, por ejemplo, aproximadamente 60 nm. Por otra parte, en un aspecto, la primera capa 116 puede estar aproximadamente en el intervalo de 10 nm a 30 nm, por ejemplo, aproximadamente 20 nm.

[0051] Con referencia de nuevo a la FIG. 3B, en un aspecto, se puede aplicar un material de capa de recubrimiento 118 sobre la parte de punta distal 126 del sensor 100. En una realización, el material de capa de recubrimiento 118 se aplica solo sobre los electrodos 121a, 121b, 121c. En aún otras realizaciones, el material de capa de recubrimiento se aplica sobre el electrodo de trabajo 121a, o sustancialmente sobre sustancialmente todo el sustrato 102. El material de capa de recubrimiento 118 se puede usar para encapsular algunos o todos los electrodos, y proporciona aislamiento ambiental y eléctrico. En cierto aspecto, el material de capa de recubrimiento 118 puede incluir, por ejemplo, aunque sin limitación, un material fotosensible, tal como, material a base de poliimida o poliéster, por ejemplo. Es decir, en ciertas realizaciones, los polímeros o el material de capa de recubrimiento 118 pueden ser fotosensibles para permitir que se eliminen partes de los polímeros, por ejemplo, para la exposición de contactos y/o electrodos de sensor para la aplicación de la química de sensores, o similares. En ciertos aspectos de la presente descripción, las partes del polímero de recubrimiento o el material de capa de recubrimiento 118 pueden enmascararse para formar un patrón, que luego se expone y desarrolla para eliminar las partes del recubrimiento de polímero para un procesamiento adicional del sensor. En ciertos aspectos, el polímero de recubrimiento puede eliminarse mediante otros procedimientos, tales como mediante ablación con láser, molienda química o similares. Asimismo, se puede usar una fotorresistencia secundaria para dirigirse a áreas específicas del polímero o material de capa de recubrimiento 118 para su eliminación durante el proceso de fabricación del sensor.

[0052] En ciertos aspectos, puede crearse o definirse una abertura 120 tal como un vacío o un pocillo en el material de capa de recubrimiento 118, por ejemplo, usando técnicas fotolitográficas, tales como fotograbado a una profundidad suficiente para exponer uno o más de los electrodos, por ejemplo, el electrodo de trabajo 121a. La técnica de fotolitografía en ciertas realizaciones usa fotorresistencias positivas o negativas donde la parte expuesta se vuelve soluble o insoluble después de la exposición, respectivamente. Las partes solubilizadas se eliminan a través de una etapa de lavado o revelado, ataque químico y extracción después de la exposición. El proceso de exposición en ciertos aspectos usa un alineador de máscara de precisión que alinea una fotomáscara (por ejemplo, sobre el material de capa de recubrimiento 118) a través de una fase (X, Y) o (X, Y, theta) con la capa metálica existente usando características de referencia en la capa metálica específicas para el mecanismo de visión del alineador de máscara antes de que se produzca la etapa de exposición de la máscara. La etapa de exposición de la máscara expone la o las secciones deseadas de la fotomáscara, por ejemplo, a la luz UV que cambia la solubilidad de la parte expuesta de la fotomáscara. Las fotomáscaras en ciertas realizaciones están hechas de material que es transparente a las longitudes de onda UV tales como cuarzo, vidrio o poliéster.

[0053] La capa de detección 112 usada para reaccionar con el analito se dispone entonces en el vacío o pocillo formado mostrado como la abertura 120 sobre el electrodo de trabajo 121a. En ciertas realizaciones, uno o más componentes de la capa de detección pueden depositarse en uno o varios electrodos. Como se describe adicionalmente en la FIG. 3B, la membrana biocompatible 114 rodea la parte de punta distal 126 del sensor 100. En otras realizaciones, la membrana biocompatible 114 puede rodear toda la parte del sensor 100 configurada para una colocación transcutánea.

[0054] En ciertos aspectos de la presente descripción, el material de capa de recubrimiento 118 que se dispone sobre los uno o más de los electrodos para recubrir parcial o completamente los uno o más electrodos puede incluir, por ejemplo, un polímero no conductor. Los materiales aislantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, tereftalato de polietileno, parileno, polímeros fluorados, poliuretano, poliimida, otros polímeros no conductores, vidrio o cerámica. El material aislante puede recubrirse en los electrodos mediante diversos procedimientos de recubrimiento, que incluyen, aunque sin limitación, deposición química o física de vapor, laminación con rodillo caliente, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión, extrusión por boquilla ranurada, recubrimiento directo u otras técnicas de recubrimiento. En algunas realizaciones, el recubrimiento aislante se separa parcial o selectivamente del electrodo para exponer una superficie electroactiva. En algunas realizaciones, un sustrato aislante (por ejemplo, material dieléctrico) y electrodos pueden disponerse en una orientación apilada (es decir, sustrato aislante dispuesto entre electrodos). En otra realización, los electrodos pueden disponerse en una orientación lado a lado, como se describe en el documento US 6.175.752.

[0055] Las FIG. 4A y 4B ilustran una configuración de sensor de analitos de acuerdo con otra realización de la presente descripción. Más específicamente, la FIG. 4A ilustra la vista planar del cuerpo del sustrato del sensor y la FIG. 4B ilustra el cuerpo del sensor configurado con una curvatura o angulación para su colocación transcutánea a través de la capa cutánea y en contacto fluido con el líquido intersticial. Como se puede observar adicionalmente a partir de la FIG. 4A, la distribución/configuración de los diversos electrodos, trazas conductoras y contactos, en comparación con las realizaciones mostradas en las FIG. 1 y 2 puede ser diferente. Sin embargo, la parte de punta distal del sensor que se muestra en la FIG. 4A que está configurada para la colocación subcutánea y/o transcutánea puede ser similar o idéntica en construcción y/o en distribución que la que se muestra en las FIG. 3A y 3B.

[0056] Con referencia a las FIG. 4A y 4B, en una realización, el sensor 400 incluye una parte proximal 410, una parte distal 420 y una parte intermedia 425. La sección intermedia 425 puede proporcionarse en un ángulo predeterminado con respecto a la posición y/u orientación de la sección distal 420. Por ejemplo, la sección intermedia 425 puede desplazarse lateralmente o escalonarse desde la sección distal 420. Para este fin, se puede definir un hueco entre la sección intermedia 425 y la sección distal 420. El hueco puede tener un espaciamiento consistente a lo largo de su longitud de tal manera que los ejes primarios de las secciones intermedia 425 y distal 420 permanecen paralelos entre sí, o pueden tener un espaciamiento variable a lo largo de su longitud.

[0057] Aún más, como se muestra en la FIG. 4B, la sección proximal 410 del sensor 400 puede proporcionarse en una posición y/u orientación predeterminada con respecto a la sección intermedia 425 y/o la sección distal 420. De esta manera, se puede definir un segundo hueco entre la sección proximal 410 y la sección intermedia 425 del cuerpo de sensor 400 donde al menos una parte de la sección proximal 410 se desplaza lateralmente de la sección intermedia 425. La sección intermedia 425 y los huecos correspondientes entre la sección intermedia 425 y las secciones proximal 410 y distal 420 pueden configurarse de tal manera que la sección intermedia 425 se usa para ayudar con la retirada de un objeto punzante de inserción (por ejemplo, una aguja introductora) usado durante la inserción del sensor y la posterior retirada o extracción de la aguja introductora o el objeto punzante de inserción del usuario o el paciente después de la inserción o colocación del sensor bajo la capa de piel.

[0058] Aún con referencia a las FIG. 4A y 4B, en cierto aspecto, el sensor 400 de las FIG. 4A y 4B también incluye un material conductor (descrito con más detalle anteriormente junto con la FIG. 1) dispuesto en el sensor 400 para formar uno o más de los electrodos 421 en una parte de punta distal 426 configurada para facilitar la colocación transcutánea a través de una superficie cutánea de un usuario, trazas conductoras 422a, 422b, 422c y contactos 423a, 423b, 423c. En una realización, el material conductor no está dispuesto en la parte intermedia 425 del sensor 400. Varias otras configuraciones y/o distribuciones de los electrodos 421, trazas conductoras 422a, 422b, 422c y contactos 423a, 423b, 423c, tales como, aunque sin limitación, las distribuciones y configuraciones asociadas con las FIG. 1 y 2, también se incluyen dentro del alcance de la presente descripción, que incluye, por ejemplo, posicionamiento u orientación coplanar o coaxial de las trazas conductoras 422a, 422b, 422c y contactos 423a, 423b, 423c y los electrodos correspondientes del sensor, electrodos escalonados o apilados o en capas del sensor, o configuración de sensor de doble cara que incluye electrodos proporcionados en ambos lados o superficies del sustrato.

Área activa del sensor

[0059] En determinadas realizaciones, los sensores in vivo de acuerdo con la presente descripción tienen áreas activas reproducibles del electrodo de trabajo. Es decir, para cada sensor fabricado, los parámetros o características del área activa (definida como el área de la química de detección en el electrodo de trabajo) son reproducibles de manera que el coeficiente de variación (CV) del área activa es inferior a aproximadamente el 5 % entre los sensores dentro del grupo de sensores, por ejemplo, menos de aproximadamente el 3 %, por ejemplo, menos de aproximadamente el 1 %. Esto se puede lograr mediante el control del proceso de fabricación y los procedimientos definidos durante la fabricación del sensor in vivo, donde el área activa se define con precisión.

[0060] La reproducibilidad del área activa del sensor en un aspecto minimiza la sensibilidad de variación entre sensores manteniendo sustancialmente constantes las dimensiones (anchura, longitud, diámetro y espesor) del área activa, es decir, el área del electrodo de trabajo en contacto con el componente de detección entre los sensores fabricados.

[0061] En ciertas realizaciones, el área activa del electrodo de trabajo puede estar indefinida hasta el momento en que se determinan, entienden, analizan o adquieren de otro modo los valores (por ejemplo, relacionados con la viscosidad o la permeabilidad del grupo de polímero de membrana usado, o la actividad de la enzima usada para el grupo), la magnitud o el intervalo o la variación de dichos valores relacionados con los parámetros que afectan a la precisión de fabricación (lo que afecta a la reproducibilidad), por ejemplo, en una base de grupo de sensores por grupo de sensores. Por ejemplo, el área del electrodo de trabajo y el punto de la capa de enzima/detección pueden dejarse más grandes que el área activa final deseada del electrodo de trabajo hasta que los valores relacionados con los parámetros analizados anteriormente se determinen, entiendan, analicen o adquieran de otro modo, momento en el cual, el área activa del electrodo de trabajo puede recortarse al tamaño o geometría deseados. El proceso de recorte puede ser uno de los procesos basados en láser descritos a continuación, que incluyen, por ejemplo, láser ultravioleta (UV), infrarrojo (IR) o de pulso corto suministrado o proporcionado a través de un escáner, haz fijo o máscara de ablación, por ejemplo.

[0062] Las FIG. 5A y 5B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos en un aspecto de la presente descripción. Más específicamente, las FIG. 5A y 5B ilustran la configuración del sensor de analitos que incluye una capa de detección dimensionada para ser al menos tan grande o más grande que al menos una parte de la capa conductora 504 del electrodo de trabajo. Más específicamente, con referencia a las FIG. 5A y 5B, el sensor 500 en una realización incluye un sustrato 502 que tiene una capa conductora 504 que se extiende a lo largo de al menos una parte de la longitud del sustrato 502 para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 504 puede incluir una parte proximal y una parte distal donde las partes pueden tener tamaños y/o formas iguales o diferentes, por ejemplo, pueden incluir una parte proximal estrecha 504a que se extiende a lo largo del sustrato 502 y termina en una parte distal más ancha o más grande 504b que tiene una dimensión de anchura o diámetro W^c.

[0063] En ciertas realizaciones, la capa conductora 504 puede fabricarse con una anchura sustancialmente constante en toda la longitud, puede tener una parte proximal más ancha y una parte distal más estrecha, o similares. La parte distal 504b puede tener cualquier forma adecuada, que incluye, aunque sin limitación, formas circulares (como se ilustra), ovaladas, rectilíneas u otras formas equivalentes. Dispuesta sobre la parte distal 504b de la capa conductora 504 se encuentra una capa de detección 506. De nuevo, la capa de detección 506 puede tener cualquier forma y dimensión de área adecuadas y puede cubrir parte o la totalidad de la parte distal 504b del material conductor. Como se muestra en las Figuras, la capa de detección 506 en un aspecto tiene sustancialmente la misma forma circular que la de la parte distal 504b y un área que tiene una dimensión de anchura/diámetro Ws que es mayor que (o al menos tan grande como) la de la parte distal 504b de manera que un borde periférico se extiende más allá del borde exterior de la parte distal 504b.

[0064] Independientemente del área del material de detección 506, el área activa 510 del sensor puede determinarse por el área de la parte conductora distal 504b. De esta manera, la dimensión del área activa 510 puede variar variando el área de la parte distal 504b de la capa conductora 504. Dependiendo de las dimensiones de la capa conductora 504 para el electrodo de trabajo, el área de una capa de detección correspondiente puede variar, pero como se muestra, la capa de detección tiene un área activa que es al menos tan grande como el área de la capa conductora correspondiente 504 que forma el electrodo de trabajo, como se describió anteriormente.

[0065] En ciertas realizaciones, el diámetro de anchura de la capa de detección Ws puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 1,0 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,6 mm, y la anchura/diámetro de la capa conductora Wc está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1,0 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,6 mm, con el área activa resultante en el intervalo de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 1,0 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2.

[0066] Haciendo referencia todavía a las FIG. 5A y 5B, en ciertas realizaciones, una capa aislante/dieléctrica 508 está dispuesta o en capas en al menos una parte de la parte proximal 504a de la capa conductora 504. Se pueden proporcionar capas conductoras y dieléctricas adicionales.

[0067] Las FIG. 6A y 7A ilustran vistas superiores de una punta de inserción o parte de cola de sensores respectivos que tienen áreas activas formadas con precisión, mientras que las FIG. 6B y 7B son vistas laterales en sección transversal de los sensores respectivos tomadas a lo largo de las líneas B-B de las FIG. 6A y 7A respectivas. Con referencia ahora a las FIG. 6A y 6B, el sensor 600 incluye un sustrato 602 que tiene una capa conductora 604 que se extiende a lo largo de al menos una parte de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 604 puede terminar proximalmente en el borde distal 610 del sustrato 602 y, como tal, proporciona una configuración de "dedo". Alternativamente, la capa conductora 604a puede extenderse hasta el borde distal 610 del sensor 600 como se muestra en las Figuras. En un aspecto, el electrodo de trabajo 604 tiene una anchura Wc que es menor que la anchura del sustrato 602, que se extiende a una distancia seleccionada desde los bordes laterales 612 del sustrato, distancia que puede ser equidistante o variar desde cada uno de los bordes laterales 612. Dispuesta sobre una parte de la longitud de la capa conductora 604 se encuentra la capa de detección 606 que, como se muestra en esta realización, se proporciona en una franja/banda continua sustancialmente ortogonal a, y que se extiende, desde el borde lateral 612 al borde lateral 612 del sustrato 602. La capa de detección 606 tiene una anchura Ws, que puede cubrir parte o toda la longitud del electrodo de trabajo 604. Como se muestra, el área activa 614 se define por la superposición del electrodo de trabajo 604 y la capa de detección 606.

