CN110678122A - 分析物传感器和用于制造分析物传感器的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了分析物传感器和用于制造分析物传感器的方法。在示例性实施方案中，一种平面柔性分析物传感器包括柔性基底层和由基底层上的溅射铂层形成的第一电极。另外，分析物传感器包括在基底层上方的绝缘电介质层，其中绝缘电介质层使第一电极的部分暴露。此外，分析物传感器包括在第一电极的暴露部分上方的电化学感测叠堆，其包括在溅射铂层上方的葡萄糖氧化酶层和在葡萄糖氧化酶层上方的葡萄糖限制膜。

Description

分析物传感器和用于制造分析物传感器的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下的权益：2017年5月11日提交的美国临时专利申请序列号62/504,670，其全部内容通过引用并入本文；2018年2月20日提交的美国专利申请序列号15/900,630，其全部内容通过引用并入本文；2018年2月20日提交的美国专利申请序列号15/900,639，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文所述的主题的实施方案整体涉及用于监测患者中分析物水平的传感器和用于制造此类传感器的方法。更具体地讲，主题的实施方案涉及葡萄糖传感器，诸如用于连续地或基本上连续地监测血糖水平。
背景技术
正常健康人的胰腺响应于升高的血浆葡萄糖水平而产生和释放胰岛素到血流中。驻留在胰腺中的β细胞(β-细胞)在需要时产生并分泌胰岛素到血流中。如果β细胞变得丧失能力或死亡，则病症称为1型糖尿病(或在一些情况下，如果β细胞产生的胰岛素量不足，病症称为2型糖尿病)，则可从另一来源向身体提供胰岛素以维持生命或健康。
传统上，由于胰岛素不能口服，因此已经用注射器注射胰岛素。最近，在多种医疗情况下，包括用于向糖尿病患者递送胰岛素的情况下，输液泵疗法的使用一直在增加。例如，可将外部输液泵佩戴在皮带、口袋等上，并且它们可经由具有经皮针的输液管或置于皮下组织中的插管将胰岛素递送到体内。
截至1995年，在美国只有不到5％的1型糖尿病患者使用输液泵疗法。而目前，在美国900,000多名1型糖尿病患者中，超过7％正在使用输液泵疗法。使用输液泵的1型糖尿病患者的百分比以每年2％以上的速率增长。此外，2型糖尿病患者的数量正在以每年3％或更多的速度增长，而越来越多的使用胰岛素的2型糖尿病患者也在采用输液泵。此外，医师已经认识到，连续输注可更好地控制糖尿病患者的病情，并且因此也越来越多地为患者开出此类处方。
输液泵系统可包括输液泵，所述输液泵受到自动地和/或半自动地控制以将胰岛素注入患者体内。胰岛素的注入可以被控制为以基于例如实时从注入葡萄糖传感器的嵌入式分析物传感器获得的血糖测量值的时间和量发生。
患者使用的血糖监测系统有两种主要类型：单点或非连续和连续。非连续系统由测量仪和测试条组成，并且需要从指尖或替代部位(例如前臂和腿部)抽取血液样本。这些系统依赖于手指或替代抽血部位的刺血和操纵，这可能是极其痛苦和不便的，尤其是对于儿童而言。
连续监测传感器通常皮下植入，并且在一整天的不同时段测量间质液中的葡萄糖水平，从而提供显示短时间内葡萄糖测量趋势的数据。这些传感器在插入期间是令人痛苦的，并且通常需要医疗保健专业人员的协助。此外，这些传感器旨在仅在短的持续时间内使用(例如，监测几天以确定血糖模式)。皮下植入的传感器可能导致感染和免疫应答并发症。
目前可用的连续监测装置的另一个主要缺点是，它们需要使用血糖结果进行频繁、通常每天的校准，而血糖结果必须使用传统的测量仪和测试条通过使人疼痛的手指刺穿获得。这种校准和重新校准是保持传感器的准确性和灵敏度所必需的，但它可能既麻烦又令人痛苦。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：
Figure BDA0002295026380000021
H3O2→O2+2H++2e- 公式2
在公式1中，葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧气之间的反应以产生葡萄糖酸和过氧化氢(H2O2)。过氧化氢以电化学方式反应，如公式2所示，并且所得电流可通过恒电位仪测量。这些在本领域已知的多种氧化还原酶中发生的反应被用于许多传感器设计中。
在三电极设计(工作电极、对电极和参比电极)的情况下，不消耗参比电极，并且根据反应(3)在对电极处还原产生的的O2(公式2)。
O2+2H2O+4e-→4OH+ (3)
在双电极设计(仅工作电极和参比电极)的情况下，在参比电极处发生以下反应
AgCl+e-→Ag+Cl- (4)
这里有必要讨论2电极和3电极设计的相对优点。在3电极设计的情况下，氧气在对电极处消耗，其也是葡萄糖氧化酶所需要的(公式1)。然而，Ag/AgCl参考保持稳定；尽管传感器对氧气的依赖性增加。在2电极设计的情况下，降低了传感器对氧气的依赖性；尽管AgCl随时间推移而消耗(根据公式4)，因此必须提供足够量的足以维持传感器寿命的AgCl。
随着分析物传感器技术成熟和传感器技术的新应用的发展，需要改进的分析物传感器，例如用于在较长持续时间内使用的连续监测传感器。另外，需要开发用于传感器制造的高级方法，该方法可以产生工厂校准的分析物传感器而不需要进一步的外部校准。
此外，需要低成本的大规模生产分析物传感器，例如葡萄糖传感器。常规的批量加工不适于大量生产或大幅度降低成本。
因此，希望有一种能解决传统传感器系统缺点的改进的分析物传感器和相关的制造方法。此外，其他所期望的特征和特性从随后的详细描述和所附权利要求书结合附图和前述技术领域和背景技术将变得显而易见。
发明内容
