CN109312383B - 用于连续葡萄糖传感器的原位化学堆栈 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式提供一种用于建立葡萄糖传感器化学堆栈的原位聚合技术。分析物传感器包括与电极接触的交联的聚合物基质。所述交联的聚合物基质通过使聚合物基质混合物暴露于紫外(UV)光而形成，所述聚合物基质混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二‑丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂以及氧化还原酶。所述氧化还原酶共价连接至交联的聚合物基质。在典型的实施方式中，所述氧化还原酶是葡萄糖氧化酶‑丙烯酸酯生物偶联物。在一种或多种实施方式中，所述分析物传感器装置还包括设置在交联的聚合物基质上的葡萄糖限制膜。所述葡萄糖限制膜通过使葡萄糖限制膜混合物暴露于紫外(UV)光而形成，所述葡萄糖限制膜混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二‑丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。

Description

用于连续葡萄糖传感器的原位化学堆栈
相关申请的交叉引用
本申请根据120条(Section 120)的规定要求2016年4月28日提交的美国申请US15/141,446的优先权，该美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及分析物传感器(例如，在糖尿病监控中使用的葡萄糖传感器)和制造以及使用该传感器的方法和材料。
背景技术
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化为可检测的信号的设备。本领域中已有用于各种不同分析物的多种类型的生物传感器。研究的最多的生物传感器类型是电流型葡萄糖传感器，其在成功控制糖尿病患者的葡萄糖水平方面至关重要。
典型的葡萄糖传感器根据下述化学反应进行工作：
Figure BDA0001900476640000011
H2O2→O2+2H++2e- 方程式2
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡萄糖酸和过氧化氢(方程式1)。如方程式2所示，H2O2发生电化学反应，并可通过恒电位仪测量电流。在本领域已知的多种氧化还原酶的作用下发生的这些反应用于多种传感器设计中(参见，例如，Yang等人，Electroanalysis 1997，9，No.16：1252-1256；Clark等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1962，102，29；Updike等人，Nature 1967，214，986；和Wilkins等人，Med.Engin.Physics，1996，18，273.3-51)。通常，电流型传感器包括多个层状元件，包括，例如，具有电极的基底层，酶层(或分析物检测层)以及分析物扩散控制层(例如，葡萄糖限制膜/层)。
除了酶层之外，传感器信号还严重依赖于传感器上的扩散控制膜(例如，葡萄糖限制膜(GLM)或葡萄糖限制层(GLL))的扩散性质。然而，预制备的GLM无法在生产现场对GLM扩散性质进行调整或改变。本领域需要重新研发GLM的合成规程。类似地，本领域目前已合成的许多“丙烯酸酯类GLM”不具有理想的或可调整的葡萄糖扩散性质。此外，目前生产的传感器中使用的GLM本质上是疏水的，其难以粘附至亲水性GOx或HSA层。因此，通常需要使用促粘层(例如(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES))来最小化GLM层从传感器上的剥离。然而，促粘层导致传感器厚度增加，这会不理想地使可植入传感器的体积增加并且还可通过抑制分析物产生信号的能力而损伤传感器的可操作性。此外，在水性环境(例如，间质空间)中测量体内分析物时，本领域中的典型的GLM的疏水性会在这种情况下产生不理想的现象。所述不理想的现象包括例如，缓慢的传感器水合曲线(即，传感器初始化缓慢/润湿缓慢)以及传感器信号漂移。因此，本领域所描述的GLM存在很多问题，这使得将这些GLM与本领域所述的多种传感器(例如，包含其上设置有多个功能性涂层的铂黑电极表面的电流型葡萄糖传感器)一同使用产生了挑战。
发明内容
本文提供的配方和工艺解决了上述这些问题并且相对于现有技术提供了多种不同的其他优势。本文公开的酶层和扩散控制膜的实施方式包括如下聚合材料，该聚合材料被构建为显示出可用于多种情况的一系列材料性质，所述一系列材料性质例如克服了在诸如植入体内且利用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应以产生可测量的信号的电化学葡萄糖传感器之类的传感器中观察到的多种技术问题。
在本发明的一个方面，本文提供一种分析物传感器装置。该分析物传感器装置包括与电极接触的交联的聚合物基质。所述交联的聚合物基质通过将聚合物基质混合物暴露于紫外(UV)光而原位形成。该聚合物基质混合物通常包括多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂和/或氧化还原酶。聚合反应进行使得氧化还原酶共价连接至交联的聚合物基质。在一种或多种实施方式中，分析物传感器装置还包括设置在交联的聚合物基质的至少一部分上的或覆盖交联的聚合物基质的至少一部分的葡萄糖限制膜。该葡萄糖限制膜通过使葡萄糖限制膜混合物暴露于紫外(UV)光而形成，所述葡萄糖限制膜混合物通常包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇，和/或水。
在一种或多种实施方式中，所述氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物。通常，加载于交联的聚合物基质中的葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物为10mol％至80mol％。所述葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物可通过使葡萄糖氧化酶与丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)在例如摩尔比为1∶1至1∶10的条件下进行反应而形成。在一个实例中，葡萄糖氧化酶和丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)在摩尔比为1∶4的条件下进行反应。在一些实施方式中，二-丙烯酸酯交联剂包括三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)和/或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。UV光引发剂可包括2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或包含磷化氢的液体混合物(参见，例如，WO2010081749)。在进一步的实施方式中，葡萄糖限制膜还包含聚乙二醇(PEG)-甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(聚HEMA)，和/或甲基丙烯酰基磷酸胆碱(MPC)。
在本发明的另一方面，本文提供一种制造分析物传感器装置的方法。所述方法包括提供包含如下成分的单体混合物：多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，和/或氧化还原酶。随后将所述单体混合物沉积于传感器衬底上并采用紫外光(UV)进行原位聚合，从而形成交联的聚合物基质，优选地，使氧化还原酶包埋在所述交联的聚合物基质中。待进行聚合的混合物通常使用旋涂法、狭缝式挤压涂布法或喷涂法进行沉积。在一些实施方式中，采用紫外(UV)光固化所述单体混合物包括遮盖沉积的单体混合物的某个区域以防止所述单体混合物在这个区域发生聚合并形成交联的聚合物基质。