[0068] Con referencia a las FIG. 6A y 6B, en ciertos aspectos de la presente descripción, la anchura de la capa de detección Ws puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 3 mm, y la anchura de la capa conductora Wc puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 0,6 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm, con el área activa resultante en el intervalo de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 3 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 0,9 mm2.

[0069] La relación ortogonal entre la capa de detección 606 y la capa conductora 604 proporciona las partes de intersección o superposición que dan como resultado que el área activa 614 tenga una configuración poligonal rectilínea. Sin embargo, dentro del alcance de la presente descripción, se puede formar o proporcionar cualquier forma adecuada del área activa. Las dimensiones del área activa 614 pueden variar variando cualquiera o ambas de las dimensiones de anchura respectivas de las capas de detección y conductoras. Con referencia de nuevo a las Figuras, una capa dieléctrica aislante 608 está dispuesta o en capas en al menos una parte proximal de la capa conductora 604.

[0070] Con referencia ahora a las FIG. 7A y 7B, en otra realización, el sensor 700 incluye un sustrato 702 que tiene una capa conductora 704 (que en ciertas realizaciones puede ser la primera de varias capas conductoras, cada una correspondiente a la capa respectiva del electrodo de trabajo, contraelectrodo y el electrodo de referencia), que se extiende a lo largo de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor 700. En realizaciones de la presente descripción, la capa conductora 704 para los electrodos respectivos puede proporcionarse en el mismo plano sobre el sustrato 702 de manera que las capas conductoras para cada uno del electrodo de trabajo, el contraelectrodo y el electrodo de referencia se posicionan o proporcionan lado a lado en el sustrato 702. En un aspecto, la capa conductora 704 que forma el electrodo de trabajo se extiende al menos una parte de la longitud del sustrato 702 y tiene al menos una parte distal que tiene una dimensión de anchura W^cque se muestra en esta realización para ampliar la anchura del sustrato 702.

[0071] Dispuesta sobre una parte de la longitud de la capa conductora 704 se encuentra la capa de detección 706 proporcionada en una franja/banda continua sustancialmente ortogonal a, y que se extiende, desde el borde lateral 712 hasta el borde lateral 712 del sustrato 702. En un aspecto, la capa de detección 706 puede tener una anchura definida Ws que es más estrecha que la anchura Wc del electrodo de trabajo 704 (así como la anchura del sustrato 702), pero puede ser sustancialmente igual o más ancha que el electrodo de trabajo y/o sustrato. En ciertas realizaciones, la anchura de la capa de detección W^spuede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 3 mm, y la anchura de la capa conductora W^c, es decir, la anchura del sustrato, está en el intervalo de aproximadamente 0, 1 mm a aproximadamente 1 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,5 mm, con el área activa resultante en el intervalo de aproximadamente 0,005 mm2 a aproximadamente 5 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,02 mm2 a aproximadamente 1,5 mm2.

[0072] Nuevamente, como se muestra en las Figuras, la relación ortogonal entre la capa de detección 706 y la capa conductora 704 da como resultado que las partes de intersección o superposición definan el área activa 714 con una configuración poligonal rectilínea. Sin embargo, dentro del alcance de la presente descripción, se puede proporcionar cualquier forma adecuada. Las dimensiones del área activa 714 pueden variar variando la dimensión de anchura WS de la capa de detección y/o la dimensión de anchura del sustrato que, en este caso, es la misma que la dimensión de anchura W^cde la capa conductora. Como se muestra además en las Figuras, una capa aislante/dieléctrica 708 puede estar dispuesta o en capas en al menos una parte proximal de la capa conductora 704.

[0073] De acuerdo con ciertas realizaciones, los sensores de analitos que tienen áreas activas definidas con precisión como se describió anteriormente se fabrican de manera que sean reproducibles. Más específicamente, una estrategia incluye proporcionar, depositar, imprimir o recubrir una franja/banda de los componentes de detección ortogonalmente a la longitud de una capa conductora, típicamente la capa conductora que funciona como el electrodo de trabajo. Este proceso se puede realizar antes de singularizar/cortar el sensor de la lámina o banda. En particular, si el proceso de fabricación se basa en una banda, la deposición del material de la capa de detección se proporciona en un proceso continuo (formación de franjas) sobre sensores adyacentes. La "franja de detección" puede proporcionarse de tal manera que tenga una anchura constante al menos en toda la anchura de la capa conductora de un único sensor donde la dimensión de anchura de la franja de detección es ortogonal a la dimensión de anchura del material conductor.

[0074] La longitud del material de detección puede extenderse más allá de uno o ambos bordes de la anchura de la capa conductora. En ciertos aspectos, la parte de la capa conductora sobre la cual se proporciona la franja de detección también tiene una anchura constante que puede extenderse sobre toda la anchura del sustrato del sensor (FIG. 7A) o terminar o apartarse proximalmente de uno o ambos bordes laterales del sustrato (FIG. 6A). La longitud de la capa conductora puede extenderse por toda la longitud del sensor hasta el borde distal del sustrato del sensor (Fig. 7A) o puede truncarse a una distancia definida proximal desde el borde distal del sustrato (Fig. 6A), con la última configuración denominada construcción de "dedo".

[0075] Con ambas capas/franjas de detección y conductoras que tienen anchuras sustancialmente constantes y proporcionadas sustancialmente ortogonales entre sí, el área activa que forma su intersección también es sustancialmente constante a lo largo de la longitud y la anchura del sensor. En tales realizaciones, el área activa tiene una forma poligonal rectilínea que puede ser más fácil de proporcionar de una manera reproducible de sensor a sensor.

[0076] Las FIG. 8A y 8B ilustran una vista planar superior y una vista en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos según la invención donde el área activa del sensor está definida por un hueco o pocillo dentro de la capa dieléctrica (por ejemplo, capa de recubrimiento) sobre el electrodo del sensor (por ejemplo, el electrodo de trabajo), y que está rellena con los componentes de detección. Con referencia a las Figuras, en una realización, el sensor 800 incluye un sustrato 802 que tiene una capa conductora 804 que se extiende a lo largo de una parte de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 804 puede incluir una parte proximal estrecha 804a, que se extiende por la mayor parte de la longitud del sustrato 802 y termina en una parte distal más ancha o más grande 804b que tiene una dimensión de anchura o diámetro W^c. En ciertos aspectos, la capa conductora 804 puede tener una anchura sustancialmente constante en toda su longitud, puede tener una parte proximal más ancha y una parte distal más estrecha, y similares. La parte distal 804b puede tener cualquier forma adecuada, que incluye, aunque sin limitación, formas rectilíneas, ovaladas, circulares u otras formas equivalentes. Dispuesta sobre la capa conductora 804 se encuentra una capa dieléctrica 808 como se muestra en la Fig. 8B que tiene un vacío o pocillo 810 en la misma que se posiciona sobre la parte distal 804b de la capa conductora 804. Si bien la capa dieléctrica 808 también se muestra superpuesta al sustrato 802a hasta sus bordes periféricos 812, la periferia externa de la capa dieléctrica 808 puede tener cualquier límite adecuado. Dispuesto dentro del vacío 810 se encuentra el material de detección 806, que define el área activa del sensor. Las realizaciones incluyen además una capa limitante del flujo de glucosa, una capa de interferencia, una capa biocompatible o similares, que pueden estar dispuestas en o sobre la parte superior del hueco 810. Por ejemplo, las realizaciones incluyen una capa dieléctrica 808 que está dimensionada para aproximarse a las dimensiones de un vacío/pocillo y no en capas sobre otras partes del sensor 800.

[0077] Haciendo referencia de nuevo a las FIG. 8A y 8B, la o las paredes laterales del vacío o pocillo 810, y por lo tanto la forma del área activa 806 del sensor, pueden tener cualquier forma adecuada, que incluye, aunque sin limitación, circular (como se ilustra), ovalada, rectilínea y similares. La dimensión de área del vacío 810 se determina en función de la dimensión de diámetro Dv (en el caso de vacíos circulares) o las dimensiones de anchura y longitud (en el caso de vacíos rectilíneos) se seleccionan en función del área deseada del área activa 806 del sensor. Por lo tanto, la dimensión del área activa 806 puede variar variando el área del vacío 810 durante el proceso de fabricación. De manera adicional, el vacío/pocillo 810 definido y reproducible en una realización como se muestra en las FIG. 8A y 8B puede definir el espesor de la membrana limitante de glucosa del sensor in vivo. Por ejemplo, con referencia de nuevo a la FIG. 3B, en una realización, la parte del material de capa de recubrimiento 118 que se elimina para definir o exponer un área de detección activa predeterminada en el electrodo de trabajo 121a puede definir además el espesor de la membrana limitante de glucosa que está dispuesta sobre el área de detección activa 112.

[0078] Si bien el área del vacío 810 se ilustra como más pequeña que la de la parte distal conductora 804b, en ciertas realizaciones, puede ser tan grande como la última área, pero en ciertas realizaciones, no más grande. Adicionalmente, aunque el vacío 810/área activa 806 se ilustra como dispuesto centralmente dentro del área de la parte distal conductora 804b, dentro del alcance de la presente descripción, la posición del vacío 810/área activa 806 puede no estar centrada sino más bien desplazada dentro del área de la parte distal conductora 804b. En ciertas realizaciones, el área del área activa está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 1,0 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,04 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2.

[0079] Como el área activa en la realización de las FIG. 8A y 8B depende del área del vacío 810 dentro del material dieléctrico 808, se proporcionan técnicas de fabricación que usan un material dieléctrico que soporta un alto grado de aplicación de precisión, así como técnicas de precisión para aplicar el material dieléctrico y formar el vacío en el mismo. Por ejemplo, se pueden usar materiales poliméricos fotosensibles para el material dieléctrico que se deposita en el sustrato/material conductor de la solución o mediante un proceso de prensado con rodillo usando la película fotosensible y el vacío formado en la misma mediante un proceso fotolitográfico.

Dimensión precisa del sensor

[0080] Las FIG. 9A-9C ilustran vistas laterales superior, inferior y en sección transversal, respectivamente, de un sensor de analitos de doble cara de acuerdo con un aspecto en el que dos lados de un dieléctrico incluyen material conductor. Con referencia a las FIG. 9A-9C, se ilustra una realización de una parte implantable de doble cara del sensor 900, por ejemplo, la parte distal de la sección de cola del sensor. En particular, las FIG. 9A y 9B proporcionan vistas superior e inferior, respectivamente, de la sección de cola 900 y la FIG. 9C proporciona una vista lateral en sección transversal de la misma tomada a lo largo de las líneas C-C en la FIG. 9A.

[0081] Haciendo referencia a las Figuras, en un aspecto, la parte de cola de sensor 900 incluye un sustrato 902 (FIG. 9C) que tiene una capa conductora superior 904a que cubre sustancialmente la totalidad del área superficial superior del sustrato 902. Es decir, la capa conductora 904a se extiende sustancialmente por toda la longitud del sustrato hasta el borde distal 912 y a través de toda la anchura del sustrato desde el borde lateral 914a hasta el borde lateral 914b. De manera similar, la capa conductora inferior 904b cubre sustancialmente la totalidad del lado inferior del sustrato de la parte de cola 900. Como se muestra además, una o ambas capas conductoras pueden terminar proximalmente en el borde distal 912 y/o pueden tener una anchura que es menor que la del sustrato 902 donde la anchura termina a una distancia seleccionada de los bordes laterales 914a, 914b del sustrato, distancia que puede ser equidistante o variar en cada uno de los bordes laterales.

[0082] En un aspecto, una de las capas conductoras superior o inferior, en este caso, la capa conductora superior 904a, puede configurarse para funcionar como el electrodo de trabajo del sensor, mientras que la capa conductora opuesta, la capa conductora inferior 904b, está configurada como un electrodo de referencia y/o contraelectrodo. En ciertas realizaciones, se puede posicionar un electrodo de trabajo en ambos lados de un sensor para proporcionar un único sensor con dos electrodos de trabajo. En realizaciones con la capa conductora 904b configurada como electrodo de referencia o contraelectrodo, pero no ambos, se puede proporcionar opcionalmente un tercer electrodo en un área superficial de la parte proximal del sensor (no mostrado). Por ejemplo, la capa conductora 904b puede configurarse como un electrodo de referencia y una tercera capa conductora (no mostrada), presente en la parte proximal no implantable del sensor, puede funcionar como el contraelectrodo del sensor.

[0083] Con referencia de nuevo a las Figuras, dispuesto sobre una parte distal de la longitud de la capa conductora/electrodo de trabajo 904a se encuentra el componente de detección 906. Dado que solo se requiere una pequeña cantidad de material de detección para facilitar la oxidación o reducción del analito, el posicionamiento de la capa de detección 906 en, o cerca de, la punta distal de la cola del sensor reduce la cantidad de material necesario. La capa de detección 906 puede proporcionarse en una franja/banda continua entre los bordes laterales del sustrato 914a, 914b y sustancialmente ortogonal a los mismos con el solapamiento o intersección del electrodo de trabajo 904a y la capa de detección 906 que define el área activa del sensor. Debido a la relación ortogonal entre la capa de detección 906 y la capa conductora 904, el área activa tiene una configuración poligonal rectilínea. Sin embargo, se puede proporcionar cualquier forma adecuada. Las dimensiones del área activa 914 pueden variar variando cualquiera o ambas de las dimensiones de anchura respectivas de las capas de detección y conductoras. La anchura W^sde la capa de detección 906 puede cubrir toda la longitud del electrodo de trabajo o solo una parte del mismo. Como la anchura W^cde la capa conductora está regida por la anchura del sustrato de la parte de cola en esta realización, se obvia cualquier inconsistencia de registro o resolución entre la capa conductora y el sustrato. En ciertas realizaciones, la anchura de la capa de detección Ws está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 3 mm; la anchura de la capa conductora W^cestá en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 0,6 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm, con el área activa resultante en el intervalo de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 3 mm2, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 0,9 mm2.

[0084] Con referencia de nuevo a los electrodos, en ciertas realizaciones, se pueden usar los mismos materiales y procedimientos para fabricar los electrodos superior e inferior, aunque también se pueden usar diferentes materiales y procedimientos. Con los electrodos de trabajo y de referencia posicionados en lados opuestos del sustrato como en la realización ilustrada de las FIG. 9A-9C, en ciertas realizaciones, se pueden usar dos o más tipos diferentes de material conductor para formar los electrodos respectivos.

[0085] La selección de los materiales conductores para los electrodos respectivos se basa en parte en la velocidad de reacción deseada del mediador de la capa de detección en el electrodo sensor. En ciertas realizaciones, la velocidad de reacción para el mediador redox en el contraelectrodo/electrodo de referencia se controla, por ejemplo, seleccionando un material para el contraelectrodo/electrodo de referencia que requeriría un sobrepotencial o un potencial superior al potencial aplicado para aumentar la velocidad de reacción en el contraelectrodo/electrodo de referencia. Por ejemplo, algunos mediadores redox pueden reaccionar más rápido en un electrodo de carbono que en un electrodo de plata/cloruro de plata (Ag/AgCl) o de oro.