本发明提供了分析物传感器和用于制造分析物传感器的方法。在示例性实施方案中，一种平面柔性分析物传感器包括柔性基底层和由基底层上的溅射铂层形成的第一电极。另外，分析物传感器包括在基底层上方的绝缘电介质层，其中绝缘电介质层使第一电极的部分暴露。此外，分析物传感器包括在第一电极的暴露部分上方的电化学感测叠堆，其包括在溅射铂层上方的葡萄糖氧化酶层和在葡萄糖氧化酶层上方的葡萄糖限制膜。
在另一个实施方案中，分析物传感器包括聚酯基底、在聚酯基底上的铂层、在铂层上方的保护层，以及在铂层上方的电化学感测叠堆。
另一个实施方案提供了一种平面柔性分析物传感器，其包括聚酯基底层和工作电极以及由基底层上的溅射铂层形成的参比电极。另外，平面柔性分析物传感器包括在聚酯基底层和溅射铂层上方的绝缘电介质层。绝缘电介质层使第一电极的部分暴露和使第二电极的部分暴露。另外，平面柔性分析物传感器在参比电极的暴露部分上包括银/氯化银油墨。平面柔性分析物传感器还包括在工作电极的暴露部分上方的葡萄糖氧化酶层和在葡萄糖氧化酶层上方的葡萄糖限制膜。
在另一个示例性实施方案中，一种用于制造平面柔性分析物传感器的方法包括将铂溅射到聚酯基底层上以形成铂层。该方法包括图案化铂层以形成工作电极和附加电极。此外，该方法包括在基底层上方形成绝缘电介质层，其中绝缘电介质层形成有暴露工作电极的部分和附加电极的部分的开口。另外，该方法包括从基底层部分地分离各个传感器，其中每个单独的传感器通过插片连接到基底层。该方法还包括在工作电极的暴露部分上方沉积酶层，以及用葡萄糖限制膜涂覆工作电极。
另一个示例性实施方案提供了一种用于制造平面柔性分析物传感器的方法。该方法包括提供聚酯基底层，该聚酯基底层具有溅射有铂层的第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面。该方法包括图案化铂层以形成工作电极。另外，该方法包括在基底层的第一侧面上方形成绝缘电介质层，其中绝缘电介质层形成有暴露工作电极的部分的开口。该方法还包括在基底层的第二侧面上印刷银/氯化银油墨。该方法还包括从基底层部分地分离各个传感器，其中每个单独的传感器通过插片连接到基底层。该方法包括在工作电极的暴露部分上方沉积酶层，以及用葡萄糖限制膜涂覆工作电极。
在另一个实施方案中，一种用于在卷对卷工艺中制造分析物传感器的方法包括提供具有涂覆有铂层的第一侧面的聚酯基底卷。该方法将聚酯基底从卷进料至电极图案化阶段。另外，该方法包括图案化铂层以形成工作电极和参比电极。该方法将聚酯基底进料至绝缘阶段。该方法包括在聚酯基底上方形成绝缘电介质层。该方法将聚酯基底进料至绝缘固化阶段。该方法包括固化绝缘电介质层。该方法将聚酯基底进料至油墨印刷阶段。该方法包括将银/氯化银油墨沉积在参比电极上方。该方法将聚酯基底进料至干燥阶段。该方法包括干燥银/氯化银油墨。该方法将聚酯基底进料至冲压阶段。该方法包括冲压聚酯基底以形成条带，其中每个条带通过插片连接到剩余的聚酯基底料片，并且其中每个传感器包括工作电极和参比电极。该方法将剩余的聚酯基底进料至酶沉积阶段。该方法包括在工作电极上方沉积酶层。该方法将剩余的聚酯基底进料至酶固化阶段。该方法包括固化酶层。该方法将剩余的聚酯基底进料至膜形成阶段。该方法包括用葡萄糖限制膜涂覆工作电极。
提供本发明内容是为了以简化形式介绍将在以下详细描述中进一步描述的一些概念。本发明内容不旨在确定要求保护的主题的主要特征或基本特征，也不旨在用于帮助确定要求保护的主题的范围。
附图说明
通过结合以下附图参考详细说明和权利要求书，可更完整地理解本主题，其中相同的附图标号在整个附图中指示相似的元件。
图1为根据一个实施方案的部分制造的分析物传感器的侧剖视图。
图2为根据一个实施方案的分析物传感器的侧剖视图。
图3为根据另一个实施方案的分析物传感器的侧剖视图。
图4为根据一个实施方案的用于制造分析物传感器的系统和方法的示意图。
图5为根据图4的方法制造的部分分离的基底的顶视图。
图6为根据一个实施方案的用于制造用于图4的方法中的铂溅射基底的系统和方法的示意图。
具体实施方式
以下具体实施方式本质上仅是说明性的，并不旨在限制主题的实施方案或这些实施方案的应用和使用。如本文所用，词语“示例性”意指“用作示例、实例或说明”。本文作为示例性描述的任何具体实施不一定理解为比其他具体实施更优选或有利。此外，不希望受在前述技术领域、背景技术、发明内容或以下具体实施方式中呈现的任何明示或暗示的理论约束。另外，虽然前述背景讨论了葡萄糖感测并且示例性分析物传感器在本文中被描述为葡萄糖传感器，但这种描述是为了方便起见并且不是限制性的。受权利要求书保护的主题可包括利用本文所述的传感器电极的实施方案的任何类型的分析物传感器。
血液葡萄糖测量可在用于调节注入体内的流体的速率的输液系统中使用。在特定情况下，控制系统可适于至少部分地基于从身体(例如，来自诸如葡萄糖传感器的分析物传感器)获取的葡萄糖浓度测量值来调节胰岛素、胰高血糖素和/或葡萄糖注入患者体内的速率。
根据某些实施方案，本文所述的分析物传感器的实施例可在医院环境中实施以监测患者体内的葡萄糖水平。作为另外一种选择，根据某些实施方案，如本文所述的分析物传感器的实施例可在非医院环境中实施以监测患者体内的葡萄糖水平。在此，患者或其他非医学专业人员可能负责与分析物传感器进行交互。
为保持健康的葡萄糖水平，患有1型糖尿病的人可通过监测血糖水平、控制饮食、运动和在适当的时间自我施用适当量的胰岛素来管理它们的血糖。这种血糖管理的偏差，例如在餐时跳过胰岛素推注或低估膳食中的碳水化合物含量，可能会导致长时间的高血糖症。同样，对于给定的血糖水平和/或膳食，接受过多的胰岛素(例如，通过过度推注)可导致严重的低血糖症。其他外部因素诸如运动或压力也可导致血糖偏差。