在一种或多种实施方式中，所述方法还包括提供葡萄糖限制膜混合物，该混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。所述葡萄糖限制膜混合物随后沉积于交联的聚合物基质之上并采用紫外(UV)光进行固化以形成葡萄糖限制膜。
通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将会是明显的。然而，应当理解的是，用于说明本发明的一些实施方式的详细描述和具体实施例均是为了进行举例说明而非限定本发明。在不背离本发明的实质条件下，可在本发明的范围内对本发明进行多种改变和改良，并且本发明包括这些改良。
附图说明
图1提供根据本发明的一种或多种实施方式的使用丙烯酰-PEG-NHS化合物制备GOx-丙烯酸酯生物偶联物的反应示意图。
图2提供根据本发明的一种或多种实施方式的伯胺和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)官能团发生反应形成酰胺键合的稳定的偶联物的通用反应示意图。这些反应是本领域已知的，例如，参见，Easy Molecular Bonding，Reactivity Chemistries，Applications andStructure References，Thermo Scientific，Crosslinking Technical Handbook。
图3提供根据本发明的一种或多种实施方式的使用HEMA和TEGDA以及示例性的光引发剂在UV光照下形成交联的丙烯酸酯聚合物而原位制备聚合的葡萄糖限制层的反应示意图。
图4提供葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应示意图。如图以分步的方式显示的，该反应涉及葡萄糖氧化酶(GOx)，葡萄糖和水中的氧。在该反应的还原半反应中，两个质子和两个电子从β-D-葡萄糖转移至酶，生成d-葡萄糖酸内酯。在该反应的氧化半反应中，由分子氧氧化酶，生成过氧化氢。随后，d-葡萄糖酸内酯与水反应以水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中，由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化(H2O2→2H++O2+2e)。
图5A提供电流型分析物传感器的一种实施方式的示意图，在该传感器中可加入干扰抑制膜(例如，设置于导电层/电极104之上)。图5B提供具有干扰抑制膜的电流型分析物传感器的另一实施方式的示意图。
具体实施方式
除非另有限定，本文使用的所有技术术语、符号和其他科学术语或用辞意在具有本发明所属的技术领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或便于参考，在本文中对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文的这些定义所包含的内容不应当被解释为表示这些定义与本领域通常理解的含义具有实质性差别。本文描述的或参考的多种技术和规程是本领域技术人员完全理解的并且是本领域技术人员使用常规方法通常使用的。除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的规程通常根据生产厂商定义的规程和/或参数酌情进行。此外，在本文中重复了相关技术领域的一些内容以更加清楚地描述本发明的各种不同的实施方式。多种术语在下文中进行定义。
本文提到的所有公开出版物通过引用清楚地并入本文以公开并描述与所引用的公开出版物相关的方法和/或材料。本文引用了本申请的申请日之前的公开出版物中的内容。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。进一步，实际的公开日期可能不同于所显示的那些公开日期并且需要单独进行验证。本申请涉及美国专利申请US11/633,254，美国专利申请US12/184,046，美国专利申请US12/345,354以及美国专利申请US12/572,087，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
需要注意的是，除非另有明确说明，本文和所附的权利要求中使用的单数形式“a”，“an”和“the”包括复数指代物。因此，例如，“氧化还原酶”包括多个这样的氧化还原酶以及本领域技术人员已知的其等同物，等等。说明书和相关权利要求中所记载的所有数字可被理解为由术语“约”修饰，所述数字涉及以值而非整个数字(例如，溶液中化合物的浓度)为数值特征的数值。
术语“氧化还原酶”根据本领域公认的含义使用，即：催化电子从一个分子(还原剂，也称为氢供体或电子供体)转移到另一分子(氧化剂，也称为氢受体或电子受体)的酶。典型的氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。在一种或多种实施方式中，氧化还原酶是葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物。术语“载体多肽”或“载体蛋白”根据本领域公认的添加剂的含义使用：包含该添加剂能够维持多肽的稳定性，例如，氧化还原酶多肽维持含有多肽的组合物的某些定性特征(例如，物理和化学性质)持续一段时间的能力(例如，氧化葡萄糖的能力)。本领域常用的典型载体蛋白为白蛋白。
本文所用的术语“分析物”为广义术语并且以其通常含义使用，包括，但不限于，指代可被分析的在诸如生物流体(例如，血液，间质液，脑脊液，淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然生成的物质，人造物质，代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而，其他分析物也被考虑在内，包括但不限于乳酸盐。在一些实施方式中，血液或间质液中天然生成的盐，糖，蛋白质，脂肪，维生素和激素可构成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的；例如，代谢产物，激素，抗原，抗体等等。可选地，分析物可被引入体内或者可为外源的，例如，用于成像的对比剂，放射性同位素，化学剂，基于碳氟化合物的人造血液，或者药物或药物组合物(包括但不限于胰岛素)。药物和药物组合物的代谢产物也是考虑到的分析物。
术语“干扰物质”和“干扰物种/化合物”以它们的通常含义使用，包括，但不限于，干扰传感器中目标分析物的测量以使传感器产生无法精确表示分析物测量的信号的作用和/或化学物种/化合物。在电化学传感器的一个例子中，干扰物种为氧化电位与待测量的分析物的氧化电位重叠而产生假信号的化合物。
本文使用的术语“电化学反应表面”和“电活性表面”是广义术语并且以其通常含义使用，包括但不限于，发生电化学反应的电极表面。在一个实例中，工作电极(例如，由铂黑构成的电极)测量过氧化氢，该过氧化氢由通过产生电流进行检测的分析物的酶催化反应而生成。例如，使用葡萄糖氧化酶的葡萄糖分析物的检测生成作为副产物的H2O2。H2O2与工作电极的表面发生反应，生成两个质子(2H+)，两个电子(2e-)以及一个氧分子(O2)，该氧分子产生被检测的电流。在对电极的情况下，可还原的物质(例如，O2)可在电极表面被还原以平衡工作电极正在产生的电流。
本文使用的术语“检测区域”是广义术语并以其常规含义使用，包括但不限于：负责检测特定分析物的监控设备的区域。在示例性的实施方式中，检测区域可包括非导电体，穿过身体并固定于体内以在身体表面形成电化学反应表面并在身体的另一位置形成电子连接方式的工作电极，参比电极，对电极，以及覆盖电化学反应表面的一个或多个层。