[0086] Por consiguiente, en ciertos aspectos, la realización de sensor mostrada en las FIG. 9A-9C proporciona una construcción de sensor que incluye capas conductoras sustancialmente de longitud completa 904a, 904b que incluye materiales tales como titanio, oro, carbono u otros materiales adecuados con una capa secundaria de capa conductora 910 de un material tal como Ag/AgCl dispuesto sobre una parte distal de la capa conductora inferior 904b para formar de manera conjunta el electrodo de referencia del sensor. Al igual que con la capa de detección 906, el material conductor 910 puede proporcionarse en una franja/banda continua entre los bordes laterales del sustrato 914a, 914b y sustancialmente ortogonal a los mismos. Aunque la capa 910 se muestra posicionada en el sustrato 902 proximalmente a la capa de detección 906 (pero en el lado opuesto del sustrato), la capa 910 puede posicionarse en cualquier ubicación adecuada en la parte de cola 900 del electrodo de referencia 904a. Por ejemplo, como se ilustra en las FIG. 10A-10C, el material conductor secundario 1010 del electrodo de referencia 1008b puede estar alineado con y/o distal a la capa de detección 1006.

[0087] Haciendo referencia de nuevo a las Figuras, se puede disponer una capa aislante/dieléctrica 908a, 908b en cada lado del sensor 900 sobre al menos la parte de cuerpo del sensor (no mostrada), para aislar la parte proximal de los electrodos, es decir, la parte de los electrodos que, en parte, permanece externa a la piel tras la colocación transcutánea. La capa dieléctrica superior 908a dispuesta en el electrodo de trabajo 904a puede extenderse distalmente pero no sobre cualquier parte de la capa de detección 906 o, en cierta realización, puede cubrir parte pero no toda la capa de detección 906. Alternativamente, como se ilustra en las FIG. 10A-10C, la capa dieléctrica 1008A en el lado del electrodo de trabajo del sensor puede proporcionarse antes de la capa de detección 1006 de tal manera que la capa dieléctrica 1008A tenga al menos dos partes separadas entre sí en la capa conductora 1004A, que se ilustra mejor en la FIG. 10C. El material de detección 1006 se proporciona entonces en el espaciamiento entre las dos partes.

[0088] En cuanto a la capa dieléctrica en el lado del electrodo inferior/de referencia del sensor, la misma puede extenderse con cualquier longitud adecuada de la sección de cola del sensor, es decir, puede extenderse por toda la longitud de las capas conductoras primaria y secundaria o partes de las mismas. Por ejemplo, como se ilustra en las FIG. 10A-10C, la capa dieléctrica inferior 1008b se extiende sobre toda el área de superficie inferior del material conductor secundario 1010 pero termina proximalmente en el borde distal 1012 de la longitud de la capa conductora primaria 1004b. Cabe señalar que al menos los extremos del material conductor secundario 1010 que se extienden a lo largo del sustrato de bordes laterales 1002, mientras que inicialmente están cubiertos por la capa dieléctrica 1008b, después de la singularización de los sensores, la capa conductora secundaria 1010 está expuesta a lo largo de los bordes laterales del sustrato 1002 y, como tal, están expuestos al entorno in vivo cuando están en uso operativo. Como se ilustra adicionalmente en las FIG. 10A-10C, la capa dieléctrica inferior 1008b en ciertas realizaciones puede tener una longitud que termina proximalmente en la capa conductora secundaria 1010.

[0089] Adicionalmente, una o más membranas, que pueden funcionar como una o más de una capa de modulación de flujo de analitos y/o una capa de eliminación de interferentes y/o una capa biocompatible pueden proporcionarse alrededor del sensor como una o más de las capas más externas. En ciertas realizaciones, como se ilustra en la Fig. 9C, una primera capa de membrana 916 puede proporcionarse únicamente sobre el componente de detección 906 en el electrodo de trabajo 904a para modular la velocidad de difusión o flujo del analito hacia la capa de detección. Para las realizaciones en las que una capa de membrana se proporciona sobre un único componente/material, puede ser adecuado hacerlo con la misma configuración y procedimiento de rayado que se usa para otros materiales/componentes. En este caso, la franja/banda de material de membrana 916 puede tener una anchura mayor que la de la franja/banda de detección 906.

[0090] Como actúa para limitar el flujo del analito para el área activa del sensor y, por consiguiente, contribuye a la sensibilidad del sensor, controlar el espesor de la membrana 916 es importante. Es decir, la fabricación de sensores de analitos reproducibles incluye un espesor de membrana sustancialmente constante. Proporcionar la membrana 916 en forma de una franja/banda facilita el control de su espesor. También se puede proporcionar una segunda capa de membrana 918 que recubre el área superficial restante de la cola del sensor puede proporcionarse para que sirva como un recubrimiento conformado biocompatible y proporcione bordes lisos en todo el sensor. En otras realizaciones, como se ilustra en la FIG. 10C, una única membrana homogénea 1018 puede recubrirse sobre toda el área superficial del sensor, o al menos cubrir ambos lados de la parte de cola distal. Cabe señalar que, para recubrir los bordes distal y laterales del sensor, el material de membrana debería ser aplicado posteriormente a la singularización de los precursores del sensor.

[0091] En ciertas realizaciones, el recubrimiento de membrana con alta precisión sobre el grupo de sensores se puede lograr de varias maneras. En el caso donde la membrana se aplica después del proceso de singularización del sensor, la membrana se puede aplicar por recubrimiento por pulverización o inmersión, por ejemplo. En el caso de inmersión, el control sobre la viscosidad de la formulación de membrana a lo largo del grupo de sensores se controla, por ejemplo, reduciendo la temperatura del baño de inmersión. Alternativamente, se puede incorporar un sensor en el baño de inmersión donde la viscosidad se puede determinar directamente y los parámetros de inmersión tales como la velocidad de salida pueden controlarse para tener en cuenta los cambios de viscosidad a lo largo del grupo de sensores, manteniendo el espesor de inmersión sustancialmente igual independientemente de la posible variación en el proceso de los componentes brutos (por ejemplo, materiales de composición del sensor).

[0092] En ciertas realizaciones, se pueden usar otros detectores o dispositivos o sistemas de medición para monitorizar el espesor de la aplicación de membrana y ajustar los parámetros del proceso para garantizar una baja variabilidad del espesor a lo largo del grupo de sensores. Por ejemplo, los detectores o dispositivos o sistemas de medición se pueden seleccionar, por ejemplo, entre detectores de desplazamiento láser, detectores de desplazamiento láser confocal, incluidos aquellos que operan a longitudes de onda corta, detectores capacitivos y otros detectores o dispositivos de medición que pueden medir, detectar o determinar uno o más del espesor de la membrana y/o el electrodo subyacente de manera que, en función de la información medida o detectada, se puede realizar el ajuste del grupo de sensores para mantener una baja variabilidad de espesor, lo que da como resultado una variación mínima o insignificante de sensor a sensor dentro de cada grupo de sensores durante la fabricación. En aspectos de la presente descripción, la medición o detección mencionada anteriormente del espesor de la membrana puede realizarse para cada sensor, y el o los sensores con un espesor de membrana medido o determinado que está fuera de un intervalo de tolerancia de espesor (como se define o determina en función de un criterio de tolerancia para la variación entre los sensores) pueden descartarse durante el proceso de fabricación, o etiquetarse o marcarse como inadecuados para el uso in vivo.

Proceso de fabricación del sensor - Sensor de doble cara

[0093] Mejorar la precisión de proporcionar el componente de detección en el sensor y, por lo tanto, la precisión del área activa resultante, puede disminuir significativamente cualquier variabilidad de sensibilidad de sensor a sensor y obviar la necesidad de calibración del sensor durante el uso in vivo. Adicionalmente, los procedimientos proporcionan sensores acabados que son más pequeños que los sensores disponibles actualmente con partes de cola microdimensionadas que son mucho menos susceptibles a las condiciones ambientales in situ que pueden provocar lecturas bajas espurias.

[0094] En una variación de los procedimientos objeto, se usan técnicas de fabricación basadas en banda para realizar una o más etapas en la fabricación de los sensores objeto, muchas de cuyas etapas se describen en la patente de EE. UU. N.° 6.103.033. Para iniciar un proceso de fabricación, se proporciona un material de película o banda de sustrato continuo y el mismo es sometido a un tratamiento con calor según sea necesario. La banda puede tener precortes o perforaciones que definen los precursores de sensor individuales. Las diversas capas conductoras se forman luego en la banda de sustrato mediante una o más de una variedad de técnicas como se describió anteriormente, con las trazas de electrodo de trabajo y de referencia (o contraelectrodo/de referencia) proporcionadas en lados opuestos de la banda.

[0095] Asimismo, como se mencionó anteriormente, una tercera traza de electrodo opcional (que puede funcionar como un contraelectrodo, por ejemplo) puede proporcionarse en la parte de cuerpo proximal de los precursores de sensor. Las trazas conductoras "primarias" proporcionadas en el área de las partes de cola de los sensores precursores tienen una dimensión de anchura mayor que la dimensión de anchura deseada o predeterminada de las partes de cola de la configuración de sensor final. Las anchuras precursoras de las trazas conductoras pueden variar de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 10 mm, incluyendo anchuras en el intervalo de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 3 mm, o pueden ser más estrechas, por ejemplo, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 3 mm. En ciertas realizaciones, las capas conductoras primarias pueden formarse extendiéndose distalmente a lo largo de la sección de cola de los precursores de sensor hasta cualquier longitud adecuada, pero preferentemente se extienden al menos hasta el borde distal previsto de los sensores finalizados a fin de minimizar la longitud necesaria de la cola del sensor.

[0096] A continuación, la capa de detección y las capas conductoras secundarias, si se emplean, se forman en las capas conductoras primarias en los lados respectivos de los sustratos o banda de sustrato. Como se analizó, cada una de estas capas puede formarse en una franja o banda del material respectivo, dispuesto ortogonalmente hasta la longitud de la capa conductora primaria/cola del sensor. Con un proceso único de deposición continua, la anchura promedio de la tira de detección es sustancialmente constante a lo largo del entretejido del sustrato y, en última instancia, de sensor a sensor. La capa conductora secundaria (por ejemplo, Ag/AgCl en el electrodo de referencia), si se proporciona, también puede formarse en una franja/banda ortogonal continua con técnicas similares. Un procedimiento para proporcionar las diversas franjas/bandas de material en los sensores consiste en depositar, imprimir o recubrir el componente/material de detección por medio de un proceso de impresión con inyección de tinta (por ejemplo, inyección de tinta piezoeléctrica como la fabricada por Scienion Inc. y distribuida por BioDot Inc.). Otra forma de aplicar estos materiales es por medio de una bomba de alta precisión (por ejemplo, aquellas que son accionadas por un pistón o accionadas por un movimiento peristáltico) y/o una aguja con pie, como se describe con más detalle en la solicitud N.° 61/165.488 titulada "Precise Fluid Dispensing Method and Device". Las franjas/bandas respectivas pueden proporcionarse sobre un entretejido de precursores de sensor alineados secuencialmente antes de la singularización de los sensores o sobre una pluralidad de sensores/electrodos donde los sensores han sido singularizados entre sí antes de la proporción de las una o más franjas/bandas.

[0097] Con ambas capas/franjas de detección y conductoras que tienen anchuras sustancialmente constantes y proporcionadas sustancialmente ortogonales entre sí, el área activa que forma su intersección también es sustancialmente constante a lo largo de la longitud y la anchura del sensor. En tales realizaciones, el área activa (así como el área de intersección de las capas conductoras primaria y secundaria que forman el electrodo de referencia) tiene una forma poligonal rectilínea que puede ser más fácil de proporcionar de manera reproducible de sensor a sensor, sin embargo, se puede emplear cualquier disposición relativa de las capas que resulte en cualquier geometría de área activa adecuada.

[0098] Los precursores de sensor, es decir, la plantilla de material de sustrato (así como los materiales conductores y de detección si se proporcionan sobre el sustrato en el momento de la singularización), pueden singularizarse entre sí usando cualquier protocolo de corte o separación conveniente, incluyendo corte longitudinal, cizallamiento, troquelado punzonado, singularización por láser, etc. Estos procedimientos de corte también son muy precisos, asegurando además que el área activa del sensor, cuando depende en parte de la anchura del sensor (es decir, la parte de cola del sustrato), tenga dimensiones muy precisas de sensor a sensor. Por otra parte, con cada uno de los materiales (es decir, los materiales conductores primario y secundario, el componente de detección, el material dieléctrico, la membrana, etc.) provistos de dimensiones de anchura y/o longitud que se extienden más allá de las dimensiones o límites previstos de las unidades de sensor finales, los problemas con la resolución y el registro de los materiales se minimizan, si no se obvian por completo.

[0099] Las estructuras de sensor de doble cara, singularizadas finales tienen dimensiones en los siguientes intervalos: anchuras de aproximadamente 600 mm a aproximadamente 100 mm, incluyendo anchuras en el intervalo de aproximadamente 400 mm a aproximadamente 150 mm; longitudes de cola de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 3 mm, incluyendo longitudes en el intervalo de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 4 mm; y espesores de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 100 pm, incluyendo espesores en el intervalo de aproximadamente 300 pm a aproximadamente 150 pm. Como tal, las partes implantables de los sensores se reducen en tamaño en comparación con los sensores convencionales en aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % en anchura, así como en la sección transversal. El tamaño reducido minimiza el sangrado y la formación de trombos tras la implantación del sensor y el pinzamiento en el tejido y los vasos adyacentes y, por lo tanto, minimiza el impedimento para la difusión lateral del analito al componente de detección del sensor.

Procesos de fabricación del sensor

[0100] Como se analizó, al menos un factor para minimizar las variaciones en la sensibilidad del sensor dentro del mismo lote o grupo de sensores (o con todos los sensores fabricados de acuerdo con la misma especificación) puede incluir mantener las dimensiones (tales como el área, anchura, longitud y/o diámetro) del área activa de sensor a sensor. Por consiguiente, los aspectos de la presente descripción incluyen sensores de analitos que tienen áreas activas definidas con precisión. Esta precisión se logra manteniendo sustancialmente la misma geometría/forma y dimensiones de la capa de detección. En la práctica actual, los procedimientos de aplicación de la capa de detección (por ejemplo, por medio de un proceso de impresión por inyección de tinta o por medio de una bomba de alta precisión y/o aguja con pie) dan como resultado variaciones significativas en la geometría/forma y dimensiones de la capa de detección.

[0101] En ciertas realizaciones, se proporcionan procedimientos y procesos para fabricar sensores de analitos con áreas activas que son sustancialmente idénticas de sensor a sensor. Ciertos aspectos incluyen la eliminación de una parte de la capa de detección y/o la capa conductora para obtener las dimensiones y el área de superficie deseadas del área activa prevista. Se puede emplear cualquier proceso sustractivo adecuado para eliminar el procedimiento del material diana. Uno de tales procesos incluye el uso de un láser para eliminar mediante corte o recortar el material diana.

[0102] En general, un sistema de ablación por láser incluye una fuente de alimentación (por ejemplo, con un generador de pulsos), un medio de láser y un subsistema de suministro de haces. El generador de pulsos de una fuente de alimentación, si se emplea, genera una salida de láser pulsado a una tasa de repetición de pulsos seleccionada. El subsistema de suministro de haces incluye al menos un deflector de haces para posicionar los pulsos de láser con respecto al material a recortar, y el subsistema óptico enfoca los pulsos de láser en un punto dentro de un campo del subsistema óptico.