读取葡萄糖水平的误差可能会导致提供过多或过少的胰岛素。因此，传感器的准确性是最令人关注的。另外，传感器准确定必须在连续葡萄糖监测装置的寿命期间保持。期望较长寿命的连续葡萄糖监测装置，即，植入更长持续时间，例如七至十四天或更长时间的连续葡萄糖监测装置。因此，在将来，传感器的准确性必须在体内保持七至十四天或更长时间。连续葡萄糖监测传感器提供连续跟踪患者体内的葡萄糖水平并将其与其身体活动和饮食关联的能力，从而提供治疗决策以及必要时进行调节。
通过更准确地监测患者的葡萄糖水平并保持适当的输注率，可减少或完全避免极端血糖变化。这可在患者本来会暴露于不期望的血糖极值的情况下为患者提供改善的血糖控制。
与当前商业化的传感器相比，本文的实施方案提供了改善的准确度，并且将通过新的制造工艺降低传感器成本。例如，本文的传感器可利用由聚酯膜基底上的铂溅射层形成的受激准分子图案化电极。
图1为根据一个实施方案的与葡萄糖控制系统一起使用的实施例分析物传感器10的剖视图。分析物传感器10的具体实施方案包括平面柔性聚合物基底层12，诸如聚酯膜或基底。如图所示，基底层12包括第一侧面14和相对的第二侧面16以及端部18。示例性基底层12的厚度为约25微米(μm)(约1密耳)至约381μm(约15密耳)，诸如约178μm(约7密耳)或约254μm(约10密耳)。
在某些实施方案中，基底层12具有约1nm至约240nm的表面粗糙度，例如5nm至约80nm，例如约5nm至10nm，或约10nm至20nm，或约20nm至30nm，或约30nm至50nm，或约50nm至70nm的表面粗糙度。
另外，铂层20形成在基底层12的第一侧面14上。在示例性实施方案中，铂层20通过将铂溅射到基底层12的第一侧面14上来形成。示例性铂层20可具有约5至约120nm的厚度，例如约10nm至约50nm的厚度。
在体内使用期间，铂受身体在传感器植入时产生的免疫应答的挑战。例如，由身体组织施加在植入物周围的恒定机械力可损害铂对聚酯基底的粘附性。因此，基底层12的第一侧面14可经历表面改性以调节铂层20和基底层12之间的粘附性。此类表面改性可允许对电极表面区域进行受控且可再现的调谐以改善体内传感器性能。另外，表面改性可提供将功能性部分接枝到基底层12的第一侧面14以增加粘附性。可通过对基底层12的等离子体预处理来进行表面改性。可执行其他工艺以使基底层12的表面粗糙化。
另外，铂层20可形成有具有选定表面粗糙度的外表面26。铂在聚酯基底上的溅射是一种熟知的方法，其在外表面26的表面粗糙度方面产生高均匀度和再现性。铂层20的外表面26的表面粗糙度是电极表面积的控制因素。通过调节铂溅射工艺的工艺参数，可控制铂层20和电极的外表面26的表面粗糙度。
如图所示，分析物传感器10形成有传感器操作所需的电极。例如，分析物传感器10可形成有工作电极、参比电极和对电极。在图1中，为简单起见示出了两个电极22和24；然而，分析物传感器10可包括一个或多个工作电极、参比电极和对电极。在某些实施方案中，分析物传感器10可包括成对的工作电极和对电极。
可通过图案化铂层20来形成电极22和24。例如，可执行激光烧蚀工艺来图案化铂层20。在示例性实施方案中，利用准分子激光器诸如248纳米准分子激光器来用紫外光图案化铂层20以形成电极22和24。激光烧蚀在传感器制造加工期间提供高通量并且是高度可再现的。例如，在某些实施方案中，可通过激光烧蚀工艺每秒对十八个分析物传感器10的电极进行图案化。
如图所示，分析物传感器10还包括在基底层12的第一侧面14上方的绝缘电介质层30。示例性绝缘电介质层30可以是通过紫外线辐射或通过热处理交联的聚合物，使得在交联之后，绝缘电介质对包含流体的分析物中的溶剂和水以及其他电化学活性组分是不可渗透的。绝缘电介质层30被提供用来防止电化学活性组分扩散到电极的电化学活性表面，以便精确地控制电极信号电平。
电极信号与暴露于含流体的分析物的表面积成比例。对含流体的分析物中的电化学活性组分不可渗透的绝缘电介质层30可被施加并图案化以限定电极的电化学活性表面积。施加和图案化电介质层的方法包括丝网印刷、按需喷墨、转印垫印刷、凹版涂布或本领域技术人员已知的其它光刻图案化涂布方法。
示例性绝缘电介质层30可为热交联的丙烯酸类聚合物。示例性绝缘电介质层30的厚度为约1μm至约20μm，例如约7μm。
在示例性实施方案中，通过丝网印刷或旋转印刷绝缘电介质材料来形成绝缘电介质层30。在某些实施方案中，绝缘电介质层30被图案化或以其他方式形成有开口31，所述开口使电极22的部分32暴露并且使电极24的部分34暴露。换句话讲，在形成绝缘电介质层30之后，电极22的部分32和电极24的部分34不被绝缘电介质层30覆盖。开口31限定电极22和24的几何表面积。换句话讲，电极22和24的暴露部分32和34是电极22和24的几何表面积。
在示例性实施方案中，电极22为工作电极，电极24为对电极，并且调节绝缘电介质层30的宽度，使得铂工作电极22和铂对电极24的开口31之间的端对端距离28被改变以改善总体传感器灵敏度并降低传感器对氧气浓度的依赖性。开口之间的端对端距离可为约5微米至约200微米，诸如约15微米至约100微米，例如约50微米。
因此，图1可被视为示出具有选定对内距离28的一对工作电极22和对电极24。可以设想，传感器10包括多个工作电极(WE)和对电极(CE)，其中每个WE/CE对在工作电极和对电极的开口31之间具有特定的、独立选择的端对端距离28。换句话讲，传感器10可以设置有多个WE/CE对，每对具有独立选择的对内距离。虽然WE/CE对可以设置彼此不同的对内距离，但某些WE/CE对可具有相同的对内距离。
来自这些多个WE/CE对的差分响应可提供对传感器对氧气的依赖的认识，其可用于针对灵敏度漂移来校准传感器性能。例如，灵敏度可能由于暴露于各种电分析物(例如氧自由基)而导致的传感器退化而漂移。此外，植入后效应，例如生物污染和异体反应也会导致钝化电极的电催化活性。