本发明的电化学传感器被设计为测量目标分析物(例如，葡萄糖)的浓度或代表流体中分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方式中，传感器是连续设备，例如，皮下设备、透皮设备或血管内设备。在一些实施方式中，所述设备可分析多种间歇血液样本。本文公开的传感器实施方式可使用任何已知的方法(包括，有创检测技术，微创检测技术和无创检测技术)来提供代表目标分析物的浓度的输出信号。通常，传感器的类型为在氧存在的条件下检测分析物与酶的酶反应的产物或反应物作为体内或体外分析物的测量值的传感器。这些传感器通常包含围绕酶的膜，分析物通过该膜迁移。随后，使用电化学方法测量产物并且电极系统的输出作为分析物的测量结果。在一些实施方式中，传感器可使用安培技术、库伦技术、电导技术和/或电势技术测量分析物。
本文公开的发明的实施方式提供所使用的传感器的类型，例如，皮下或透皮监控糖尿病患者的血糖水平。已研发了多种可植入的电化学生物传感器，用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计使用固定化酶的某种形式以实现它们的生物特异性。本文描述的发明的实施方式可由本领域已知的多种电化学传感器进行调节和执行，包括，例如，美国专利申请US20050115832，美国专利US6,001,067，US6,702,857，US6,212,416，US6,119,028，US6,400,974，US6,595,919，US6,141,573，US6,122,536，US6,512,939，US5,605,152，US4,431,004，US4,703,756，US6,514,718，US5,985,129，US5,390,691，US5,391,250，US5,482,473，US5,299,571，US5,568,806，US5,494,562，US6,120,676，US6,542,765，PCT国际申请WO 01/58348，WO 04/021877，WO 03/034902，WO 03/035117，WO 03/035891，WO 03/023388，WO 03/022128，WO 03/022352，WO 03/023708，WO 03/036255，WO03/036310，WO 08/042625，和WO 03/074107，以及欧洲专利申请EP 1153571，上述专利或专利申请的全部内容通过引用并入本文。
如下文详细讨论的，本文公开的发明的实施方式提供具有改善的材料性质和/或结构配置的传感器元件和构建为包括这些元件的传感器系统(例如，包括传感器和相关电子部件(例如，显示器，处理器等等)的那些传感器系统)。本文公开的内容进一步提供用于制造和使用这些传感器和/或结构配置的方法。虽然本发明的一些实施方式属于葡萄糖传感器和/或乳酸传感器，但是本文公开的多种元件(例如，分析物检测层，葡萄糖限制膜)可适用于本领域已知的多种传感器中的任何一种。本文公开的分析物传感器元件，结构和用于制造和使用本文公开的这些元件的方法可用于建立多种层状传感器结构。本发明的这些传感器表现出意想不到的灵活性和通用性，以及使得多种传感器配置被设计为检测多种分析物物种的特征。
本发明的典型的实施方式包括用于在分析物传感器装置中形成工作电极的方法，所述方法包括在电极的电活性表面上形成(任选地，使用旋涂法，狭缝式挤压涂布法或喷涂法)单体混合物的步骤。在这些实施方式中，所述单体混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂以及氧化还原酶(例如，设计为构成交联的聚合物基质的10mol％至80mol％的葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物)。该单体混合物随后在紫外(UV)光下进行聚合/固化，从而在电极上形成交联的聚合物基质，所述电极是氧化还原酶被共价连接至交联的聚合物基质的材料。通常，这些方法还包括在交联的聚合物基质上形成葡萄糖限制膜混合物(任选地，使用旋涂法，狭缝式挤压涂布法或喷涂法)，所述膜混合物包含：多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。该葡萄糖限制膜混合物随后在紫外(UV)光下聚合形成葡萄糖限制膜。在一些实施方式中，紫外(UV)光下的聚合反应包括遮盖被待聚合的混合物覆盖的某个区域从而防止在这个区域发生聚合反应。
在本发明的一些方法实施方式中，选择诸如二-丙烯酸酯交联剂和HEMA单体之类的试剂的量并使诸如二-丙烯酸酯交联剂和HEMA单体之类的试剂以特定比例混合，所述特定比例被设计为控制葡萄糖限制膜的交联密度，从而控制葡萄糖限制膜的葡萄糖渗透性(例如，使得聚合组合物在37℃下在磷酸盐缓冲盐水中具有至少1x 10-8cm2/s的葡萄糖渗透性)。任选地，传感器是通常由糖尿病患者使用的葡萄糖传感器类型并且工作电极包括多层，但所述多层不包括促粘层，和/或，所述工作电极包括多层，但所述多层不包括基本上由白蛋白构成的隔离层，和/或，所述工作电极包括由不使用戊二醛的工艺形成的交联的聚合物基质。
本发明的实施方式还包括分析物传感器装置，其包括设置在工作电极上的交联的聚合物基质，其中，所述交联的聚合物基质通过使聚合反应混合物暴露于紫外(UV)光而在工作电极的电活性表面上原位形成，其中，所述聚合反应混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，以及氧化还原酶(例如，通过使葡萄糖氧化酶与丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以摩尔比为1∶1至1∶10进行反应而形成的葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物)。在这些实施方式中，所述氧化还原酶共价连接至交联的聚合物基质。通常，该装置还包括设置在交联的聚合物基质上的葡萄糖限制膜，其中，所述葡萄糖限制膜通过使膜反应混合物暴露于紫外(UV)光而在交联的聚合物基质上原位形成。在这些实施方式中，所述膜反应混合物包括多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。
本发明的实施方式的具体方面在下文的各个部分中详细讨论。
I.本发明的典型元件、配置和分析物传感器实施方式
一方面，本文提供一种原位聚合技术，用于生成葡萄糖传感器化学堆栈。总体而言，该技术包括将单体加至衬底、平板或层上并随后使用UV方法进行聚合(与使用制备好的聚合物并随后将所述聚合物涂覆于传感器上相反)。因此，化学堆栈是共价键合的，而非将化学堆栈物理吸附于电极。在一种或多种实施方式中，本文提供基于将氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶，葡萄糖氧化酶生物偶联物)包埋在聚合物基质中的UV固化葡萄糖氧化酶(GOx)工艺。该UV固化GOx工艺具有多种优势，包括，能够将GOx选择性地沉积在传感器的工作电极上并且消除对毒性戊二醛及其相关化学气相沉积(CVD)工艺的需求。然而，当与使用戊二醛交联工艺共价交联GOx相比，采用UV包埋GOx也丧失了某些优势。例如，在形成为GOx层时，共价交联的GOx具有稳定的化学结构这一优势。
因此，在本发明的一种或多种实施方式中，本文所述的GOx生物偶联物在UV包埋于聚合物基质中时提供更高的稳定性。有益之处包括在传感器体内运行过程中GOx酶的长期稳定性以及在长期(例如，超过6天)传感器运行过程中灵敏度损失降低。在一种优选的实施方式中，GOx生物偶联物是GOx-丙烯酸酯生物偶联物。图1是用于制备GOx-丙烯酸酯生物偶联物的方法的示意图。GOx与丙烯酰基-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)在摩尔比为1∶1至1∶10的条件下进行反应。在一个实例中，所述摩尔比为1∶4。丙烯醛基-PEG-NHS的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基团与伯胺发生反应，从而形成带有丙烯酸酯官能团的GOx。伯胺与NHS官能团之间的通用反应示意图如图2所示。