[0103] Los sistemas de suministro de haces para la fabricación de sensores de analitos de alta precisión en ciertos aspectos incluyen sistemas de escáner (sistemas de cabezal de escáner) que incluyen uno o más espejos móviles que dirigen un haz láser suministrado en el escáner a través de un área de trabajo fija. Dicho sistema de escáner puede incluir una lente de objetivo de campo plano (lente f-theta) que sirve para enfocar el haz sobre una superficie plana. Alternativamente, se pueden usar ópticas de enfoque de alta velocidad tales como un VarioScan (ScanLab, Alemania) para enfocar el haz en un espacio tridimensional. Una configuración adicional puede usar un escáner que se mueve en uno o más ejes acoplados a una plataforma de movimiento que mueve la pieza en uno o más ejes, por ejemplo, perpendicular al al menos un eje de escáner. El segundo eje puede moverse independientemente o de una manera coordinada, lo que hace posible el control numérico por ordenador (CNC, por sus siglas en inglés) donde el escáner se mueve en concierto con el sistema de movimiento para fabricar la pieza.

[0104] Otro sistema de suministro de haces incluye un sistema de suministro de haz fijo donde la pieza se mueve típicamente en X, Y y/o theta y la óptica permanece fija. En otro aspecto, el sistema de haz fijo puede configurarse para moverse en uno o más ejes con respecto a la plataforma que sostiene la pieza a mecanizar que se mueve en uno o más ejes, por ejemplo, perpendicular al primer eje. Asimismo, se puede usar una combinación del sistema de suministro de haz fijo y el sistema de escáner descrito anteriormente.

[0105] En aún otro aspecto, se puede usar un sistema de proyección de máscara para eliminar material a través de las áreas abiertas de la máscara. Cada pulso de láser tiene energía de pulso, una longitud de onda de láser, una anchura de pulso, una frecuencia (o tasa de repetición) y un diámetro de punto. Estos parámetros se seleccionan en función del tipo, de la densidad y del espesor del material o materiales diana, así como del tamaño del elemento, área o capa de material o materiales a eliminar, recortar. En las aplicaciones de fabricación de sensores de la presente invención, la longitud de onda seleccionada es lo suficientemente corta como para producir beneficios de longitud de onda corta deseados de tamaño de punto pequeño, tolerancia ajustada, alta absorción y zona afectada por calor (HAZ, por sus siglas en inglés) reducida o eliminada a lo largo de la trayectoria de recorte.

[0106] En un aspecto, se emplea un láser ultravioleta (UV) para recortar o eliminar por corte el material en exceso. Los láseres UV para su uso en el proceso de fabricación pueden incluir láseres con longitudes de onda ultravioleta por debajo de 400 nm, tales como láseres excímeros y láseres de estado sólido bombeados por diodos con tercer y cuarto armónicos. En ciertas realizaciones, se emplean longitudes de onda UV que varían de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 380 nm. En una realización particular, la longitud de onda del láser UV usado es más corta que aproximadamente 355 nm, y más específicamente, en el intervalo de aproximadamente 266 nm a aproximadamente 355 nm. Debido a las longitudes de onda relativamente más cortas empleadas, la ablación del material diana se produce por una reacción fotoquímica en lugar de por una reacción térmica. Como la ablación viene acompaña sustancialmente sin transferencia térmica o choque térmico, no causa daños graves, como agrietamiento, al material que se está eliminando por corte o a ninguna de las capas subyacentes o al material del sustrato. Como tal, este tipo de ablación a menudo se denomina "ablación en frío". Asimismo, con la ablación en frío, la superficie ablacionada está sustancialmente libre de material redepositado o resolidificado.

[0107] En ciertas realizaciones, se puede usar un láser que tiene una anchura de pulso de menos de aproximadamente 100 nano (10-9) segundos (ns) y una tasa de repetición de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 kilohercios (KHz) para fabricar estos sensores. En una realización particular de la presente invención, la ablación por láser se puede llevar a cabo con un láser ultrarrápido. Los "láseres ultrarrápidos" se refieren a láseres que consisten en pulsos con duraciones más cortas que aproximadamente 10 pico (10-12) segundos (ps) y en el intervalo de femto (10-15) segundos (fs). Estos láseres se someten a ablación usando un mecanismo multifotónico que difiere del mecanismo de ablación de un solo fotón usado por los láseres UV. Como tal, los requisitos de absorción óptica lineal no se aplican a los láseres ultrarrápidos que pueden usar longitudes de onda en todo el espectro UV e infrarrojo cercano (IR). Un ejemplo de un láser industrial ultrarrápido adecuado para este proceso es el láser de 1552 nm fabricado por Raydiance en Petaluma, CA que tiene anchuras de pulso de 800 fs y tasas de repetición de hasta aproximadamente 200 KHz.

[0108] Los ejemplos de láseres UV para su uso junto con el proceso de fabricación para los sensores de analitos de acuerdo con aspectos de la presente descripción incluyen un láser de neodimio YAG (Nd:YAG) (1064 nm) tal como un láser de estado sólido bombeado por diodos, un láser YAG con un tercer o cuarto paquete de generación de armónicos, un láser de excímeros XeF, un láser de fluoruro de argón (ArF) que tiene una longitud de onda de 193 nm y un láser de flúor (F²) que tiene una longitud de onda de 152 nm. En particular, también se pueden usar láseres de excímeros disponibles comercialmente en Coherent, Inc., ubicada en Santa Clara, CA, que se integran en máquinas de proveedores, tales como Photomachining de Pelliam NH, Tamarack Scientific de Los Ángeles, CA, Resonetics Corporation de Nashua, New Hampshire, y Exitech Limited de Oxford, Inglaterra.

[0109] En aspectos adicionales, se puede usar un láser de estado sólido bombeado por fibra o diodos que tiene una longitud de onda de 1064 nm para recortar o eliminar por corte el material en exceso durante el proceso de fabricación del sensor.

[0110] La intensidad (fluencia) de la radiación láser que se requiere para recortar un material depende del material a ablacionar. Ajustando la intensidad del láser, es posible ablacionar todo el espesor del material de detección sin ablacionar el material del electrodo, o, según sea el caso, ablacionar tanto el material de detección como el conductor sin ablacionar el sustrato. Alternativamente, el espesor del recubrimiento puede estimarse antes de la ablación, y la intensidad y/o el número de pulsos del láser pueden ajustarse para ablacionar adecuadamente el espesor estimado. Específicamente, cada material tiene su propio umbral de ruptura óptica inducida por láser (LIOB, por sus siglas en inglés) que caracteriza la fluencia requerida para ablacionar el material a una anchura de pulso particular. Asimismo, la fluencia del láser adecuada para la presente invención se puede elegir según el espesor de la capa o capas diana para la ablación. Por otra parte, el número de pulsos necesarios para ablacionar completamente un material puede calcularse para una energía o fluencia dada. En otras palabras, se puede emplear un láser que tenga una intensidad apropiada para recortar una o más capas diana o seleccionadas sin ablacionar una o más de las capas subyacentes. Por ejemplo, un láser UV puede ajustarse para recortar la capa de detección de un sensor sin ablacionar la capa conductora subyacente o cualquier capa intermedia, si la hubiera. Mejor dicho, mediante un ejemplo adicional, el láser puede ajustarse para recortar una profundidad o espesor tanto de la capa de detección como de la capa conductora, pero no por debajo de la capa conductora.

[0111] En un aspecto, el material de la capa de detección se elimina de manera que las dimensiones del área superficial y/o la geometría/forma de la capa de detección coincidan con las dimensiones del área superficial y/o la geometría/forma del material conductor subyacente del electrodo de trabajo. En otro aspecto, cuando tanto las dimensiones del material conductor como del material de detección se extienden más allá del perímetro del área superficial prevista del área activa del sensor, las partes de ambas capas se pueden ablacionar/recortar a las dimensiones deseadas. Otro aspecto más incluye únicamente eliminar una pequeña parte o una cuña de la capa de detección y la capa conductora subyacente para afectar al área activa deseada. Cada uno de los tres sensores ilustrativos descritos a continuación se ilustra primero en una configuración de preablación o prerrecorte (véanse las FIG. 11A-11C, 13A-13C y 15A-15C, respectivamente) y luego en una configuración de posablación o posrecorte (véanse las FIG. 12A-12C, 14A-14C y 16A-16C, respectivamente).

[0112] Con referencia en particular a las FIG. 11A-11C y a las FIG. 12A-12C, el sensor 1100 ilustrado incluye un sustrato 1102 que tiene una capa conductora 1104 que se extiende a lo largo de al menos una parte de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 1104 incluye una parte proximal estrecha 1104a que se extiende por la mayor parte de la longitud del sustrato 1102 y termina en una parte distal más ancha o más grande 1104b que tiene una dimensión de anchura o diámetro W^a. En ciertos aspectos, la capa conductora 1104 puede tener una anchura constante en toda su longitud, o puede tener una parte proximal más ancha y una parte distal más estrecha. La parte distal 1104b puede tener cualquier forma adecuada, que incluye, aunque sin limitación, circular (como se ilustra), ovalada, rectilínea, de otras formas apropiadas.

[0113] En esta realización, solo la parte distal 1104b está destinada a definir las dimensiones del área superficial (anchura/longitud o diámetro) del área activa del sensor. Es decir, W^adefine la anchura o diámetro deseado, del área activa prevista 1110 (FIG. 12A-12C). Depositada sobre la parte distal 1104b de la capa conductora 1104 se encuentra una capa de detección 1106. Preferentemente, la capa de detección 1106 está provista de una forma o tiene una geometría y área superficial que es exacta o sustancialmente igual o coincide con la geometría y dimensiones de la capa conductora subyacente 1104. Esto puede verificarse automáticamente mediante una cámara digital controlada por ordenador o mediante inspección visual con un microscopio.

[0114] Sin embargo, en caso de que se proporcione una cantidad excesiva del material de detección 1106 de manera que su borde o perímetro se extienda más allá del de la capa conductora subyacente 1104, ya sea total o parcialmente, como se muestra en las FIG. 11A-11C, el margen de material en exceso 1105 puede recortarse mediante el proceso láser descrito anteriormente para proporcionar la forma y las dimensiones del área activa 1110 deseadas, como se ilustra en las FIG. 12A-12C. El sensor 1100 incluye además una capa aislante o dieléctrica 1108 dispuesta o en capas en al menos una parte de la parte proximal 1104a de la capa conductora 1104. La capa aislante/dieléctrica 1108, así como cualquier capa conductora y dieléctrica adicional, se proporciona típicamente antes del recorte por láser descrito anteriormente.

[0115] Otro sensor fabricado según los procesos y técnicas descritos anteriormente se ilustra en las FIG. 13A13C en una configuración de preablación y en las FIG. 14A-14C en una configuración de posablación. El sensor 1300 incluye un sustrato 1302 que tiene una capa conductora 1304 (que puede ser la primera de varias capas conductoras, una para cada electrodo sensor) que se extiende a lo largo de al menos una parte de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 1304 tiene una configuración similar a la de la capa conductora 1104 (FIG. 11A-11C) descrita anteriormente (y cualquier variación de la misma mencionada anteriormente), que tiene una parte proximal estrecha 1304a que se extiende por la mayor parte de la longitud del sustrato 1302 y termina en una parte distal más ancha o más grande 1304b. Sin embargo, como se muestra en las FIG. 13A y 14A, por ejemplo, la parte distal 1304b es mayor que el área superficial (Wa X La) del área activa prevista del sensor 1310 (FIG. 14A-14C) que, en esta realización, tiene una forma cuadrada o rectangular.

[0116] Depositada sobre la parte distal 1304b de la capa conductora 1304 se encuentra una capa de detección 1306. A diferencia de la capa de detección 1106 prerrecortada más grande de las FIG. 11A-11C, la capa de detección 1306 es más pequeña que la capa conductora subyacente 1304, pero aún mayor que la cantidad deseada para el área activa 1310. Como tal, las dimensiones de la capa de detección 1306, así como las de la capa conductora 1304b, se extienden más allá del área activa 1310 prevista. Empleando las técnicas láser de las realizaciones de la presente descripción descritas anteriormente, el margen de material en exceso 1305 puede recortarse o ablacionarse para proporcionar la forma y dimensiones deseadas del área activa 1310, como se ilustra en las FIG. 14A-14C. También se muestra una capa aislante/dieléctrica 1308 que está dispuesta o en capas en al menos una parte de la parte proximal 1304a de la capa conductora 1304.

[0117] Se ilustra otro sensor fabricado según el proceso y la técnica descritos anteriormente en las FIG. 15A-15C en una configuración de preablación y en las FIG. 16A-16C en una configuración de posablación. Como se muestra, el sensor 1500 incluye un sustrato 1502 que tiene una capa conductora 1504 (que puede ser la primera de varias capas conductoras, una para cada electrodo del sensor) que se extiende a lo largo de al menos una parte de la longitud del sustrato para formar el electrodo de trabajo del sensor. La capa conductora 1504 tiene una configuración similar a la de las capas conductoras descritas anteriormente, así como las variaciones analizadas, que tienen una parte proximal estrecha 1504a que se extiende por la mayor parte de la longitud del sustrato 1502 y termina en una parte distal más ancha o más grande 1504b. Depositada sobre la parte distal 1504b de la capa conductora

1504 se encuentra una capa de detección 1506 que tiene una geometría similar pero un área superficial más pequeña que la capa conductora subyacente 1504. Como el tamaño del área activa prevista 1510 (FIG. 16A-16C) depende de las áreas superficiales superpuestas del material conductor 1504 y el material de detección 1506, si la capa conductora se extiende más allá del perímetro de la capa de detección o viceversa, éste puede no ser significativo. Como tal, siempre que cada una de las dos capas tenga un área superficial que sea al menos tan grande como el área activa prevista 1510, cualquier exceso de material 1505 de una o ambas capas puede recortarse o eliminarse para proporcionar un área superficial superpuesta neta para proporcionar el área activa deseada. En esta realización, el área superficial tanto de la capa conductora 1504 como de la capa de detección 1506 es mayor que la del área superficial prevista del área activa 1510 como se ilustra en las FIG. 16A-16C,

[0118] Usando las técnicas láser descritas anteriormente, cualquier exceso de material 1505 de una o ambas capas puede recortarse o ablacionarse para proporcionar el área superficial activa deseada 1510, donde la forma del exceso de material 1505 a eliminar puede ser cualquier forma adecuada para facilitar el proceso de recorte. Por ejemplo, como se muestra en las FIG. 15A y 16A, aproximadamente un cuarto de cada una de las capas se ha recortado retirando una pieza o una cuña 1505 de las capas. En algunas realizaciones, el material en exceso a eliminar puede estar exclusivamente dentro del perímetro de ambas capas. Si la forma del corte láser particular es irrelevante, entonces puede ser preferible recortar con láser a lo largo de la trayectoria necesaria más corta. Al igual que con las realizaciones de sensor descritas anteriormente, una capa aislante/dieléctrica 1508 está dispuesta o en capas en al menos una parte de la parte conductora proximal 1504a. Se pueden proporcionar capas conductoras y dieléctricas adicionales como se describe en esta invención.