在图2中，可对分析物传感器10上执行进一步处理。在图2中，处理电极22以形成工作电极，并且处理电极24以形成参比电极(如上所述，为了清楚起见，未示出多个电极)。对于参比电极24，在电极24上方形成银/氯化银(Ag/AgCl)油墨层40。银/氯化银层40可通过丝网印刷或旋转印刷选择性地沉积。与常规的电沉积或电氧化处理不同，当丝网印刷或旋转印刷银/氯化银油墨时，氯化银的负载不受电极的表面积的限制。在示例性实施方案中，银/氯化银层40过载，使得与14天传感器操作所需的量相比，AgCl的量总是过量。在一些情况下，AgCl与Ag的比率大于1，并且可为约1至约10，诸如约5。应当指出的是，银/氯化银(Ag/AgCl)油墨层40可在形成绝缘电介质层30之前或之后形成，但优选的实施方案包括在电介质材料之前沉积银/氯化银油墨。
在一个示例性实施方案中，银/氯化银油墨在聚合物粘合剂中具有银和氯化银的微米和纳米颗粒的配方，以增强丝网印刷或旋转印刷期间银/氯化银油墨的过载。在示例性实施方案中，银/氯化银层具有约5μm至约50μm，诸如约10μm的厚度(或高度)。在一个示例性实施方案中，参比电极由金属氧化物微粒和负载在聚合物粘合剂内的纳米粒子组成。示例性金属氧化物为氧化铱。
如上所述，在体内使用期间，铂受身体在传感器植入时产生的免疫应答的挑战。例如，铂的降解可通过生物污染和身体的免疫反应诱发。除非另外指明，否则铂可能不耐受生物污染和身体的免疫反应引起的降解。因此，分析物传感器10可在基底层12的第一侧面14上方设置有保护层45，以用于保护铂免受生物污染和其他免疫反应降解的影响。示例性保护层45可以是亲水性水凝胶层，并且可由已知适用于此类目的的多种材料制成，例如聚乙烯醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇、聚氨酯、聚丙烯酸、乙酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸水凝胶或本领域技术人员已知的任何其它合适的亲水性膜。
示例性保护层45的厚度为约5nm至约200nm，例如约50nm。如图2所示，保护层45覆盖基底层12的整个顶侧面14并且完全包封电极22和24的铂层。
在示例性实施方案中，保护层45通过丝网印刷、旋转印刷、喷涂、浸涂、旋涂或刷涂来形成。在某些实施方案中，小心地控制保护层45的扩散特性，使得传感器信号的大小不会由于较小的扩散系数而受到损害，所述扩散系数不会让过氧化氢通过，从而导致根据以上公式2的信号最少或没有。在此类实施方案中，疏水部分诸如丙烯酸酯聚合物或表面活性剂或氧气负载物质(诸如碳氟化合物)或含氧酶如肌红蛋白或血红蛋白或产氧酶如过氧化氢酶被掺入到水凝胶层中以改善对过氧化氢和氧的粘附性和调谐渗透性。
图2示出了在保护层45之前形成银/氯化银层40，使得银/氯化银层40设置在保护层45的下方。然而，应当指出的是，可逆转形成顺序，使得保护层45位于银/氯化银层40的下方。
在图2中，分析物传感器10还包括在工作电极22的暴露部分32上方的电化学感测叠堆50。电化学感测叠堆50可包括图2中未单独示出的多个层。在示例性实施方案中，电化学感测叠堆50包括分析物感测层，例如酶层，例如葡萄糖氧化酶层。示例性葡萄糖氧化酶层具有约1KU/mL至约45KU/mL，例如约5KU/mL至约20KU/mL，例如约15KU/mL的活性。此外，示例性葡萄糖氧化酶层具有约3微米至约10微米(μm)的厚度，例如约4μm至约5μm，例如约4.2μm至约4.4μm，诸如约4.3μm的厚度。在一个示例性实施方案中，通过旋转丝网印刷将酶层沉积在工作电极32上方。在另一个实施方案中，通过基于气溶胶的按需喷墨技术将酶层沉积在工作电极32上方。在另一个实施方案中，酶层通过旋涂或喷涂沉积在工作电极32上方。在另一个实施方案中，通过上述技术中的一种将酶层沉积在工作电极32上方，并且通过紫外线辐射或暴露于交联剂如戊二醛的蒸气进一步交联。
在某些实施方案中，电化学感测叠堆50可包括附加层，例如蛋白质层。通常，蛋白质层包括蛋白质，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。
在某些实施方案中，电化学感测叠堆50可包括设置在分析物感测或酶层上方的粘附促进剂层，以便有利于分析物感测层和另一个上覆层之间的接触和/或粘附。粘附促进剂层可由本领域已知的多种材料中的任何一种制成，以有利于此类层之间的粘结。通常，粘附促进剂层包含硅烷化合物。在可供选择的实施方案中，可将分析物感测层中的蛋白质或类似分子充分交联或以其他方式制备，以允许分析物调制膜层在不存在粘附促进剂层的情况下与分析物感测层直接接触。在某些实施方案中，可在电化学感测叠堆50中包括附加层诸如干扰抑制层。此类层可通过旋转或丝网印刷或旋涂或喷涂或通过化学气相沉积来形成。在另一个实施方案中，通过上述技术中的一种将粘附促进剂层沉积在工作电极32上方，并且通过紫外线辐射或暴露于交联剂如戊二醛的蒸气进一步交联。
因此，在某些实施方案中，叠堆50包括位于葡萄糖氧化酶层上的蛋白质层，诸如人血清白蛋白(HSA)层，以及在蛋白层上的粘附促进层。在其他实施方案中，电化学感测叠堆50中不包括蛋白质层或粘附促进层。
在图2中，电化学感测叠堆50被示出为在酶层上方进一步包括分析物调制层60，诸如葡萄糖限制膜(GLM)60。提供分析物调制层60以调节分析物与分析物感测层或酶层的接触。例如，分析物调制膜层可以是葡萄糖限制膜，其调节接触分析物感测层中存在的酶如葡萄糖氧化酶的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可由已知适用于此类用途的多种材料制成，例如硅氧烷化合物如聚二甲基硅氧烷，聚氨酯、聚脲纤维素乙酸酯、Nafion、聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其它合适的膜。在示例性实施方案中，葡萄糖限制膜60的厚度为约10微米至约30微米(μm)，例如约18μm至约25μm，例如约20μm至约22μm，例如约21μm。