一旦合成了GOx-丙烯酸酯生物偶联物分子，GOx-丙烯酸酯就与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体、二-丙烯酸酯交联剂(例如，三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA))和UV光引发剂(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或磷化氢混合物)混合以形成单体混合物。GOx丙烯酸酯的典型加载量为约10mol％至80mol％。所述单体混合物随后由诸如旋涂法、狭缝式挤压涂布法或喷涂法之类的涂覆方法被涂覆在传感器衬底上。接着，可使用紫外(UV)光源对所选择的区域(例如，工作电极)进行交联并且可使用遮盖物来阻挡UV光并防止特定区域发生交联。接着，用缓冲液或DI水漂洗传感器以除去未反应的单体和过量的光引发剂。
在本发明的另一方面，在各层之间使用相容性聚合物骨架来提供均质聚合物化学堆栈。在一种或多种实施方式中，传感器上还涂覆有扩散控制膜，其与GOx-丙烯酸酯涂层具有相同的聚合物骨架结构。因此，例如，在植入体内的传感器中，酶层和扩散控制膜的实施方式能够发挥作用，而无需较厚的促粘层，所述较厚的促粘层实质上会增加传感器的体积或损伤传感器的操作性。
在一种优选的实施方式中，本文提供带有特定的扩散性质的GLM的原位制备和涂覆(参见图3)。将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，二-丙烯酸酯交联剂(例如，三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA))和UV光引发剂(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或磷化氢混合物)，乙二醇和DI水用于制备原位GLM用的单体混合物。随后，将所述单体以酶层(例如，GOx-丙烯酸酯层)之上的期望厚度涂覆在传感器上。UV光暴露确保了交联完全以在传感器上形成原位GLM。HEMA的单一基底聚合物抑制了剥离并且消除了促粘组分(AP)和人血清白蛋白(HAS)的使用。TEGDA与HEMA的摩尔比控制原位GLM的交联密度，从而能够根据需要调整葡萄糖扩散性质。也可加入各种不同的添加剂以优化原位GLM的结构稳定性和亲水性。一些实例包括：PEG-甲基丙烯酸酯增加亲水性，甲基丙烯酸甲酯降低亲水性，聚HEMA增加结构稳定性，并且甲基丙烯酰磷酸胆碱(MPC)增加生物模拟性能或生物相容性。
本发明的一种示例性的实施方式是包括与电极接触的交联的聚合物基质的电流型分析物传感器装置(例如，设计为植入哺乳动物体内的传感器装置)。所述交联的聚合物基质通过使聚合物基质混合物暴露于紫外(UV)光而原位形成，所述聚合物基质混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，以及氧化还原酶。这样，所述氧化还原酶共价连接至所述交联的聚合物基质。在一种或多种实施方式中，分析物传感器装置还包含位于所述交联的聚合物基质之上的葡萄糖限制膜。所述葡萄糖限制膜通过使葡萄糖限制膜混合物暴露于紫外(UV)光而形成，所述葡萄糖限制膜混合物包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。本发明的交联的聚合物基质和位于所述交联的聚合物基质上的葡萄糖限制膜这两者均如上文所述的那样原位形成的实施方式除了表现出简化传感器生产并降低传感器生产成本之外，还表现出多种意想不到的且理想的特性(例如，更好的层粘附)。在不受任何特定作用机制或作用理论的限制的条件下，粘附的提高是由于交联的聚合物基质和葡萄糖限制膜层以产生更加均质的传感器材料层堆栈的方式形成而产生的(从而抑制剥离等)。
通常，分析物检测层或酶层包含氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶)，其在暴露于氧化还原酶的底物(例如，葡萄糖)之后产生过氧化氢，其中，由氧化还原酶产生的过氧化氢的量与暴露于氧化还原酶的底物的量成比例。在一种或多种实施方式中，氧化还原酶是葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物。通常，加载于交联的聚合物基质中的葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物是10mol％至80mol％。葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物通过使葡萄糖氧化酶和丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以1∶1至1∶10的摩尔比进行反应而形成。在一个实例中，葡萄糖氧化酶与丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以摩尔比为1∶4进行反应。在一些实施方式中，二-丙烯酸酯交联剂是三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。UV光引发剂可以是2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或氢化磷混合物。在进一步的实施方式中，葡萄糖限制膜还包含聚乙二醇(PEG)-甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(聚HEMA)或甲基丙烯酰基磷酸胆碱(MPC)。
在本发明的一些实施方式中，交联的聚合物粘附至电极的表面，所述电极包含电沉积工艺的不规则结构特征(例如，铂黑)。在一些实施方式中，分析物检测层的第一侧(例如，包含葡萄糖氧化酶的一侧)直接接触工作电极的电化学反应表面，并且，GLM直接接触分析物检测层的另一侧。
任选地，本发明的实施方式还包括下列中的一种或多种：设置在分析物检测层上的蛋白质层，设置在分析物检测层或蛋白质层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包含调节诸如葡萄糖之类的分析物扩散穿过分析物调节层的组合物，设置在分析物检测层上的促粘层，其中，所述促粘层促进分析物检测层和分析物调节层之间的粘合，或者设置在分析物传感器装置上的覆盖层，其中，所述覆盖层包含设置在覆盖层上的孔，从而促进哺乳动物体内存在的分析物进入并扩散穿过分析物调节层并进入分析物检测层。
在一些传感器实施方式中，还增加了促粘层以促进诸如扩散控制膜和酶层之类的各种不同的层的紧密粘合。一种这样的传感器实施方式在图5A中示出。本文公开的本发明的一些实施方式还包括干扰抑制膜(IRM)，其被设计为抑制和/或防止体内(例如，间质液中)的内源性或外源性电活性物质。这些内源性或外源性电活性物质(例如，对乙酰氨基酚、尿酸和抗坏血酸)被抑制和/或被阻止进入传感器电极以及在电极表面被氧化，所述内源性或外源性电活性物质(例如，对乙酰氨基酚、尿酸和抗坏血酸)进入传感器电极以及在电极表面被氧化会产生假信号，该假信号可干扰由待测量的分析物产生的信号的测量。具有干扰抑制膜的传感器的一个示例性的实施方式如图5B所示。
在本发明的一些实施方式中，导电层包含多个电极，其包括工作电极、对电极和参比电极。任选地，所述导电层包含多个工作电极、多个对电极和多个参比电极；并且所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同被分组成为单元并且以重复单元的形式在位置上分布于导电层上。在本发明的一些实施方式中，传感器可操作地连接至能够接收来自传感器的信号的传感器输入以及连接至所述传感器输入的处理器，其中，所述信号基于检测到的哺乳动物体内的生理学特征值，所述处理器能够表征一种或多种来自传感器的信号。在本发明的一些实施方式中，脉冲电压用于从电极获取信号。
本发明的另一方面是制造分析物检测系统或传感器装置的方法，所述分析物检测系统或所述传感器装置包括一系列元件和/或由本文公开的方法步骤制造。在一种或多种实施方式中，所述方法包括提供包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体、一种或多种二-丙烯酸酯交联剂、一种或多种UV光引发剂以及氧化还原酶的单体混合物。所述单体混合物随后沉积在传感器衬底上并使用紫外(UV)光进行固化以形成交联的聚合物基质，从而将氧化还原酶包埋在交联的聚合物基质中。在一种或多种实施方式中，所述方法还包括提供葡萄糖限制膜混合物，其包含多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，一种或多种二-丙烯酸酯交联剂，一种或多种UV光引发剂，乙二醇和水。所述葡萄糖限制膜混合物随后沉积在交联的聚合物基质上并随后使用紫外(UV)光进行固化以形成葡萄糖限制膜。