[0119] En ciertas realizaciones descritas, las dimensiones de diámetro o anchura/longitud (Wa, La) del área activa deseada están en el intervalo de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1,0 mm, y preferentemente de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,6 mm, con el área superficial resultante en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm2 a aproximadamente 0,5 mm2, y preferentemente de aproximadamente 0,08 mm2 a aproximadamente 0,15 mm2.

[0120] Como se analizó anteriormente, de acuerdo con las diversas realizaciones de la presente descripción, los procesos y procedimientos de fabricación descritos en esta invención proporcionan un área activa bien definida y dimensiones de membrana sustancialmente constantes (por ejemplo, espesor) que resultan en sensores de analitos reproducibles con variaciones mínimas de sensibilidad de sensor a sensor dentro del grupo o lote de sensores. En consecuencia, la variación mínima de la sensibilidad, además de un perfil de vida útil sustancialmente estable, evita la necesidad de calibrar el sensor durante el uso in vivo. En ciertas realizaciones, se pueden proporcionar sensores dentro y/o entre grupos fabricados que tienen un coeficiente de variación (CV) de aproximadamente el 5 % o menos, por ejemplo, aproximadamente el 4,5 % o menos, por ejemplo, aproximadamente el 4 % o menos, por ejemplo, aproximadamente el 3 % o menos, donde en ciertas realizaciones se logran CV de entre el 1-3 %.

Embalaje del sensor

[0121] Las realizaciones de la presente descripción incluyen embalar los sensores de analitos in vivo de manera que los sensores sean sustancialmente impermeables a los efectos ambientales del aire ambiente, particularmente, los efectos de la humedad, a los que los sensores pueden exponerse antes del uso in vivo, es decir, durante su vida útil, con el fin de minimizar cualquier variación en las características del sensor, y degradación en su estabilidad, y obviar la necesidad de cualquier calibración basada en el usuario.

[0122] En aspectos de la presente descripción, los sensores en cuestión se embalan individualmente (pero pueden embalarse en pares o grupos en embalaje extraíble en la fábrica, embalaje que no debe retirarse hasta que se vaya a usar el sensor incluido, es decir, implantado dentro del cuerpo de un usuario. El embalaje extraíble puede incluir una o más piezas, componentes o materiales.

[0123] El embalaje puede incluir una estructura de alojamiento de dos piezas que tiene una bandeja y una tapa o cubierta. La bandeja puede tener una construcción relativamente rígida para proteger al sensor durante el envío, la manipulación y el almacenamiento a lo largo de la vida útil del sensor. En una realización, la bandeja tiene una parte abierta a través de la cual se recibe y recupera el sensor, y una parte cerrada o de receptáculo que proporciona un espacio o compartimento dentro del cual está contenido el sensor. En un aspecto, la bandeja tiene una forma y tamaño que minimiza el volumen sin ocupar del envase con el fin de minimizar la cantidad de aire dentro del envase, así como minimizar el movimiento del sensor dentro del embalaje. Todavía, la bandeja puede estar contorneada internamente para que coincida con la forma del sensor y cualquier otro contenido embalado para eliminar cualquier exceso de volumen dentro del embalaje cerrado. La bandeja también puede estar contorneada externamente para adaptarse a otro embalaje o similares, y puede tener un borde o labio que se extiende hacia afuera para acoplarse con una cubierta o tapa correspondiente.

[0124] En un aspecto, la cubierta o tapa de embalaje se extiende a través de al menos la parte abierta de la bandeja para proporcionar un cierre sustancialmente hermético mientras el envase está sin abrir. En una variación, la cubierta es una lámina relativamente flexible o similar que tiene una cara adhesiva, al menos alrededor de su perímetro, que se aplica fácilmente y se despega de los bordes o un labio que se extiende alrededor de la parte abierta de la bandeja. En otra realización, la cubierta es una tapa relativamente rígida que tiene una configuración sustancialmente plana con un perímetro configurado para proporcionar un ajuste apretado con la parte abierta de la bandeja. En particular, la tapa puede tener un perímetro contorneado con una forma que se adapta a la de la parte abierta de la bandeja para proporcionar un cierre de ajuste a presión con la bandeja. En esta realización, se puede usar el mismo material que se usa para la bandeja, tal como polímero moldeado por inyección, para formar la tapa.

[0125] En otra realización, el embalaje puede tener una configuración de concha de almeja hecha de dos mitades acopladas o una pieza unitaria que tiene una bisagra, por ejemplo, una bisagra flexible, entre dos partes acopladas. Las dos mitades o partes pueden ser similares en configuración, por ejemplo, pueden ser imágenes especulares entre sí, o pueden tener formas, tamaños y/o volúmenes variables. Las dos mitades o partes pueden ser relativamente rígidas y pueden cerrarse mediante un adhesivo alrededor de sus bordes de contacto o mediante una configuración de acoplamiento de ajuste a presión.

[0126] En cualquier realización, el embalaje puede estar hecho de materiales que impiden o inhiben que el aire y la humedad entren en el interior del alojamiento que contiene un sensor de analitos. Adicionalmente, el embalaje, por ejemplo, la bandeja o una o más de las partes de alojamiento del embalaje, puede incluir un espacio o compartimento para contener un material desecante para ayudar a mantener un nivel de humedad apropiado o deseado dentro del embalaje con el fin de proteger el o los reactivos en el sensor de analitos y, por lo tanto, mantener o ampliar la vida útil y/o la autonomía del sensor deseada, es decir, el período de tiempo después de que el sensor se retire del material de embalaje, si se usa. El desecante puede estar en una forma que minimice el perfil general del embalaje del sensor y el material desecante minimice el riesgo de contaminación del o de los reactivos del sensor.

[0127] Las realizaciones de la presente descripción también incluyen procedimientos de embalaje de sensores de analitos, ya sea uno por uno o en conjunto en un formato de matriz o en una disposición establecida, cuyos procedimientos incluyen proporcionar los sensores en el embalaje en cuestión. Algunos de los procedimientos incluyen además sellar herméticamente los sensores en una condición desecada.

[0128] Incluso con la variación nominal en la sensibilidad de sensor a sensor tras la fabricación de un grupo de sensores o entre grupos de sensores, los sensores calibrados de fábrica o los sensores que no requieren ninguna calibración de fábrica aún pueden experimentar una deriva en la sensibilidad posterior a su fabricación debido a la exposición ambiental durante la vida útil de los sensores. Para minimizar tales efectos ambientales del aire ambiente, particularmente los efectos de la humedad, a los que los sensores pueden exponerse antes de su uso, es decir, durante su vida útil, que puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 meses o más, los sensores en cuestión se embalan individualmente (pero pueden embalarse en pares o grupos) en la fábrica en un embalaje estéril extraíble que no se va a retirar hasta que se vaya a usar el sensor incluido, es decir, implantado dentro del cuerpo de un usuario.

[0129] El embalaje extraíble puede incluir uno o más componentes y/o materiales de alojamiento. En una realización, tal como la ilustrada en las FIG. 17 y 18, el alojamiento del embalaje del sensor 1700 incluye una bandeja 1702 y una tapa o cubierta 1704 y un desecante 1706 recibido en el mismo. Un conjunto de sensor de analitos 1705, que incluye un sensor de analitos fabricado de acuerdo con unas o más realizaciones descritas anteriormente, que típicamente está montado operativamente en un dispositivo de inserción de sensor con componentes de seguridad opcionales (por ejemplo, un pasador de seguridad) que mantienen el sensor dentro del dispositivo de inserción hasta que se libera (por ejemplo, para iniciar la inserción del sensor), se cierra herméticamente dentro del embalaje 1700. La presente descripción proporciona variaciones del embalaje 1700 y sus diversos componentes además de los ilustrados y analizados en esta invención. Se puede encontrar información adicional en la solicitud de patente de EE. UU. N.° 12/981.129 titulada "Analyte Sensor and Apparatus for Insertion of the Sensor" depositada el 1 de febrero de 2010.

[0130] En una variación, como se ilustra en las FIG. 19A-19C, la bandeja 1702 tiene una construcción relativamente rígida para proteger un conjunto de sensor incluido 1705 (mostrado solo en las FIG. 17 y 18) durante el envío, la manipulación y el almacenamiento a lo largo de la vida útil del sensor. La bandeja 1702 tiene una parte o cara abierta 1708 a través de la cual se recibe y se recupera el sensor 1705, y una parte o alojamiento cerrado 1710 que proporciona receptáculos o compartimentos 1710a, 1710b dentro de los cuales se mantienen el conjunto de sensor 1705 y un desecante 1706, respectivamente. El alojamiento de bandeja 1710 puede tener una forma y tamaño que minimiza el volumen sin ocupar del envase (es decir, ese espacio que no está ocupado ni por el conjunto de sensor 1705 ni por el desecante 1706) con el fin de minimizar la cantidad de aire dentro del envase 1700. En particular, el alojamiento 1710 puede estar contorneado internamente para que coincida con la forma del conjunto de sensor incluido 1705 y cualquier otro contenido embalado, por ejemplo, desecante 1706, para eliminar aún más cualquier exceso de volumen dentro del envase incluido, así como para minimizar el movimiento del conjunto de sensor 1705 y el desecante 1706 una vez sellados dentro del embalaje. El alojamiento de bandeja 1710 puede estar contorneado externamente para acoplarse o encajarse de manera coincidente dentro de un embalaje exterior (no mostrado) o similares. El embalaje 1710 puede ser transparente u opaco. La bandeja 1702 puede tener un borde o labio 1712 que se extiende radialmente hacia fuera desde la parte cerrada 1710 para acoplarse con una cubierta o tapa 1704 correspondiente. Los materiales adecuados para lograr estas características y objetos para la bandeja 1702 son polímeros moldeados por inyección, tales como polipropileno.

[0131] La cubierta o tapa de embalaje 1704 puede cubrir la parte abierta 1708 de la bandeja 1702 para proporcionar un sellado sustancialmente hermético mientras el envase 1700 está en una condición sellada sin abrir. En una variación, la cubierta 1704 es una lámina relativamente flexible o similar que tiene una cara adhesiva, al menos alrededor de su perímetro, que se aplica fácilmente y se despega de los bordes o punta 1712 alrededor de la parte abierta 1708 de la bandeja. Los materiales adecuados para esta variación de la cubierta incluyen papel de aluminio, película de polietileno o similares, o un material compuesto laminado de más de uno de estos materiales. En otra variación, la cubierta puede ser una tapa relativamente rígida que tiene una configuración sustancialmente plana con un perímetro configurado para proporcionar un ajuste apretado con la parte abierta 1708 de la bandeja. En particular, la tapa puede tener un perímetro contorneado (no mostrado) con una forma que se adapta al perímetro interior de la parte abierta de la bandeja para proporcionar un cierre de ajuste a presión con la bandeja. En esta variación, el material usado para fabricar la bandeja, tal como polímero moldeado por inyección, por ejemplo, polipropileno, puede usarse para formar la tapa.

[0132] En otra realización (no ilustrada), el embalaje puede tener al menos dos componentes relativamente rígidos que encajan entre sí de manera coincidente. Por ejemplo, el embalaje puede tener una configuración de concha de almeja interconectada y móvil relativamente entre sí (para su apertura y cierre) a través de una bisagra, por ejemplo, una bisagra flexible. Las dos mitades o partes pueden ser similares en configuración, por ejemplo, pueden ser imágenes especulares entre sí, o pueden tener formas, tamaños y/o volúmenes variables. Las dos mitades o partes son de manera preferente relativamente rígidas y pueden mantenerse cerradas mediante un adhesivo alrededor de sus bordes de contacto o mediante una configuración de acoplamiento de ajuste a presión.

[0133] En cualquier realización, el embalaje del sensor de analitos puede estar hecho de materiales que impiden o inhiben que la humedad y el vapor entren en el interior del alojamiento que contiene un sensor de analitos. Por ejemplo, la velocidad de transmisión de humedad y vapor (MVTR) del embalaje 1700 de las FIG. 17 y 18, dadas las dimensiones necesarias de la bandeja y la tapa para un sensor/dispositivo de inserción de tamaño típico, puede no ser mayor que aproximadamente 0,5 mg/día, por ejemplo, menos de aproximadamente 0,46 mg/día.

[0134] Además de mantener una MVTR relativamente mínima, el embalaje, por ejemplo, la bandeja 1702 o una o más de las partes del alojamiento del envase, incluye un espacio o compartimento 1710b para contener un material desecante 1706 para ayudar a mantener un nivel de humedad apropiado dentro del envase con el fin de proteger el reactivo o reactivos en el sensor de analitos y mantener o ampliar así la vida útil y/o la autonomía deseadas del sensor, es decir, el período de tiempo después de que el sensor sea retirado 1705 del material de embalaje. El desecante 1706 puede estar en una forma y tener un volumen que minimice el perfil general del embalaje 1700 del sensor y el material desecante minimice el riesgo de contaminación del reactivo o reactivos del sensor. En ciertas realizaciones, como se ilustra en las FIG. 17 y 18, el material desecante 1706 está en una forma sólida unitaria, tal como un comprimido, bloque o lámina, por ejemplo, en forma de papel grueso. En otras realizaciones (no ilustradas), el desecante puede envasarse granularmente en una bolsita o en forma de un paquete de gel. La pieza unitaria de desecante 1706 puede estar recubierta con un recubrimiento de calidad farmacéutica para evitar cualquier desprendimiento del material desecante sobre el conjunto de sensor 1705. La masa del desecante depende de diversos factores que incluyen, aunque sin limitación, la MVTR del embalaje, la humedad del componente embalado, la temperatura y humedad de almacenamiento, etc. Los desecantes en cuestión pueden tener una capacidad de absorción de aproximadamente 17,5% o mayor en condiciones de almacenamiento ambiente típicas, es decir, aproximadamente 25 °C y aproximadamente 30 % de HR, y un factor de seguridad de aproximadamente 90,0 % o mayor. Los materiales desecantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, por ejemplo, gel de sílice, sulfato de calcio, cloruro de calcio y tamices moleculares. Los ejemplos de tales desecantes adecuados para el embalaje con un conjunto de sensor/dispositivo de inserción incluyen, por ejemplo, un comprimido de gel de sílice de 2,6 g y un envase de gel de sílice de 10 g fabricado por Multisorb Technologies, 325 Harlem Road, Buffalo, Nueva York 14224.

[0135] El embalaje desecado en cuestión permite la proporción de sensores de analitos implantables que son sustancialmente impermeables a los efectos ambientales negativos del aire ambiente (en condiciones de temperatura, humedad y presión barométrica sustancialmente típicas, es decir, a aproximadamente 25 °C, 60 % de HR y 19,0 mbar) a lo largo de la vida útil del sensor (por ejemplo, aproximadamente 18 meses) y la vida útil (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 días o más, por ejemplo, de 3 días a aproximadamente 14 días, por ejemplo, de 3 días a aproximadamente 10 días, por ejemplo, de 3 días a aproximadamente 7 días), y puede incluso ampliar estos intervalos de tiempo. En ciertas realizaciones, la vida útil del sensor puede ampliarse hasta aproximadamente 24 meses o más, y la autonomía del sensor puede ampliarse de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 días o más.