如图所示，葡萄糖限制膜60可围绕分析物传感器10的整个端部18形成，即，在基底层12的第一侧面14和第二侧面16两者上方，包括在参比电极和对电极的上方。在示例性实施方案中，葡萄糖限制膜60可通过浸涂分析物传感器10的端部18来形成，使得葡萄糖限制膜60包封分析物传感器10以用于插入患者的间质液中。
除了葡萄糖限制膜60之外，还可在分析物传感器10的端部18上形成其他膜，以抑制植入后的异体反应。例如，可在葡萄糖限制膜60上形成异体响应(FBR)膜，例如通过浸涂分析物传感器10的端部18。
图3示出了分析物传感器10的替代或附加实施方案。在图3中，参比电极24不是由基底层12的第一侧面14上的铂层20形成的。相反，参比电极24形成在基底层12的第二侧面16上。具体地讲，参比电极24由沉积在基底层12的第二侧面16上方的银/氯化银油墨层40形成。银/氯化银油墨可通过丝网印刷或旋转印刷选择性地沉积到基底层12的第二侧面16上。在此类实施方案中，整个第二侧面16可被银/氯化银油墨过印刷或过负载，以允许更多的氯化银负载。另外，此类实施方案消除了位置对准工艺能力以降低整体制造工艺误差。如图3所示，葡萄糖限制膜60完全覆盖由基底层12的第二侧面16上的银/氯化银油墨层40形成的参比电极24。
现在参见图4，其描述了用于制造分析物传感器10的系统100和方法。如图所示，系统100通过处理包括如上所述的溅射铂层的柔性基底(诸如聚酯膜)的卷101来在卷对卷工艺中制造分析物传感器。在系统100中，将聚酯基底105从卷101进料至电极图案化阶段110。在电极图案化阶段110处，根据所需的分析物传感器，例如通过激光烧蚀将铂层图案化以形成工作电极和对电极，以及任选的参比电极。然后，将聚酯基底115从电极图案化阶段110进料至绝缘阶段120。在绝缘阶段120处，绝缘电介质材料选择性地沉积在聚酯基底115上方。例如，绝缘电介质材料可被丝网印刷或旋转印刷在聚酯基底上方。
然后将聚酯基板125从绝缘阶段120进料至绝缘固化阶段130，在绝缘固化阶段，绝缘电介质材料被固化以形成绝缘电介质层。例如，可进行紫外光固化工艺。然后，将聚酯基底135从绝缘固化阶段130进料至油墨印刷阶段140。在油墨印刷阶段140处，如果此类参比电极已由溅射的铂形成，则将银/氯化银油墨沉积在参比电极上方。作为另外一种选择，将银/氯化银油墨沉积在聚酯基底的第二侧面或背面上以形成参比电极。银/氯化银油墨可通过丝网印刷或通过旋转印刷选择性地沉积。
如图所示，然后将聚酯基底145从油墨印刷阶段140进料至干燥阶段150。在干燥阶段150，将银/氯化银油墨干燥以在聚酯基底上形成银/氯化银油墨层。在干燥之后，然后将聚酯基底155进料至保护层阶段160，其中将保护材料沉积在聚酯基底155上方。具体地讲，将保护材料沉积在溅射铂电极所在的聚酯基底155的整个侧面上。保护材料可通过丝网印刷或通过旋转印刷来沉积。然后将聚酯基底165进料至固化阶段170，在该固化阶段，保护材料被固化以形成保护层。
然后将聚酯基底175进料至冲压阶段180。在冲压阶段180处，对聚酯基底冲压，或换句话讲对其切割，从而形成部分分离的条带，以用于形成分离的分析物传感器。例如，可对聚酯基底进行激光切割以形成部分分离的条带。如图所示，聚酯基底175可在视觉对准装置178下方通过，以确保聚酯基底175被正确对准以用于冲压。在冲压之后，每个条带仍然通过插片连接到剩余的聚酯基底料片。在示例性实施方案中，每个条带或分析物传感器包括工作电极和参比电极。具体地讲，每个条带或分析物传感器包括期望数量的工作电极、参比电极和对电极，而无需进一步形成电极。
聚酯基底175的冲出部分或废料部分181可从冲压阶段180卷绕到卷184中。将剩余的聚酯基底185(包括条带形式的分离分析物传感器)进料至酶沉积阶段190。在酶沉积阶段190处，将诸如葡萄糖氧化酶的酶沉积在工作电极上方。例如，酶可丝网印刷或旋转印刷到聚酯基底上。作为另外一种选择，酶可通过基于基于气溶胶的按需喷墨技术沉积。除了酶外，用于形成电化学感测叠堆的其他材料也可在酶沉积阶段190处沉积在聚酯基底上方。
然后，将聚酯基底195进料至酶固化阶段200。在酶固化阶段200，酶(和其他沉积材料)例如通过紫外线光引发的固化方法进行固化。在固化过程中，酶交联并固定。然后可将聚酯基底205进料至膜形成阶段210。在膜形成阶段210处，每个条带的末端可涂覆有葡萄糖限制膜和其他所需的膜。例如，每个条带的端部可进行浸涂或狭槽式涂覆以形成所需的膜。
在某些实施方案中，系统100可在该阶段终止卷对卷处理并产生包括各个分析物传感器的聚酯基底215，所述各个分析物传感器呈连接到聚酯基底料片的条带的形式，以准备进一步与葡萄糖监测系统的生产集成。作为另外一种选择，卷对卷处理可继续处理聚酯基底215上的各个分析物传感器。具体地，聚酯基底215上的各个分析物传感器可通过功能检查阶段220进行处理。在功能检查阶段220处，将每个分析物传感器暴露于包含葡萄糖的缓冲溶液，并且记录和评估传感器的信号时间分布。
此外，聚酯基底225可从功能检查阶段220移除并且可被进料至分离阶段230。在分离阶段230处，可通过与聚酯基底料片完全分离来分离呈连接到聚酯基底料片的条带形式的各个分析物传感器。分离阶段230可作为与本文所述的卷对卷处理系统100分开的最终系统组装和包装系统的一部分。
应当注意，图4的系统100可包括用于制造分析物传感器的附加元件，诸如惰轮、从动轮、真空箱，以及附加的、可供选择的或重复的处理阶段。