本发明的聚合组合物可使用多种本领域公知的工艺来形成。通常，使用旋涂法、狭缝式挤压涂布法或喷涂法使单体混合物沉积在传感器衬底上，例如，在衬底晶片上形成单层涂层或多层涂层。膜的涂布条件包括旋涂RPM，膜厚度以及暴露于UV光的时间。在一些实施方式中，由紫外(UV)光固化单体混合物包括遮盖沉积有单体混合物的某个区域以防止单体混合物在传感器衬底上形成交联的聚合物基质。该方法通过减少对仪器的需求和工艺步骤而提供一种简单的传感器生产工艺。高度可控的UV交联工艺可使用本领域已有的仪器来进行。这消除了使用复杂的/昂贵的CVD仪器和有毒的戊二醛。通过使用诸如pHEMA，TEGDA等的已知的具有较高生物相容性的材料也能够提高传感器的生物相容性。
A.本发明的实施方式中发现的典型的传感器结构
图5A举例说明了本发明的典型传感器实施方式100的横截面。该传感器实施方式由多种成分形成，所述多种成分通常是根据本领域公知的方法和/或本文公开的本发明的特定方法设置于彼此之上的各种不同的导电组分和非导电组分的层的形式。在本文中，传感器的各种不同组分通常表征为各种不同的层，因为，例如，这使得图5A至图5B所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员可理解的是，在本发明的一些实施方式中，传感器组分组合在一起，这使得多个组分形成一层或多层异质层。在本文中，本领域技术人员能够理解的是，在本发明的各种不同的实施方式中可调整层状组分的顺序。
图5A所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102A。基底层102A可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合衬底之类的材料形成，所述基底层102A可以是自支撑的或由本领域已知的另一材料支撑。通常，基底层102A包括聚酰亚胺。本发明的实施方式包括导电层104，其设置在基底层102A上和/或与基底层102A组合。通常，导电层104包括一个或多个电极。运行的传感器100通常包括多个诸如工作电极、对电极和参比电极之类的电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或一个或多个执行多种功能的电极(例如，既充当参比电极又充当对电极的电极)。
如下文详细讨论的，基底层102A和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生产。在本发明的一些实施方式中，传感器的电路通过将沉积的导电层104刻蚀为期望的导电路径图案而界定。传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，其中近端区域形成接触垫片并且远端区域形成传感器电极。诸如聚合物涂层或绝缘体102B之类的电绝缘覆盖层可设置在传感器100的一部分上。可接受的用作绝缘覆盖层或绝缘体102B的聚合物涂层可包括但不限于无毒生物相容性聚合物，例如，硅树脂化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。通常，绝缘体102B包含聚酰亚胺。绝缘体102B可用于使导电层104与外界环境或其他电极电绝缘。在本发明的传感器的其他实施方式中，一个或多个暴露的区域或孔可穿过覆盖层而形成，从而使导电层104暴露于外界环境并例如使得诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的层而由检测元件检测到。可由包括激光消融，胶带遮盖，化学研磨或化学蚀刻或光刻等在内的多种技术形成孔。在本发明的一些实施方式中，在生产过程中，还可将另一光刻胶涂覆于保护层以界定待除去保护层以形成孔的区域。暴露的电极和/或接触垫片还可经过二次加工(例如，通过孔进行加工)，例如，通过额外的电镀工艺，以制备表面和/或加强导电区域。
在图5A所示的传感器配置中，分析物检测层110(通常为传感器化学层，其是指该层中的材料经历了化学反应产生可被导电层检测到的信号)设置在导电层104的暴露的电极中的一个或多个上。在图5B所示的传感器配置中，干扰抑制膜120设置在导电层104的暴露的电极中的一个或多个上，分析物检测层110随后设置在该干扰抑制膜120上。通常，分析物检测层110是酶层。更加通常地，分析物检测层l10包含能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶(例如，酶葡萄糖氧化酶)。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白，牛血清白蛋白等的另一载体蛋白结合。在示例性的实施方式中，分析物检测层110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖发生反应以产生过氧化氢，其是随后调节电极处的电流的化合物。因为电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关联，所以，葡萄糖的浓度可通过监控电流中的这种调节来确定。在本发明的特定实施方式中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(也称为阳极工作电极)处被氧化，得到的电流与过氧化氢的浓度成比例。由于改变过氧化氢浓度而产生的电流的这种调节可通过多种传感器检测器装置中的任何一种(例如，通用传感器电流型生物传感器检测器)或本领域已知的其他多种类似设备中的一种(例如，由MedtronicTMMiniMedTM生产的葡萄糖监控设备)来监控。
在本发明的实施方式中，分析物检测层110可涂覆于部分导电层104之上或导电层104的整个区域之上。分析物检测层110还可涂覆于绝缘体102B之上。通常，分析物检测层110设置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层110还设置在对电极和/或参比电极上。尽管分析物检测层110的厚度可高达约1000微米(μm)，但与本领域先前描述的传感器中的分析物检测层相比，本发明的分析物检测层通常是偏薄的，例如，厚度通常小于1微米，0.5微米，0.25微米或0.1微米。如以下详述，用于产生薄的分析物检测层110的一些方法包括将待交联的单体混合物涂刷在衬底(例如，铂黑电极的反应表面)上，以及旋涂工艺，浸泡和干燥工艺，低剪切喷涂工艺，喷墨印刷工艺，丝印工艺等。
通常，靠近一个或多个附加层涂覆和/或设置分析物检测层110。任选地，所述一个或多个附加层包括设置在分析物检测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的蛋白质。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，附加层包括设置在分析物检测层110上以调节分析物进入分析物检测层110的分析物调节层112。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制层或膜，所述葡萄糖限制层或膜调节与存在于分析物检测层中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可由多种已知的适合这样的目的的材料制成，例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅树脂化合物，聚氨酯，聚脲纤维素乙酸酯，NAFION，聚酯磺酸(例如，KodakAQ)，水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性膜。