[0136] Debido a la protección proporcionada a los sensores, y particularmente a los materiales reactivos de analitos del sensor, por las estructuras de embalaje en cuestión, la sensibilidad de los sensores está sujeta solo a variaciones nominales y, por lo tanto, puede no requerir calibraciones basadas en el usuario, es decir, los sensores requieren solo calibración de fábrica. Por otra parte, en los casos en que los grupos de sensores son reproducibles con una variación suficientemente mínima en la sensibilidad de sensor a sensor desde el principio, puede no ser necesaria ninguna calibración o ajuste de las características del sensor durante o después de la fabricación, ni durante el uso in vivo del sensor cuando se embala con el embalaje en cuestión.

[0137] La presente descripción también incluye procedimientos para embalar sensores de analitos implantables para sistemas de monitorización continua de analitos. En un procedimiento, el sensor o conjunto de sensor/dispositivo de inserción se coloca en un primer componente de embalaje y un segundo componente de embalaje se sella en el primer componente de embalaje. El sellado puede lograrse mediante un adhesivo o termosellado de los dos componentes juntos. Con la realización de cubierta de bandeja 1700 de las FIG. 17 y 18, por ejemplo, el conjunto de sensor (sensor y dispositivo de inserción) 1705 se coloca en la bandeja 1702 junto con el desecante 1706, y luego la cubierta o tapa 1704 se sella herméticamente a la bandeja 1702 aplicando, por ejemplo, calor y presión alrededor del perímetro 1712 de la bandeja.

Control de sensibilidad con longitud de canal definida

[0138] La FIG. 20A ilustra una vista superior de un electrodo de trabajo de un sensor de analitos en una realización de la presente descripción, mientras que las FIG. 20B y 20C ilustran vistas en sección transversal del electrodo de trabajo de la FIG. 20A en las líneas B y C, respectivamente. Con referencia a las FIG. 20A-20C, el electrodo de trabajo 2000 puede incluir uno o más canales 2040. En cierto aspecto, los canales 2040 se usan para definir la ubicación y la cantidad de material de detección que se aplicará al electrodo de trabajo 2000. La longitud L y el número de canales 2040 del electrodo de trabajo 2000 pueden determinar la sensibilidad del sensor. En ciertas realizaciones, los canales 2040 se graban en un material de capa de recubrimiento 2030 (véase la FIG. 20B), que se aplica sobre la capa conductora 2020 del electrodo de trabajo 2000. Como se describe, en algunas realizaciones, la capa conductora 2020 puede comprender oro, y la capa conductora 2020 del electrodo de trabajo 2000 se forma sobre al menos una parte de la longitud del sustrato 2010 del sensor.

[0139] Con referencia a las FIG.20A-20C, en ciertas realizaciones, un pocillo 2050 se graba en el material de capa de recubrimiento 2030 (véase la FIG. 20C) y se conecta a los canales 2040. El pocillo 2050 se usa para la aplicación de la capa de detección, por lo que la capa de detección se deposita en el pocillo 2050 y la capa de detección rellena los canales 2040 mediante acción capilar en ciertas realizaciones. Después de que la capa de detección rellene los canales 2040 y posteriormente ésta se seque, el electrodo se corta a lo largo de la línea B para eliminar el pocillo 2050, dejando solo los canales rellenos de la capa de detección 2040. En otras realizaciones, la capa de detección puede depositarse directamente sobre los canales 2040 en lugar de usar el pocillo 2050.

[0140] Las FIG. 21A-21D ilustran las diversas fases de la aplicación de la capa de detección al electrodo de trabajo de la FIG. 20A en una realización. Con referencia ahora a las FIG. 21A-21D, uno o más canales 2040 (FIG.

20A) y un pocillo 2050 se graban en el material de capa de recubrimiento 2030 de un electrodo de trabajo 2000 (FIG.

21A). La capa de detección se deposita en el pocilio 2050 y los canales 2040 se rellenan con la capa de detección a través de la acción capilar, como se muestra en la FIG. 21B. Después de su deposición, en una realización, la capa de detección migra a los canales 2040 y a los bordes del pocillo 2050, y se seca como un anillo alrededor del perímetro del pocillo 2050, como se muestra en la FIG. 21C. Los canales 2040 están configurados para tener una anchura estrecha, de tal manera que incluso cuando la capa de detección migra a los bordes de los canales 2040, los canales 2040 son lo suficientemente estrechos de tal manera que cuando la capa de detección se seca, todavía cubre sustancialmente toda el área conductora de los canales 2040. Como se ilustra en la FIG. 21D, el electrodo de trabajo se corta a continuación para eliminar el pocillo 2050, dejando solo los canales rellenos de capa de detección 2040 en el electrodo de trabajo.

[0141] De esta manera, en ciertos aspectos de la presente descripción, los sensores de analitos in vivo pueden incluir canales para definir el sustrato conductor (por ejemplo, con oro) con la capa de detección proporcionada sobre el mismo, y técnicas para rellenar los canales y recortar los canales a la dimensión deseada (tal como la longitud) para controlar la sensibilidad del sensor (por ejemplo, definiendo con precisión el área del sustrato de oro conductor cubierto por la capa de detección).

Sistemas y algoritmos generales

[0142] En un aspecto adicional, pueden proporcionarse o almacenarse instrucciones de programación o ejecutables en el dispositivo de procesamiento de datos del sistema de monitorización de analitos que incluye, por ejemplo, el conjunto electrónico que incluye, por ejemplo, unidad de procesamiento de datos, componentes de memoria, componentes de comunicación y similares, y/o la unidad receptora/controladora para proporcionar un algoritmo de ajuste variable en el tiempo a los sensores in vivo durante el uso. Es decir, en una realización, basándose en un análisis estadístico retrospectivo de sensores de analitos usados in vivo y la retroalimentación de nivel de glucosa correspondiente, se puede generar una curva predeterminada o analítica o una base de datos que se basa en el tiempo, y configurada para proporcionar un ajuste adicional a los uno o más parámetros de sensor in vivo para compensar la deriva potencial del sensor en el perfil de estabilidad, u otros factores.

[0143] Por ejemplo, en el caso en el que la sensibilidad del sensor in vivo disminuya durante un cierto período de tiempo medido desde la inserción inicial del sensor o la colocación transcutánea, la sensibilidad del sensor puede acercarse a un nivel de estado estacionario durante un período de tiempo dado (por ejemplo, aunque sin limitación, un período de uno o dos días desde la inserción inicial del sensor). Por consiguiente, se puede proporcionar o programar una base de datos tal como, por ejemplo, una tabla de consulta con criterios o factores de ajuste basados en el tiempo variables en la unidad de procesamiento de datos del conjunto electrónico y/o la unidad receptora/controladora de manera que durante un período de tiempo posterior a la fabricación predeterminado, por ejemplo, las primeras 24 horas a aproximadamente 36 horas desde la inserción inicial del sensor in vivo, el parámetro de ajuste almacenado de la tabla de consulta se puede aplicar para modificar o compensar de otro modo la variación de sensibilidad esperada durante el período de tiempo inicial de 24 o 36 horas (o algún otro período de tiempo adecuado que se pueda determinar estadísticamente). De esta manera, en ciertas realizaciones, el comportamiento del sensor se puede estimar estadísticamente durante la fabricación, las pruebas y/o la caracterización del sensor para generar o determinar un programa de ajustes de sensibilidad para la implementación automática por el sistema de CGM durante el uso in vivo del sensor de analitos.

[0144] La FIG. 22 ilustra un perfil de deriva de sensibilidad variable en el tiempo asociado con un sensor de analitos para su uso en el sistema de monitorización de analitos de acuerdo con una realización de la presente descripción. Como se muestra en la FIG. 22, un parámetro variable en el tiempo p(t) puede definirse o determinarse en función del análisis del comportamiento del sensor durante el uso in vivo, y un perfil de deriva variable en el tiempo puede determinarse como se muestra en la FIG. 22, donde el parámetro variable en el tiempo p(t) definido puede codificarse o programarse con cada sensor fabricado y, por ejemplo, proporcionarse automáticamente a una unidad de procesamiento de datos tal como la unidad receptora del sistema de monitorización de analitos, por ejemplo, para aplicar el parámetro variable en el tiempo p(t) a las señales obtenidas del sensor.

[0145] Es decir, en un aspecto, usando un perfil de deriva del sensor tal como, por ejemplo, el que se muestra en la FIG. 22, el sistema de monitorización de analitos puede configurarse para compensar o ajustar la sensibilidad del sensor en función del perfil de deriva del sensor. En ciertos aspectos, la compensación o ajuste a la sensibilidad del sensor se puede programar en la unidad receptora o el controlador o procesador de datos del sistema de monitorización de analitos de manera que la compensación o el ajuste o ambos se pueden realizar automáticamente y/o iterativamente cuando se reciben datos del sensor desde el sensor de analitos. En una realización alternativa, el algoritmo de ajuste o compensación puede ser iniciado o ejecutado por el usuario (en lugar de autoiniciarse o ejecutarse) de modo que el ajuste o la compensación del perfil de sensibilidad del sensor de analitos se realice o ejecute tras la iniciación o activación por parte del usuario de la función o rutina correspondiente.

[0146] La FIG. 23 ilustra la variación de sensibilidad de 16 sensores de analitos de un grupo de sensores fabricado de acuerdo con el o los procesos descritos anteriormente en respuesta a una prueba in vitro. Más específicamente, se sometieron a examen 16 sensores de analitos en una condición de prueba in vitro (por ejemplo, en un vaso de precipitados) que tenía una solución conocida de concentración de glucosa para determinar la respuesta del sensor. Con referencia a la FIG. 23, se puede observar que durante aproximadamente un período de tiempo de cuatro horas, cada uno de los 16 sensores presentó una respuesta o sensibilidad sustancialmente consistente al aumento gradual de la concentración de glucosa. Es decir, cada uno de los 16 sensores del mismo grupo de sensores fabricado respondió de una manera muy similar a las mismas concentraciones de glucosa conocidas. Por ejemplo, con referencia de nuevo a la FIG. 23, cada etapa mostrada en el gráfico para cada uno de los 16 sensores está asociada con un aumento de la concentración de glucosa (durante el período de tiempo mostrado en el eje X) y la respuesta del sensor a la concentración de glucosa aumentada mostrada en el eje Y.

[0147] En otras palabras, con referencia todavía a la FIG. 23, se puede observar que cada uno de los 16 sensores que se sometieron a examen en un vaso de precipitados con concentración de glucosa conocida presentó una respuesta casi idéntica o muy similar en comparación entre sí (es decir, una señal de corriente generada por cada sensor) a la concentración de glucosa en la solución del vaso de precipitados. Los resultados o la respuesta de los 16 sensores sometidos a examen en la solución del vaso de precipitados en función del nivel de concentración de glucosa conocido se muestran en la FIG. 24. Es decir, con referencia a la FIG. 24, los 16 sensores fabricados de acuerdo con el o los procesos descritos anteriormente, cuando se sometieron a examen in vitro como se describió anteriormente, presentaron la respuesta o características como se muestra en la FIG. 24 donde se puede observar que la respuesta de la señal de los 16 sensores al aumento gradual de la concentración de glucosa en la solución del vaso de precipitados es sustancialmente consistente. Es decir, se puede observar a partir de los resultados experimentales que el coeficiente de variación de los 16 sensores sometidos a examen in vitro es inferior a aproximadamente el 5 %, y más específicamente, aproximadamente el 3 %. Los sensores del mismo grupo de fabricación al igual que los 16 sensores sometidos a examen in vitro y los resultados descritos anteriormente se sometieron a examen adicionalmente o se usaron in vivo en sujetos con afección diabética, cuyos resultados se describen e ilustran a continuación junto con la FIG. 25.

[0148] La FIG. 25 es una gradilla de error de Clarke basada en sensores de analitos fabricados de acuerdo con las una o más realizaciones de la presente descripción descritas anteriormente. Más particularmente, los datos de 24 sensores fabricados de acuerdo con las una o más realizaciones descritas anteriormente se obtuvieron en base a doce sujetos diabéticos que usaron cada sensor durante un período de cinco días durante dos ciclos (por ejemplo, durante un total de aproximadamente diez días). Cabe señalar que los resultados experimentales expuestos en esta invención incluyeron la calibración de fábrica simulada mediante la aplicación de un factor o parámetro de calibración a cada uno de los 24 sensores, donde el factor de calibración se determinó retrospectivamente.

[0149] Los datos resultantes de los 24 sensores se muestran adicionalmente a continuación en la tabla que ilustra el 87,4 % de los puntos de datos obtenidos que se encuentran en la Zona A (clínicamente precisa) de la gradilla de error de Clarke, mientras que el 11,9 % de los puntos de datos obtenidos se encuentran en la Zona B (clínicamente aceptable) de la gradilla de error de Clarke.

[0150] El uso de un solo factor de calibración para todos los sensores en el grupo de sensores proporciona una precisión de aproximadamente el 99,3 % en las Zonas combinadas A y B de la gradilla de error de Clark. Basándose en lo anterior y los resultados descritos anteriormente de los sensores del grupo de fabricación de sensores, los resultados obtenidos del ensayo en vaso de precipitados para determinar la respuesta del sensor y la respuesta del sensor in vivo en sujetos diabéticos presentan características muy similares, lo que da como resultado una sensibilidad del sensor predecible, de modo que los resultados de la calibración de fábrica son una precisión del sensor clínicamente aceptable. Por consiguiente, se puede observar que los sensores fabricados de acuerdo con las realizaciones descritas anteriormente proporcionan una variación de sensibilidad mínima o insustancial de manera que se obvia la calibración iniciada por el usuario del sensor durante el uso in vivo en ciertas realizaciones.

[0151] Las realizaciones también incluyen la determinación de una curva o pendiente de normalización (o una relación funcional definible) basándose en un número seleccionado de sensores de muestra dentro de un grupo de sensores de fabricación, tal como, por ejemplo, 10 sensores de muestra de un grupo de sensores de 1000 sensores o más, o 16 sensores de muestra de un grupo de sensores de 1000 sensores o más, o 25 sensores de muestra de un grupo de sensores de 1000 sensores o más, etc. Con el tamaño de muestra definido del grupo de sensores, se determinan las características o parámetros de cada uno de los sensores de muestra del grupo de sensores que incluyen, por ejemplo, el espesor de membrana en uno o múltiples puntos, o el tamaño del área de detección activa que incluye, por ejemplo, el área superficial, volumen, altura, longitud y/o forma (tal como cóncava, convexa, plana o inclinada, por ejemplo, medida en uno o múltiples puntos) del área activa definida en el sensor. A partir de entonces, en ciertas realizaciones, un valor medio de estas características puede determinarse, por ejemplo, promediando los valores medidos para determinar, por ejemplo, el espesor medio de membrana de los sensores de muestra del grupo de sensores, el espesor medio de membrana en uno o más puntos en la superficie de la membrana, el área superficial media del área de detección o las dimensiones medias del área de detección y/o el espesor medio del área superficial en uno o más puntos en la superficie del área activa. Además, en ciertas realizaciones, se determina el coeficiente de variación (CV) de estos parámetros o características medidos o determinados a partir de los sensores de muestra del grupo de sensores. De manera adicional, se puede determinar la sensibilidad de cada uno de los sensores de muestra del grupo de sensores.