图5为根据图4的方法制造的部分分离的基底70的顶视图。具体地讲，部分分离的基底70被示出为在被冲出之后、在形成酶层之后以及在膜形成之后，例如在图4的膜形成阶段210之后或功能检查阶段220之后形成。另外，在图4的分离阶段230处，部分分离的基底70被示出为在分析物传感器从聚酯基底完全分离之前。
如图5所示，部分分离的基底70包括呈条带形式的各个分析物传感器72。每个单独的分析物传感器72通过在端部76处的插片连接到聚酯基底料片74。各个分析物传感器72的完全分离和分开可通过在端部76处的每个插片处切断来进行。如图所示，每个分析物传感器72在端部78处终止。端部78可在图4的膜形成阶段210处以膜形成材料进行浸涂或以其他方式涂覆。相邻分析物传感器72之间的间隙80在冲压处理期间中通过移除聚酯基底的部分(例如图4中的冲出部分或废料部分181)而形成。
图6示出了用于制造在卷110上的图4中引入的铂溅射聚酯基底的系统300和方法。在图6中，提供了聚酯基底305。聚酯基底305可被引入聚酯表面改性阶段310。在聚酯表面改性阶段310处，聚酯基底305的一侧或两侧的表面被改性。具体地，聚酯表面可被粗糙化以改善聚酯与其上形成的铂层之间的粘附性。另外，聚酯表面改性可提供将官能部分接枝到表面上以增加粘附性。表面改性可通过对聚酯基底305的等离子体预处理来进行。表面改性的其他方法可包括放电、表面接枝、火焰处理、紫外线辐射或湿化学蚀刻。
可进行其他处理来使聚酯基底305的表面粗糙化，并且包括湿化学蚀刻、碱性溶液中的水解、酸洗或激光辐射。
如图所示，随后将聚酯基底315进料至铂沉积阶段320。在铂沉积阶段320，铂被沉积到聚酯基底315的一侧上。例如，铂可被溅射到聚酯基底上。溅射是一种物理气相沉积方法。可使用可商购获得的使用RF(射频)的溅射反应器进行溅射。也可使用磁控溅射。磁控溅射使用磁场将电子集中在目标表面附近，以增加沉积速率。示例性溅射铂层的厚度为约5nm至约100nm，例如约10nm至约50nm。当沉积多个层时，层的总厚度可具有在上述范围内的厚度。
通过溅射产生的铂薄膜的特性根据工艺参数而变化，例如铂溅射靶材料的特性，包括纯度和微结构、溅射速率、溅射的铂原子到达聚酯基底的能量、温度和/或其他参数。
对工艺参数的控制可产生具有所需特性的铂溅射聚酯基底325。例如，通过调节铂溅射工艺的工艺参数，可以控制铂层的外表面的表面粗糙度。作为另外一种选择，铂溅射的聚酯基底325可经受进一步加工。例如，铂溅射的聚酯基底325可被引入铂表面改性阶段330。在铂表面改性阶段330处，可根据需要进行等离子体表面改性处理或其他表面改性处理以调节铂层的表面特性。之后，铂溅射聚酯层335可缠绕在卷340上，以在图4的制造方法100中使用。
应当指出的是，尽管已按照特定的顺序和具体的布置描述了上述方法、系统和传感器的各方面，但此类具体的顺序和布置仅仅是实施例，并且受权利要求书保护的主题不限于所述的顺序和布置。
尽管已经举例说明和描述了目前被认为是实施例特征的特征，但本领域的技术人员应当理解，在不脱离受权利要求书保护的主题的情况下，可进行各种其他修改，并且可进行等同替换。另外，在不脱离本文所述的中心概念的情况下，可作出许多修改以使特定情况适应于受权利要求书保护的主题的教导内容。因此，旨在使受权利要求书保护的主题不限于所公开的具体实施例，而是此类受权利要求书保护的主题也可包括落入所附权利要求书及其等价物的范围内的所有方面。

Claims (47)

1.一种平面柔性分析物传感器，包括：
柔性基底层；
第一电极，所述第一电极由所述基底层上的溅射铂层形成；
绝缘电介质层，所述绝缘电介质层在所述基底层上方，其中所述绝缘电介质层使所述第一电极的部分暴露；和
电化学感测叠堆，所述电化学感测叠堆在所述第一电极的所述暴露部分上方并且包括：
葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层在所述溅射铂层上方；和
葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上方。
2.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中在所述电化学感测叠堆中，所述葡萄糖氧化酶层在所述溅射铂层上，并且所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上。
3.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中：
所述葡萄糖氧化酶层具有约3微米(μm)至约6微米(μm)的厚度；并且
所述葡萄糖限制膜具有约10微米(μm)至约30微米(μm)的厚度。
4.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中：
所述葡萄糖氧化酶层具有约4.2微米(μm)至约4.4微米(μm)的厚度；并且
所述葡萄糖限制膜具有约20微米(μm)至约22微米(μm)的厚度。
5.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中所述电化学感测叠堆还包括：
蛋白质层，所述蛋白质层在所述葡萄糖氧化酶层上；和
粘附促进层，所述粘附促进层在所述蛋白质层上，其中所述葡萄糖限制膜设置在所述粘附促进层上。
6.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，还包括由所述基底层上的溅射铂层形成的第二电极。
7.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，还包括：
第二电极，所述第二电极由所述基底层上的溅射铂层形成；和
银/氯化银油墨层，所述银/氯化银油墨层在所述第二电极上。
8.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中：