在本发明的一些实施方式中，如图5B所示，促粘层114设置在分析物调节层112和分析物检测层110之间以进一步促进它们接触和/或粘附。在本发明的一些实施方式中，如图5A所示，促粘层114设置在分析物调节层112和蛋白质层116之间以促进它们接触和/或粘附。促粘层114可由多种本领域已知的材料中的任何一种制成以促进这些层之间的粘合。通常，促粘层114包括硅烷化合物。在优选的实施方式中，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其他方式制备以允许待设置的分析物调节膜层112在没有促粘层114的情况下与分析物检测层110直接接触。
下面描述用于构成本文所公开的传感器的典型元件的实施方式。
B.在本发明的实施方式中使用的典型分析物传感器成分
接下来的公开内容提供用于本发明的传感器实施方式的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元(例如，层)，但是，本领域技术人员能够理解的是，传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性质和/或功能的一些或全部的组合元件(例如，既充当支承基底成分和/或导电成分和/或分析物检测成分的基质又充当传感器中的电极的元件)。本领域技术人员理解的是，这些薄膜分析物传感器可适用于多种传感器系统(例如本文所述的那些传感器系统)。
基底成分
本发明的传感器通常包括基底成分(参见，例如，图5A中的元件102)。术语“基底成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是装置中通常向多个成分提供支撑基质的成分，所述多个成分依次堆放并且构成功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如，电绝缘的和/或不透水的)材料薄膜片。这种基底成分可由多种具有理想特性(例如，介电性能，不透水性和密封性)的材料制成。一些材料包括金属衬底，和/或陶瓷衬底和/或聚合衬底等。
基底成分可以是自支撑的或由本领域已知的另一材料来进一步支撑。在图5A中所示的传感器配置的一种实施方式中，基底成分102包括陶瓷。可选地，基底成分包括诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。在示例性实施方式中，陶瓷基底包括主要是Al2O3(例如，96％)的组合物。使用氧化铝作为用于可植入设备的绝缘基底成分在美国专利US4,940,858、US4,678,868和US6,472,122中公开，上述专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可包括本领域已知的其他元件，例如密封过孔(参见，例如WO 03/023388)。取决于具体的传感器设计，基底成分可以是相对较厚的成分(例如，厚度大于50微米，大于100微米，大于200微米，大于300微米，大于400微米，大于500微米或大于1000微米)。可选地，本领域技术人员可将诸如氧化铝之类的非导电的陶瓷用于薄的成分(例如，小于大约30微米)中。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包括至少一个用于测量待检测的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)的电极(参见，例如，图5A中元件104)。术语“导电成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是诸如能够测量可检测信号并将该信号传导至检测装置的电极之类的导电传感器元件。这样的一种示例性的例子为可测量对暴露于刺激产生响应的电流的增加或减少的导电成分，所述刺激例如与参比电极相比分析物或其副产物的浓度变化，所述参比电极不经历分析物浓度的变化、当分析物与存在于分析物检测成分110中的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如，氧)的浓度变化或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢)的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子的浓度发生变化的情况下产生不同的可检测信号的电极。导电成分中这些电极中的一种通常为工作电极，所述工作电极可由抗蚀金属或碳制成。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的并且可以由固体或糊剂制成。金属工作电极可以由铂族金属(包括钯或金)或抗蚀金属导电氧化物(例如，二氧化钌)制成。可选地，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属线或者例如通过涂覆或印刷涂覆于衬底的导电薄膜。通常，仅金属或碳导体表面的一部分与含有分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分与溶液隔离。用于生成这种保护性覆盖成分的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅氧烷(例如，聚硅氧烷)之类的聚合物。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或组合的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极，那么它可包括分离的对电极，所述分离的对电极可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极和一个或多个对电极，参比电极，和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个，三个或四个或多个工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。
通常，对于体内使用而言，本发明的实施方式被皮下植入哺乳动物的皮肤以直接接触哺乳动物的体液(例如，血液)。可选地，传感器可植入哺乳动物体内的其他区域(例如，腹膜内空间)。当使用多个工作电极时，它们可一同植入体内或植入体内的不同位置。对电极、参比电极和/或对/参比电极还可植入靠近工作电极的位置或哺乳动物体内的其他位置。本发明的实施方式包括包含由纳米结构材料构建的电极的传感器。本文使用的“纳米结构材料”是生产的至少一个维度小于100nm的物体。实例包括但不限于：单壁纳米管、双壁纳米管、多壁纳米管、纳米管束、富勒烯、纳米蚕茧、纳米线、纳米纤维、纳米洋葱，等等。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面和待检测的环境之间的干扰抑制成分。具体而言，一些传感器实施方式依赖在施加恒定电位的条件下工作电极表面上的通过酶反应生成的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于过氧化氢的直接氧化的安培检测需要较高的氧化电位，所以采用这种检测方案的传感器可受到来自诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是在传感器中起到抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的涂层或膜，所述假信号干扰由待检测的分析物生成的信号的检测。某些干扰抑制成分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物种)起作用。
干扰抑制成分的例子包括一层或多层化合物层或化合物涂层，所述化合物例如亲水性交联pHEMA聚合物，聚赖氨酸聚合物，醋酸纤维素(包括合并有诸如聚(乙二醇)之类药剂的醋酸纤维素)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子交联聚合物(perfluoronatedionomer)NAFIONTM，聚亚苯二胺，环氧基树脂等。这些干扰抑制成分的示例性的论述可在例如Ward等人在Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189中发表的文章以及Choi等人在Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中发表的文章中找到，上述文献通过引用并入本文。其他干扰抑制成分包括例如所观察到的基于分子量范围限制化合物移动的那些成分，例如美国专利US5,755,939中公开的醋酸纤维素，该美国专利通过引用并入本文。