[0152] En base a la determinación de las características del sensor de muestra descritas anteriormente, las realizaciones incluyen la comparación de las características determinadas con un valor o nivel aceptado de cada valor o características determinados de los sensores de muestra para determinar si los sensores de muestra presentan características que están dentro de los criterios o intervalo aceptables. Por ejemplo, los valores medios para la sensibilidad de los sensores de muestra pueden compararse con una sensibilidad predeterminada que se correlaciona con una sensibilidad del sensor que tiene un coeficiente de variación de menos del 5 % o menos del 3 % o similares. Si la comparación da como resultado un valor de sensibilidad medio aceptable, entonces todo el grupo de sensores se acepta y el valor de sensibilidad medio determinado en función de los sensores de muestra se asigna a cada sensor en el grupo de sensores.

[0153] Según la invención, cada sensor en el grupo de sensores (distintos de los sensores de muestra) se examina de manera no destructiva para determinar o medir su espesor de membrana en uno o más puntos del sensor, y opcionalmente se pueden medir o determinar otras características que incluyen características físicas tales como el área/volumen de superficie del área activa. Dicha medición o determinación puede realizarse de manera automatizada usando, por ejemplo, escáneres ópticos u otros dispositivos o sistemas de medición adecuados, y las características de sensor determinadas para cada sensor en el grupo de sensores se comparan con los valores medios correspondientes basados en los sensores de muestra para una posible corrección del parámetro o código de calibración asignado a cada sensor. Por ejemplo, para un parámetro de calibración definido como la sensibilidad del sensor, la sensibilidad es de manera aproximada inversamente proporcional al espesor de la membrana, de tal manera que, por ejemplo, un sensor que tiene un espesor de membrana medido de aproximadamente un 4 % mayor que el espesor de membrana medio para los sensores muestreados del mismo grupo de sensores que el sensor, la sensibilidad asignada a ese sensor en una realización es la sensibilidad media determinada a partir de los sensores muestreados dividido por 1,04. Del mismo modo, dado que la sensibilidad es aproximadamente proporcional al área activa del sensor, un sensor que ha medido un área activa de aproximadamente un 3 % inferior al área activa media para los sensores muestreados del mismo grupo de sensores, la sensibilidad asignada a ese sensor es la sensibilidad media multiplicado por 0,97. La sensibilidad asignada puede determinarse a partir de la sensibilidad media de los sensores muestreados, mediante múltiples ajustes sucesivos para cada examen o medición del sensor. En ciertas realizaciones, el examen o la medición de cada sensor puede incluir adicionalmente la medición de la consistencia o textura de la membrana además del espesor y/o la superficie de la membrana o el volumen del área de detección activa.

[0154] En ciertas realizaciones, cada sensor del grupo de sensores puede analizarse o examinarse independientemente usando, por ejemplo, dispositivos o sistemas de medición ópticos u otros adecuados, para determinar sus características, tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, el espesor de la membrana en una o más ubicaciones del sensor, la consistencia y/o la textura de la membrana, el tamaño, el área de superficie, el volumen y/o la dimensión del área activa que incluye, por ejemplo, la geometría del área activa que puede medirse ópticamente o de otro modo, y cada uno de los parámetros medidos para cada sensor se compara con un valor predeterminado o intervalo de valores almacenados en una base de datos o un medio de almacenamiento, donde el valor predeterminado o intervalo de valores corresponde a valores o intervalo de valores que se consideran aceptables de modo que cuando los valores de sensor medidos corresponden al valor predeterminado o intervalo de valores, las características del sensor se consideran dentro de un coeficiente de variación (CV) aceptable, por ejemplo, dentro de aproximadamente 5 %, dentro de aproximadamente 3 % o menos, o dentro de aproximadamente 1 % o menos. La sensibilidad que se asigna al sensor particular puede determinarse de esta manera sin determinar la sensibilidad con un muestreo de grupo (es decir, por ejemplo, muestrear cada sensor en el grupo de sensores para determinar la sensibilidad). Alternativamente, la sensibilidad determinada a partir de estas mediciones puede confirmarse con una sensibilidad media de la muestra del grupo de sensores, por ejemplo, como parte de un procedimiento de verificación durante la fabricación.

[0155] Las realizaciones incluyen además el perfil de deriva variable en el tiempo programado o programable en la unidad receptora o la unidad transmisora del sistema de CGM como una base de datos o una tabla de consulta o almacenado de otro modo en una unidad de memoria o dispositivo de almacenamiento, y construido con un valor de ajuste o modificación adecuado para cada período de tiempo de una hora medido desde la inserción inicial del sensor, y posteriormente, a partir del uso inicial in vivo del sensor, el valor correspondiente en la tabla de consulta se recupera y se aplica o se factoriza de otro modo en la sensibilidad del sensor de modo que los datos de salida del sensor sean representativos del nivel de glucosa monitorizado.

[0156] En cierta realización, un parámetro o código de calibración se carga o programa en la unidad de memoria o la unidad de procesamiento de datos del conjunto electrónico acoplado físicamente con el sensor de analitos. La programación o carga del parámetro o código de calibración puede lograrse mediante un comando en serie, por ejemplo, usando una conexión cableada o inalámbrica en uno o más puertos de comunicación del conjunto electrónico. Durante el uso in vivo, en una realización, una unidad receptora/controladora está configurada para consultar el conjunto electrónico y recuperar el parámetro o código de calibración cargado o programado en la memoria o dispositivo de almacenamiento del conjunto electrónico para su uso en la conversión de las señales del sensor sin procesar medidas procedentes del sensor de analitos a los valores de glucosa correspondientes. De manera alternativa, la electrónica del sensor puede incluir programación para realizar esta conversión.

[0157] En ciertas realizaciones donde los sensores presentan deriva (por ejemplo, donde la sensibilidad del sensor se deriva hacia un porcentaje esperado durante un cierto tiempo), se puede definir un perfil de deriva mediante un algoritmo del sistema de monitorización para determinar un factor de corrección de deriva que se puede aplicar a la señal del sensor para obtener una medición de glucosa (mg/dl). Debido, al menos en parte, a la alta reproducibilidad del procedimiento de fabricación que resulta en un bajo coeficiente de variación (CV) de fabricación, se puede usar un único factor de corrección de deriva para todos los sensores de un lote o grupo de fabricación de un sensor dado.

[0158] Por consiguiente, debido a que la sensibilidad de cada sensor de un grupo de fabricación dado es sustancialmente la misma según las realizaciones en esta invención, el parámetro de sensibilidad o calibración determinado en fábrica se puede aplicar a todos los sensores de dicho grupo, es decir, se puede usar un único algoritmo de calibración para todos los sensores de un grupo dado. Según la invención, este código o parámetro de calibración está programado o es programable en un software del sistema de monitorización, por ejemplo, en uno o más procesadores. Según la invención, el parámetro o código de calibración determinado en fábrica puede proporcionarse a un usuario con un sensor o sensores y cargarse en un algoritmo de calibración manual o automáticamente (por ejemplo, mediante un código de barras y un lector, o similares), o almacenarse previamente en la memoria o dispositivo de almacenamiento del sistema de monitorización de analitos. La calibración de la señal del sensor se implementa entonces usando hardware/software adecuado del sistema.

[0159] De la manera descrita, de acuerdo con diversas realizaciones de la presente descripción, se proporciona un sistema de monitorización continua de analitos con sensores de analitos fabricados de la manera descrita anteriormente que no requiere calibración de sensor realizada por el usuario durante el uso in vivo. En ciertos aspectos, los sensores de analitos son altamente reproducibles con al menos una variación insignificante de sensor a sensor, y que presentan perfiles de sensor sustancialmente estables después de la fabricación y antes de la colocación en un usuario.

[0160] Adicionalmente, las realizaciones de los sensores de analitos de la presente descripción incluyen una deriva de sensibilidad predecible determinada durante el uso in vivo para minimizar la posible variación in vivo mediante la cual uno o más algoritmos definidos programados o programables (ya sea durante la fabricación o programados durante el uso) en la unidad de procesamiento de datos o la unidad receptora del sistema de CGM para un perfil de deriva de sensor dado se aplican para una corrección o ajuste del sistema de CGM para eliminar la necesidad de calibración del usuario. Dicha corrección o ajuste del sistema de CGM puede incluir uno o más algoritmos de retroalimentación programados o programables en el sistema de monitorización de analitos para aplicar una corrección o perfil de ajuste o plantilla determinado a priori, o en tiempo real por el sistema de CGM de tal manera que el ajuste del perfil de estabilidad del sensor y, por lo tanto, la precisión de los valores de glucosa informados de los sensores durante el uso in vivo se mantenga dentro del intervalo clínicamente aceptable. De esta manera, en ciertos aspectos de la presente descripción, cualquier variación clínicamente significativa de persona a persona en la relación de la concentración de glucosa intersticial a la concentración de glucosa en sangre determinada durante el uso del sensor in vivo puede compensarse mediante uno o más algoritmos o rutinas de retroalimentación programados en el sistema de CGM. En un aspecto, los uno o más algoritmos o rutinas de retroalimentación pueden incluir la respuesta del sensor in vivo recopilada, analizada y perfilada para cada sujeto o el usuario particular, de modo que la información analizada y perfilada asociada con el usuario particular del sistema de monitorización de analitos se puede almacenar en una memoria o dispositivo de almacenamiento del sistema de monitorización de analitos o en otro lugar y se puede usar o aplicar a las señales del sensor in vivo durante el uso.

[0161] Por consiguiente, en ciertas realizaciones, los sensores in vivo que no requieren calibración basada en el usuario o el sistema pueden proporcionarse minimizando la variación en las características del sensor durante o después de la fabricación proporcionando, por ejemplo, un área activa definida y reproducible del sensor, controlando el espesor de la membrana del sensor y la estabilidad de la enzima, y además, proporcionando un entorno posterior a la fabricación sustancialmente estable para mantener el perfil del sensor durante su vida útil controlando la humedad relativa, y la configuración del embalaje, por ejemplo, para proporcionar condiciones de almacenamiento que son sustancialmente impermeables a los efectos ambientales negativos después de la fabricación, y antes del uso in vivo.

[0162] En una realización, un sensor de analitos puede comprender un sustrato, una capa conductora dispuesta sobre al menos una parte del sustrato y una capa de detección dispuesta de manera sustancialmente ortogonal sobre al menos una parte distal de la capa conductora, donde el área de la capa de detección es al menos tan grande como el área de la parte distal de la capa conductora.

[0163] La parte distal de la capa conductora puede tener una anchura mayor que la de una parte proximal de la capa conductora.

[0164] La parte distal de la capa conductora puede terminar proximalmente en un borde distal del sustrato.

[0165] En otra realización, un procedimiento de fabricación de un sensor de analitos puede comprender disponer la capa de detección sobre la totalidad de la parte distal de la capa conductora.

[0166] En otra realización más, un sensor de analitos puede comprender un sustrato, una capa conductora dispuesta sobre al menos una parte del sustrato, y una capa de detección dispuesta de manera sustancialmente ortogonal sobre al menos una parte de la capa conductora donde la anchura de la capa de detección es sustancialmente continua.

[0167] La capa de detección puede comprender una tira o banda de material de detección.

[0168] La capa conductora puede extenderse hasta un borde distal del sustrato.

[0169] La capa conductora puede terminar proximalmente en un borde distal del sustrato.

[0170] En un aspecto, puede no haber sustancialmente ninguna variación de sensibilidad de sensor a sensor.

[0171] En otra realización, un procedimiento de fabricación de un sensor de analitos puede comprender disponer la capa de detección en una tira que tiene una anchura sustancialmente constante.

[0172] En otra realización más, un procedimiento de fabricación de una pluralidad de sensores de analitos puede comprender proporcionar un sustrato, disponer una capa conductora sobre el sustrato, donde la capa conductora forma una pluralidad de electrodos, disponer la capa de detección en una tira que tiene una anchura sustancialmente constante sobre la pluralidad de electrodos, donde la tira es sustancialmente ortogonal a cada uno de la pluralidad de electrodos, y singularizar el sustrato en una pluralidad de sensores.

[0173] En aún otra realización, un sensor de analitos puede comprender un sustrato, una capa conductora dispuesta sobre al menos una parte del sustrato, una capa dieléctrica dispuesta sobre la capa conductora y que tiene un vacío o pocillo en la misma, y una capa de detección dispuesta dentro del vacío.

[0174] El vacío puede estar ubicado sobre una parte distal de la capa conductora.

[0175] Las realizaciones incluyen el vacío o pocillo que tiene una dimensión variable dentro del área activa definida y/o a lo largo de la parte distal del sensor. A modo de ilustraciones ilustrativas no limitantes, el vacío o pocillo puede tener una forma sustancialmente circular con una profundidad que varía gradualmente hacia el centro de la forma circular de tal manera que el centro de la forma circular es más profundo en comparación con la parte de circunferencia del vacío, la profundidad puede ser sustancialmente constante, o variar gradualmente alejándose del centro de la forma circular de tal manera que la parte de circunferencia del vacío o pocillo es relativamente más profunda en comparación con el centro de la forma circular.

[0176] Las realizaciones también incluyen el hueco o pocillo que tiene una geometría circular, rectangular, triangular u otra que pueda ser adecuada. Cada geometría de este tipo puede incluir además variaciones en una o más dimensiones que incluyen volumen, área superficial, altura del vacío o pocillo, y dependiendo de la geometría, diámetro o longitud del vacío.

[0177] En otra realización, un procedimiento de fabricación de un sensor de analitos puede comprender proporcionar un sustrato, disponer una capa conductora sobre el sustrato, disponer una capa dieléctrica sobre la capa conductora, donde la capa dieléctrica tiene un vacío en la misma, y disponer un material de detección dentro del vacío.

[0178] En otra realización más, un sensor de analitos puede comprender un sustrato que comprende una parte implantable que tiene una longitud y una anchura, una primera traza conductora dispuesta sobre toda la longitud y la anchura de un primer lado del sustrato, una segunda traza conductora dispuesta sobre toda la longitud y la anchura de un segundo lado del sustrato, y un material de detección en forma de una franja dispuesta sobre al menos una parte de la primera traza conductora que define un área activa, donde la franja de material de detección es sustancialmente ortogonal a la longitud del sustrato.

[0179] El sustrato puede comprender además una parte no implantable y el sensor comprende además una tercera traza conductora dispuesta sobre al menos una parte de la parte no implantable.

[0180] La primera traza conductora puede funcionar como un electrodo de trabajo y la segunda traza conductora funciona al menos como un electrodo de referencia.

[0181] La tercera traza conductora puede funcionar como un contraelectrodo.

[0182] Es más, al menos una membrana puede estar dispuesta sobre el material de detección.

[0183] Una primera membrana puede modular el flujo de analitos al material de detección.

[0184] La primera membrana puede disponerse sobre el material de detección en forma de una franja posicionada sustancialmente ortogonal a la longitud de la parte implantable del sustrato.

[0185] Una segunda membrana puede proporcionar un recubrimiento conformado sobre al menos la parte implantable del sustrato.

[0186] La segunda traza conductora puede comprender una capa primaria que cubre toda el área superficial del segundo lado de la parte implantable del sustrato y una capa secundaria en forma de una franja dispuesta sobre al menos una parte de la capa primaria donde la capa secundaria es sustancialmente ortogonal a la longitud del sustrato.

[0187] La anchura del sustrato puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 0,6 mm, y donde la anchura del material de detección está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm.

[0188] El área activa puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0025 mm2 a aproximadamente 3 mm2.