所述基底层具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面；
所述第一电极由所述基底层的所述第一侧面上的溅射铂层形成；并且
所述平面柔性分析物传感器还包括由所述基底层的所述第二侧面上的银/氯化银油墨层形成的第二电极。
9.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，其中所述柔性基底层为聚酯。
10.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，还包括在所述溅射铂层上方的保护层，其中所述葡萄糖氧化酶层在所述保护层上方。
11.根据权利要求1所述的平面柔性分析物传感器，还包括在所述溅射铂层上的保护层，其中所述葡萄糖氧化酶层在所述保护层上，并且其中所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上。
12.一种分析物传感器，包括：
聚酯基底；
铂层，所述铂层在所述聚酯基底上；
保护层，所述保护层在所述铂层上；和
电化学感测叠堆，所述电化学感测叠堆在所述铂层上。
13.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中所述葡萄糖氧化酶层在所述保护层上，并且其中所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上。
14.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中所述电化学感测叠堆包括：
葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层在所述铂层上方；和
葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上方。
15.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中所述电化学感测叠堆包括：
葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层在所述保护层上；和
葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上。
16.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中所述电化学感测叠堆包括：
葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层在所述保护层上；
蛋白质层，所述蛋白质层在所述葡萄糖氧化酶层上；
粘附促进层，所述粘附促进层在所述蛋白质层上；和
葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜在所述粘附促进层上。
17.根据权利要求12所述的分析物传感器，还包括：
第一电极，所述第一电极由所述聚酯基底上的所述铂层形成，其中所述电化学感测叠堆位于所述第一电极上方；
第二电极，所述第二电极由所述聚酯基底上的所述铂层形成；和
银/氯化银油墨层，所述银/氯化银油墨层在所述第二电极上。
18.根据权利要求12所述的分析物传感器，还包括：
第一电极，所述第一电极由所述聚酯基底上的所述铂层形成；
第二电极，所述第二电极由所述聚酯基底上的所述铂层形成；
银/氯化银油墨层，所述银/氯化银油墨层设置在所述第二电极上；和
绝缘电介质层，所述绝缘电介质层在所述基底层上方，其中所述绝缘电介质层使所述第一电极的部分暴露和使在所述第二电极上方的所述银/氯化银油墨层的部分暴露，其中所述电化学感测叠堆位于所述第一电极上方。
19.根据权利要求12所述的分析物传感器，其中所述聚酯基底具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，并且其中所述分析物传感器还包括：
第一电极，所述第一电极由所述聚酯基底的所述第一侧面上的所述铂层形成；
第二电极，所述第二电极由所述聚酯基底的所述第二侧面上的银/氯化银油墨层形成。
20.一种平面柔性分析物传感器，包括：
聚酯基底层；
工作电极和参比电极，所述工作电极和所述参比电极由所述基底层上的溅射铂层形成；
绝缘电介质层，所述绝缘电介质层在所述聚酯基底层和所述溅射铂层上方，其中所述绝缘电介质层使所述工作电极的部分暴露并且使所述参比电极的部分暴露；
银/氯化银油墨，所述银/氯化银油墨在所述参比电极的暴露部分上；
葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层在所述工作电极的暴露部分上方；和
葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜在所述葡萄糖氧化酶层上方。
21.根据权利要求20所述的平面柔性分析物传感器，还包括由所述基底层上的所述溅射铂层形成的对电极，其中所述对电极和所述工作电极形成工作/对电极对，并且其中所述对电极通过对内距离与所述工作电极分离。
22.根据权利要求21所述的平面柔性分析物传感器，其中所述平面柔性分析物传感器包括多个工作/对电极对，其中每个对具有独立选择的对内距离。
23.一种用于制造平面柔性分析物传感器的方法，所述方法包括：
将铂溅射到聚酯基底层上以形成铂层；
图案化所述铂层以形成工作电极和附加电极；
在所述基底层上方形成绝缘电介质层，其中所述绝缘电介质层形成有暴露所述工作电极的部分和所述附加电极的部分的开口；
从所述基底层部分地分离各个传感器，其中每个单独的传感器通过插片连接到所述基底层；
将酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方；以及
用葡萄糖限制膜涂覆所述工作电极。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述附加电极包括对电极，其中每个工作电极与对电极配对以形成工作/对电极对，并且其中在所述基底层上方形成所述绝缘电介质层包括以在所述工作电极上方的相应开口与所述对电极上方的相应开口之间独立选择的对内距离来形成每个工作/对电极对。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述附加电极包括参比电极，并且其中所述方法还包括在从所述基底层部分地分离所述各个传感器之前，在所述参比电极上方印刷银/氯化银油墨。
26.根据权利要求25所述的方法，其中图案化所述铂层以形成工作电极和参比电极包括进行激光烧蚀工艺。
27.根据权利要求25所述的方法，其中在所述参比电极上方印刷银/氯化银油墨包括在所述参比电极上方丝网印刷银/氯化银油墨。
28.根据权利要求25所述的方法，其中在所述参比电极上方印刷银/氯化银油墨包括在所述参比电极上方旋转印刷银/氯化银油墨。
29.根据权利要求25所述的方法，其中在所述基底层上方形成所述绝缘电介质层包括印刷电介质材料以形成所述绝缘电介质层。
30.根据权利要求25所述的方法，其中将所述酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方包括旋转印刷所述酶层。
31.根据权利要求25所述的方法，其中将所述酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方包括通过基于气溶胶印刷的方法沉积所述酶层。
32.根据权利要求25所述的方法，其中将铂溅射到所述聚酯基底层上以形成铂层包括通过对所述聚酯基底层的表面改性来调节所述铂对所述聚酯基底层的粘附性。
33.根据权利要求25所述的方法，还包括在所述工作电极和所述参比电极上方形成保护层。
34.一种用于制造平面柔性分析物传感器的方法，所述方法包括：
提供聚酯基底层，所述聚酯基底层具有溅射有铂层的第一侧面和具有与所述第一侧面相对的第二侧面；
图案化所述铂层以形成工作电极；
在所述基底层的所述第一侧面上方形成绝缘电介质层，其中所述绝缘电介质层形成有暴露所述工作电极的部分的开口；
在所述基底层的所述第二侧面上方印刷银/氯化银油墨；
从所述基底层部分地分离各个传感器，其中每个单独的传感器通过插片连接到所述基底层；以及
将酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方；以及
用葡萄糖限制膜涂覆所述工作电极。
35.根据权利要求34所述的方法，其中图案化所述铂层以形成工作电极包括进行激光烧蚀工艺。
36.根据权利要求34所述的方法，其中在所述基底层的所述第二侧面上方印刷银/氯化银油墨包括在所述基底层的所述第二侧面上方丝网印刷银/氯化银油墨。
37.根据权利要求34所述的方法，其中在所述基底层的所述第二侧面上方印刷银/氯化银油墨包括在所述基底层的所述第二侧面上旋转印刷银/氯化银油墨。
38.根据权利要求34所述的方法，其中在所述基底层的所述第一侧面上方形成所述绝缘电介质层包括印刷电介质材料以形成所述绝缘电介质层。
39.根据权利要求34所述的方法，其中将所述酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方包括旋转印刷所述酶层。
40.根据权利要求34所述的方法，其中将所述酶层沉积在所述工作电极的暴露部分上方包括通过基于气溶胶印刷的方法沉积所述酶层。
41.根据权利要求34所述的方法，还包括在所述聚酯基底层的所述第一侧面上的所述工作电极上方形成保护层。
42.一种用于在卷对卷工艺中制造分析物传感器的方法，所述方法包括：
提供聚酯基底卷，所述聚酯基底卷具有涂覆有铂层的第一侧面；
将所述聚酯基底从所述卷进料至电极图案化阶段；
图案化所述铂层以形成工作电极和参比电极；
将所述聚酯基底进料至绝缘阶段；
在所述聚酯基底上方形成绝缘电介质层；
将所述聚酯基底进料至绝缘固化阶段；
固化所述绝缘电介质层；
将所述聚酯基底进料至油墨印刷阶段；
将银/氯化银油墨沉积在所述参比电极上方；
将所述聚酯基底进料至干燥阶段；
干燥所述银/氯化银油墨；
将所述聚酯基底进料至保护阶段；
将保护材料沉积在所述工作电极和所述参比电极上方；
将所述聚酯基底进料至保护层固化阶段；
固化所述保护材料以在所述工作电极和所述参比电极上方形成保护层；
将所述聚酯基底进料至冲压阶段；
冲压所述聚酯基底以形成条带，其中每个条带通过插片连接到剩余的聚酯基底料片，并且其中每个传感器包括工作电极和参比电极；
将剩余的聚酯基底进料至酶沉积阶段；
在所述工作电极上方沉积酶层；
将剩余的聚酯基底进料至酶固化阶段；
固化所述酶层；
将剩余的聚酯基底进料至膜形成阶段；以及
用葡萄糖限制膜涂覆所述工作电极。
43.根据权利要求42所述的方法，其中图案化所述铂层以形成工作电极和参比电极包括用紫外激光束进行激光烧蚀。
44.根据权利要求42所述的方法，其中在所述聚酯基底上方形成绝缘电介质层包括在所述聚酯基底上方旋转印刷绝缘电介质材料。
45.根据权利要求42所述的方法，其中将银/氯化银油墨沉积在所述参比电极上方包括在所述参比电极上方旋转印刷银/氯化银油墨。
46.根据权利要求42所述的方法，其中在所述工作电极上方沉积酶层包括在所述工作电极上方旋转印刷酶。
47.根据权利要求42所述的方法，其中用葡萄糖限制膜涂覆所述工作电极包括将所述葡萄糖限制膜狭缝式涂覆或浸涂到所述工作电极上方。
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