本文中进一步公开了具有意想不到的一系列材料性质的其他组合物以及用于制造和使用这些组合物的方法，所述材料性质使得所述组合物能够理想地用作某些电流型葡萄糖传感器中的干扰抑制膜。
分析物检测成分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分(参见例如，图5A中的元件110)。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包含能够识别如下分析物或能够与如下分析物发生反应的物质的成分，所述分析物的存在待由分析物传感器装置检测。通常，分析物检测成分中的这种物质在与待检测的分析物相互作用后通常通过导电成分的电极产生可检测的信号。就这点而言，分析物检测成分和导电成分的电极联合工作以产生电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测成分包括能够与其浓度的改变可通过测量导电成分的电极处的电流变化来进行测量的分子(例如，氧气和/或过氧化氢)发生反应和/或生成该分子的氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可涂覆传感器的所有各种不同的电极或传感器的各种不同的电极的一部分。在这种情况下，分析物检测成分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用包括在聚合物基质混合物中的酶(例如，葡萄糖氧化酶)，所述聚合物基质混合物涂覆在电极表面上并随后暴露于UV光以形成薄的交联的聚合物基质，其中，酶共价连接至该基质。在具有GOx的分析物检测层的典型实施方式中，GOx与检测环境(例如，哺乳动物体内)中存在的葡萄糖发生反应并根据图4所示的反应生成过氧化氢，其中，在导电成分的工作电极处阳极检测到由此生成的过氧化氢。在优选的实施方式中，GOx是GOx丙烯酸酯生物偶联物。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见例如图5A中的元件116)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中，蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可为大约0.5％至30％(w/v)。通常HSA浓度为大约1％至10％w/v，并且最典型地为大约5％w/v。在本发明可选的实施方式中，胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白可用于代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。
促粘成分
任选地，本发明的电化学传感器可包括一种或多种促粘(AP)成分(参见例如图5A中的元件114)。术语“促粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间的粘附的材料的成分。通常，促粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常，促粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。促粘剂成分可由本领域已知的促进这些成分之间的粘合的多种材料中的任何一种制成，并且可通过本领域已知的多种方法中的任何一种来涂覆所述促粘成分。通常，促粘成分包括诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂，特别是通式R′Si(OR)3的硅烷偶联剂(其中R′通常为具有末端胺的脂肪族基团，R为低级烷基)促进粘附是本领域已知的(参见例如，美国专利US5,212,050，该专利通过引用并入本文)。例如，通过将诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛用于逐步加工工艺以将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOx)连接并共交联至电极表面的化学修饰电极是本领域熟知的(参见例如，Yao，T.Analytica Chim.Acta 1983，148，27-33)。
在本发明的一些实施方式中，促粘成分还包括一种或多种也可存在于邻接成分中的化合物，所述化合物例如用于限制诸如葡萄糖之类的分析物扩散穿过分析物调节成分的聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。在示例性的实施方式中，配方包括0.5％至20％的PDMS，通常为5％至15％的PDMS，并且最通常为10％的PDMS。在本发明的一些实施方式中，促粘成分在层状传感器系统内交联并且相应地包括所选择的能够使邻近成分(例如，分析物调节成分)中存在的基团交联的试剂。在本发明的示例性实施方式中，促粘成分包括所选择的能够使邻近成分(例如，分析物检测成分和/或蛋白质成分)中存在的蛋白质的胺基或羧基基团交联的试剂和/或能够使在设置于邻近层(例如，分析物调节层)内的化合物中存在的硅氧烷基团交联的试剂。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见，例如，图5A中的元件112)。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语在本文使用，指的是通常在传感器上形成的膜的成分，所述膜对一种或多种分析物(例如，葡萄糖和/或O2)穿过该成分的扩散起调节作用。在本发明的一些实施方式中，分析物调节成分为分析物限制膜或扩散控制膜(例如，葡萄糖限制膜(GLM))，所述分析物限制膜或扩散控制膜起到防止或限制一种或多种分析物(例如，葡萄糖)穿过该成分扩散的作用。在本发明的其他实施方式中，分析物调节成分起促进一种或多种分析物穿过该成分扩散的作用。任选地，可形成这些分析物调节成分来防止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)扩散穿过该成分，而同时允许或甚至促进其他类型的分子(例如，O2)扩散穿过该成分。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧气，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质扩散穿过传感器的主要膜。当葡萄糖、氧和干扰物质到达分析物检测成分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可穿过分析物调节成分扩散回去，或者它可扩散至电极，在电极处过氧化氢可发生反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下，示例性的分析物调节成分为半渗透膜，其允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且能够吸收水，所述膜具有水溶的、亲水性聚合物。