[0189] Es más, una capa dieléctrica puede estar dispuesta sobre al menos una parte de la primera traza conductora pero no dispuesta sobre al menos una superficie superior del material de detección.

[0190] La capa dieléctrica puede proporcionarse en dos partes separadas y el material de detección está dispuesto entre las partes separadas.

[0191] En otra realización, un procedimiento de fabricación de un sensor de analitos para tener un área activa definida por un área de solapamiento de una capa conductora y una capa de detección, donde el área activa tiene un área de superficie deseada, puede comprender y disponer un material conductor sobre una superficie de un sustrato para formar una capa conductora, disponer un material de detección sobre al menos una parte de la capa conductora para formar una capa de detección, y eliminar una parte de al menos la capa de detección para proporcionar un área superficial deseada de un área activa, donde un área de solapamiento de la capa conductora y la capa de detección es al menos tan grande como el área superficial deseada del área activa.

[0192] La capa de detección puede superponerse en la capa conductora en una parte distal de la capa conductora.

[0193] El área superficial de la capa de detección puede ser mayor que el área superficial de la parte distal de la capa conductora antes de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0194] El área superficial de la parte distal de la capa conductora puede ser mayor que el área superficial de la capa de detección antes de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0195] El área superficial de la capa de detección y el área superficial de la parte distal de la capa conductora pueden ser sustancialmente iguales antes de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0196] El área superficial de la capa de detección y el área superficial de la parte distal de la capa conductora pueden ser diferentes entre sí después de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0197] El área superficial de la capa de detección y el área superficial de la parte distal de la capa conductora pueden ser sustancialmente las mismas después de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0198] La forma de la capa de detección y la forma de la parte distal de la capa conductora pueden ser sustancialmente las mismas después de eliminar la parte de al menos la capa de detección.

[0199] Solo se puede eliminar la parte de la capa de detección.

[0200] La parte de la capa de detección eliminada puede circunscribir un borde de una parte distal de la capa conductora.

[0201] Es más, el procedimiento puede incluir eliminar una parte de la capa conductora para proporcionar el área superficial deseada del área activa.

[0202] La parte de la capa conductora eliminada puede circunscribir un borde de la capa de detección.

[0203] La parte de la capa de detección eliminada y la parte de la capa conductora eliminada pueden superponerse.

[0204] La parte de la capa de detección y la parte de la capa conductora pueden eliminarse simultáneamente.

[0205] No se puede realizar ninguna calibración del sensor de analitos tras la fabricación del sensor.

[0206] La etapa de eliminación puede comprender el recorte por láser.

[0207] Una salida pulsada del láser empleado puede comprender una longitud de onda en el intervalo de luz ultravioleta.

[0208] La longitud de onda puede comprender un intervalo de aproximadamente 266 nm a aproximadamente 355 nm.

[0209] El láser empleado puede ser un láser ultrarrápido.

[0210] El láser empleado puede ser un láser de estado sólido bombeado por diodos.

[0211] El láser empleado puede ser un láser de fibra.

[0212] En un aspecto, una pluralidad de sensores de analitos fabricados pueden no incluir sustancialmente variación alguna de sensibilidad de sensor a sensor.

[0213] En otra realización, un procedimiento para proporcionar un sensor de analitos implantable para su uso con un sistema de monitorización continua de analitos puede comprender realizar una calibración por lotes para el sensor, y embalar el sensor calibrado por lotes dentro de un alojamiento sellado herméticamente que contiene un desecante, donde el alojamiento tiene una velocidad de transmisión de humedad y vapor relativamente baja.

[0214] Es más, el procedimiento puede incluir desecar el sensor embalado, donde el coeficiente de variación en la sensibilidad del sensor dentro del lote de sensores no es mayor del 10 %.

[0215] El coeficiente de variación en la sensibilidad del sensor dentro del lote de sensores puede no ser superior al 5 % in vitro.

[0216] El coeficiente de variación en la sensibilidad del sensor dentro del lote de sensores puede no ser superior al 10 % in vivo.

[0217] Es más, el procedimiento puede incluir almacenar el sensor embalado donde las condiciones dentro del envase en el que se almacena el sensor comprenden aproximadamente un 30 % de HR, donde el desecante tiene una capacidad de absorción de al menos aproximadamente el 17 %.

[0218] Las condiciones ambientales en las que se almacena el sensor embalado pueden comprender aproximadamente 25 °C y aproximadamente un 30 % de HR, donde el desecante tiene un factor de seguridad de al menos aproximadamente el 90,0 %.

[0219] Las realizaciones incluyen sensores con una deriva de sensibilidad durante la vida útil predecible.

[0220] Las realizaciones incluyen sensores sin sustancialmente deriva de sensibilidad durante la vida útil.

[0221] Las realizaciones incluyen sensores con una deriva de sensibilidad in vivo predecible.

[0222] Las realizaciones incluyen sensores sin sustancialmente deriva in vivo.

[0223] Las realizaciones incluyen un embalaje de sensor que comprende compartimentar el desecante desde el sensor.

[0224] En otra realización, un procedimiento para proporcionar sensores de analitos implantables del mismo grupo de fabricación para su uso con un sistema de monitorización continua de analitos puede comprender calibrar el lote de sensores, donde el coeficiente de variación en la sensibilidad entre los sensores no es mayor que aproximadamente el 5 %, y embalar individualmente los sensores calibrados del lote, cada uno dentro de un alojamiento sellado herméticamente que contiene un desecante, donde el alojamiento tiene una velocidad de transmisión de humedad y vapor relativamente baja.

[0225] Las realizaciones incluyen el almacenamiento de los sensores embalados donde las condiciones ambientales en las que se almacenan los sensores embalados pueden comprender aproximadamente 25 °C y aproximadamente un 30 % de HR, donde el desecante puede tener una capacidad de absorción de al menos aproximadamente el 17,5 %.

[0226] Las condiciones ambientales en las que se almacena el sensor embalado pueden comprender aproximadamente 25 °C y aproximadamente un 30 % de HR, donde el desecante tiene un factor de seguridad de al menos aproximadamente el 90,0 %.

[0227] Las realizaciones incluyen un sensor de analitos que comprende un sustrato, una capa conductora dispuesta sobre al menos una parte del sustrato, una capa dieléctrica dispuesta sobre la capa conductora y que tiene un vacío en la misma, y una capa de detección dispuesta dentro del vacío, donde el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora tiene un coeficiente de variación de sensor a sensor de menos de aproximadamente el 5 % dentro de un grupo de sensores.

[0228] Las realizaciones incluyen el coeficiente de variación inferior a aproximadamente el 3 % dentro del grupo de sensores.

[0229] Las realizaciones incluyen además una membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora, donde la membrana tiene un espesor definido con un coeficiente de variación de sensor a sensor de menos de aproximadamente el 5 % dentro del grupo de sensores.

[0230] Las realizaciones incluyen la membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que tiene un espesor sustancialmente uniforme.

[0231] Las realizaciones incluyen la membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que tiene una distribución sustancialmente uniforme.

[0232] Las realizaciones incluyen la membrana que tiene una baja permeabilidad al oxígeno.

[0233] Las realizaciones incluyen el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que define sustancialmente un área activa del sensor.

[0234] Las realizaciones incluyen el vacío que se ubica sobre una parte distal de la capa conductora.

[0235] Las realizaciones incluyen la capa conductora en contacto con la capa de detección que define al menos una parte de un electrodo de trabajo del sensor de analitos.

[0236] Las realizaciones incluyen la capa conductora que incluye uno o más de carbono vítreo, grafito, plata, cloruro de plata, platino, paladio, platino-iridio, titanio, oro o iridio.

[0237] Las realizaciones incluyen la capa dieléctrica que incluye un material polimérico fotosensible.

[0238] Las realizaciones incluyen la capa dieléctrica que incluye una película fotosensible dispuesta sobre la capa conductora y al menos una parte del sustrato.

[0239] Las realizaciones incluyen el vacío que se forma mediante un proceso fotolitográfico.

[0240] Las realizaciones incluyen además una o más de una capa limitante de flujo de glucosa, una capa de interferencia o una capa biocompatible dispuesta sobre el vacío.

[0241] Las realizaciones incluyen el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que es de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 1,0 mm2

[0242] Las realizaciones incluyen el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que es de aproximadamente 0,04 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2.

[0243] Las realizaciones incluyen el área superficial de la capa de detección en contacto con la capa conductora sobre el sustrato que está sustancialmente fija.

[0244] Las realizaciones incluyen que la dimensión del vacío formado en la capa dieléctrica sea sustancialmente fija.

[0245] En otra realización, un sensor de analitos comprende un sustrato que tiene una parte distal, una capa conductora dispuesta sobre al menos una parte de la parte distal del sustrato, una capa dieléctrica dispuesta sobre la capa conductora y que tiene un vacío en la misma de tal manera que la ubicación del vacío coincida con la parte distal del sustrato, y una capa de detección dispuesta dentro del vacío, donde el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora tiene un coeficiente de variación de sensor a sensor de menos de aproximadamente el 5 % dentro de un grupo de sensores, donde la parte distal del sustrato se mantiene en contacto fluido con un líquido intersticial durante un período de tiempo predeterminado.

[0246] Las realizaciones incluyen que el período de tiempo predeterminado sea de aproximadamente tres días o más.

[0247] Las realizaciones incluyen el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que define al menos una parte de un electrodo de trabajo del sensor de analitos en contacto fluido con el líquido intersticial durante el período de tiempo predeterminado.

[0248] Las realizaciones incluyen el sensor de analitos que incluye además una membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora, donde la membrana tiene un espesor definido con un coeficiente de variación de sensor a sensor de menos de aproximadamente el 5 % dentro del grupo de sensores.

[0249] Las realizaciones incluyen la membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que tiene un espesor sustancialmente uniforme.

[0250] Las realizaciones incluyen la membrana dispuesta sobre el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora que tiene una distribución sustancialmente uniforme.

[0251] Las realizaciones incluyen que el área superficial de la capa de detección en contacto con la capa conductora sobre el sustrato sea sustancialmente constante entre sensores en el grupo de sensores.

[0252] Las realizaciones incluyen que la dimensión del vacío formado en la capa dieléctrica sea sustancialmente constante entre sensores en el grupo de sensores.

[0253] Las realizaciones incluyen además una o más de una capa limitante de flujo de glucosa, una capa de interferencia o una capa biocompatible dispuesta sobre el vacío.

[0254] Diversas otras modificaciones y alteraciones en la estructura y el procedimiento de funcionamiento de las realizaciones de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la materia sin apartarse del alcance de la presente descripción. Aunque la presente descripción se ha descrito en relación con ciertas realizaciones, debe entenderse que la presente descripción tal como se reivindica no debería estar indebidamente limitada a dichas realizaciones. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricación de un lote de sistemas de sensor de analitos in vivo, que comprende: formar múltiples sistemas de sensor de analitos in vivo, comprendiendo cada sistema de sensor de analitos in vivo:

un sensor de analitos in vivo (800) que comprende:

un sustrato (802);

una capa conductora (804, 804a, 804b) dispuesta sobre al menos una parte del sustrato;

una capa dieléctrica (808) dispuesta sobre la capa conductora y que tiene un vacío (810) en la misma; una capa de detección (806) dispuesta dentro del vacío y formada sobre la capa conductora para definir un área activa del sensor de analitos que genera una o más señales correspondientes a un nivel de analitos monitorizado después de la inserción del sensor de analitos y cuando se mantiene en contacto fluido con líquido intersticial, donde el área de la capa de detección en contacto con la capa conductora tiene un coeficiente de variación de sensor a sensor inferior a aproximadamente 5 % dentro del lote; y

una capa de membrana formada en la capa de detección, donde la capa de membrana tiene un espesor definido con un coeficiente de variación de sensor a sensor inferior a aproximadamente 5 % dentro del lote; y un conjunto electrónico de sensor que comprende un procesador de datos,

determinar el espesor de la capa de membrana de cada sensor de analitos en el lote y en uno o más puntos de la capa de membrana;

determinar un parámetro de calibración en función de una media de los espesores determinados de las capas de membrana del lote de sensores de analitos; y

almacenar el parámetro de calibración determinado en el procesador de datos del conjunto electrónico de sensor de cada uno de los sistemas de sensor de analitos in vivo en el lote, o proporcionar el parámetro de calibración determinado con cada uno de los sistemas de sensor de analitos in vivo en el lote, durante la fabricación de los sistemas de sensor de analitos;

donde el procesador de datos está configurado para correlacionar las una o más señales generadas con el nivel de analitos monitorizado aplicando el parámetro de calibración determinado a las una o más señales generadas.

2. El procedimiento de fabricación de un lote de sistemas de sensor de analitos in vivo de cualquier reivindicación anterior, que comprende formar un sensor de analitos in vivo al:

proporcionar el sustrato;

disponer la capa conductora sobre al menos una parte del sustrato;

disponer la capa dieléctrica sobre la capa conductora;

formar el vacío en la capa dieléctrica;

disponer la capa de detección dentro del vacío y en la capa conductora para definir un área activa del sensor de analitos que genera una o más señales correspondientes a un nivel de analitos monitorizado después de la inserción del sensor de analitos y cuando se mantiene en contacto fluido con líquido intersticial; y

formar la capa de membrana en la capa de detección.

3. El procedimiento de formación de un sensor de analitos in vivo de la reivindicación 2, donde la etapa de formar un vacío en la capa dieléctrica comprende formar el vacío con un intervalo dimensional de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 1,0 mm, opcionalmente de aproximadamente 0,04 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2.

4. El procedimiento de formación de un sensor de analitos in vivo de la reivindicación 2 o 3, donde la etapa de formar un vacío en la capa dieléctrica comprende formar el vacío con una altura del vacío que aumenta o disminuye gradualmente y/o que tiene un área superficial conformada de manera que es ahusada o varía de otro modo.

5. El procedimiento de formación de un sensor de analitos in vivo de la reivindicación 2, 3 o 4, donde la etapa de formar un vacío en la capa dieléctrica comprende formar el vacío usando técnicas fotolitográficas, que comprenden opcionalmente un fotograbado a una profundidad suficiente para exponer la capa conductora.

6. El procedimiento de fabricación de un lote de sistemas de sensor de analitos in vivo de cualquier reivindicación anterior, que comprende además: cargar el parámetro de calibración determinado de al menos uno de los sistemas de sensor de analitos in vivo en el lote en una memoria asociada con ese sistema de sensor de analitos.

7. El procedimiento de formación de un sensor de analitos in vivo de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde la capa dieléctrica se forma a partir de un material polimérico fotosensible o de una película fotosensible dispuesta sobre la capa conductora y al menos una parte del sustrato.

8. El procedimiento de formación de un sensor de analitos in vivo de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde la capa de detección se forma con un área de aproximadamente 0,01 mm2 a aproximadamente 1,0 mm2, opcionalmente de aproximadamente 0,04 mm2 a aproximadamente 0,36 mm2.

9. El procedimiento de fabricación de un lote de sistemas de sensor de analitos in vivo de cualquier reivindicación anterior, donde la capa de detección se forma en la capa conductora.

10. El procedimiento de fabricación de un lote de sistemas de sensor de analitos in vivo de cualquier reivindicación anterior, donde el conjunto electrónico de sensor puede acoplarse con el sensor de analitos.