本领域已知多种示例性分析物调节组合物并且在下列文献中对多种示例性分析物调节组合物进行描述，例如，美国专利US6,319,540，US5,882,494，US5,786,439，US5,777,060，US5,771,868和US5,391,250，通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。本文描述的水凝胶在多种可植入设备中尤其有用，所述水凝胶有利于为所述可植入设备提供水围绕的成分。在本发明的一些实施方式中，分析物调节组合物包括PDMS。在本发明的一些实施方式中，分析物调节成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的硅氧烷基团的试剂。在最相关的本发明的实施方式中，促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的蛋白质的氨基或羧基的试剂。在优选的实施方式中，扩散控制膜具有与分析物检测成分相同的聚合物骨架结构。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包括一种或多种通常为电绝缘保护成分的覆盖成分。通常，这样的覆盖成分可以为涂层、护层或管的形式并且设置于分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物，例如，硅树脂化合物，聚酰亚胺，生物相容焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以有利于光刻形成贯穿至导电成分的孔。典型的覆盖成分包括硅树脂上的短纤。如本领域所周知的，该成分可以是市售的RTV(室温硫化的)硅树脂组合物。在这种情况下，典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷(基于乙酸基)。
C.本发明的典型的分析物传感器系统实施方式
本文公开的传感器元件和传感器的实施方式可与多种通常用于分析物传感器的其他系统元件(例如，诸如刺穿部件、嵌入装置等的结构元件，以及诸如处理器、监控器、药品输注泵等的电子元件)可操作地连接，例如，以使它们适于在各种场合(例如，植入哺乳动物体内)下使用。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监控用户生理特征的方法，所述本发明的实施方式包括能够接收来自传感器的信号的输入元件，和用于对所接收到的信号进行分析的处理器，所述信号基于检测到的用户生理特征值。在本发明的典型实施方式中，所述处理器确定了生理特征值的动态行为并且基于由此确定的生理特征值的动态行为提供可观察到的指示。在一些实施方式中，生理特征值是用户体内血糖浓度的测量值。在其他实施方式中，对所接收到的信号进行分析并确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值以获得一系列的生理特征值，从而，例如，将对比冗余(comparativeredundancy)以如下方式并入传感器装置：所述方式被设计为提供关于传感器功能、分析物浓度测量、干扰的存在等的确认信息。
本发明的实施方式包括以如下方式和形式显示检测到的生理特征(例如，血糖浓度)的测量数据的设备，所述方式和形式被特制成使设备的用户容易监控和(若需要的话)调节所述特征的生理状态(例如，通过给药胰岛素来调节血糖浓度)。本发明的示例性实施方式为如下设备：所述设备包括：能够接受来自传感器的信号的传感器输入端，所述信号基于检测到的用户的生理特征值；存储器，该存储器用于存储从传感器接收到的信号的、检测到的用户生理特征值的多个测量值；和显示器，该显示器用于呈现检测到的生理特征值的多个测量值的文字和/或图像表示(例如，文字，线状图表之类，柱状图之类，网格图像之类或其组合)。通常，图像表示显示所检测到的生理特征值的实时测量值。这样的设备可用于多种场合，例如与其他医疗装置联合使用。在本发明的一些实施方式中，所述设备与至少一种其他医疗设备(例如，葡萄糖传感器)联合使用。
一种示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖计构成。在该系统中，可将来自发射器的无线电信号周期性地(例如，每5分钟)发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表在泵接收器的监控器上显示以便用户可自己监控血糖并使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常本文公开的设备的实施方式通过有线或无线连接与另一医疗设备通信。无线通信可包括，例如接收发射的辐射信号，其随着通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等的信号传输而发生。任选地，所述设备为药品输注泵(例如，胰岛素泵)的不可分割的部分。通常，在这样的设备中，所述生理特征值包括多个血糖测量值。
D.本发明的实施方式以及相关特征
本文公开的本发明的实施方式的重点在于可植入分析物传感器和传感器系统，所述分析物传感器和传感器系统被设计为包括亲水性组合物(例如，包括由亲水性交联剂交联的聚合物的干扰抑制膜)和/或促进传感器的体内初始化和/或启动(例如，传感器在植入体内后适应其水性环境并开始传输有意义的信息所花费的磨合时间)的元件配置。具体而言，本领域众所周知，传感器在其使用前进行初始化和/或启动所需的时间会较长(例如，在电流型葡萄糖传感器中，传感器启动的初始化时间可为2小时至10小时)，这是可阻碍这些传感器在医疗护理的给药中使用的一个因素。例如，在医院环境中，相对长的传感器初始化和/或启动期可延迟与患者健康相关的重要信息(例如，糖尿病患者中的高血糖或低血糖)的接收，从而延迟基于接收这些信息的治疗(例如，给药胰岛素)。此外，在医院环境中，相对长的传感器初始化和/或启动期会要求医院工作人员重复监控，这是增加患者护理成本的一个因素。基于这些原因，在医院环境中，在体内具有缩短的初始化和/或启动时间的传感器以及设计为包括使较长的传感器初始化和/或启动时间缩短的元件和/或元件配置的传感器和传感器系统是非常理想的。以葡萄糖传感器为例，将传感器初始化和/或启动时间缩减15分钟至30分钟是非常理想的，因为，例如，这种较短的初始化时间可以：(1)减少由医院工作人员监控患者的需要，这是有助于这些医疗设备的成本效益的一个因素；以及(2)减少与患者健康相关的重要信息的接收的延迟。
在非医院环境中使用分析物传感器的个体中(例如，使用葡萄糖传感器来监控其疾病的糖尿病人)，相对长的传感器初始化和/或启动期由于对用户造成不便并且延迟与用户健康相关的信息的接收也会产生问题。近些年，在糖尿病的监控中使用葡萄糖传感器、胰岛素输注泵等有所增加，这是由于，例如，研究显示当以与健康个体体内生理胰岛素浓度的上升和下降密切匹配的方式向患者给药胰岛素时，与该慢性疾病相关的发病率和死亡率问题显著减少。因此，医疗工作人员指导患有诸如糖尿病之类慢性疾病的患者积极地控制他们的疾病，具体而言，密切监控和调节血糖水平。在这种情况下，由于许多糖尿病人未经过医疗训练，他们可能由于与所述控制相关的复杂性而放弃最优的血糖水平监控和调节，例如，从患者主动的日常操作角度而言两小时启动期可能是不方便的。基于这些原因，设计为包括可缩短传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件配置(例如，本文公开的亲水性干扰抑制膜)的传感器和传感器系统在所述传感器由未经医疗训练的糖尿病患者操作的情形下是非常理想的，因为它们有利于患者方便地控制其疾病，这种行为表现出使患有慢性糖尿病的个体中所观测的众所周知的发病率和死亡率问题减少。
尽管本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计为可植入哺乳动物体内，但本文公开的发明不限于任何特定的环境而且反而可用于多种场合，例如，用于分析大多数体内和体外液体样本，包括生物流体，例如，间质液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗水、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸水、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃液等。此外，固体或粉状样本可以溶解在合适的溶剂中以提供适合分析的液体混合物。
本文公开的本发明具有多种实施方式。本发明的一种示例性的实施方式是分析物传感器装置，其包括细长(即，长度明显大于宽度)的基底层，设置在所述基底层上的并且包括参比电极、工作电极和对电极的导电层，设置在所述导电层之上的干扰抑制膜，设置在所述干扰抑制膜之上的分析物检测层，设置在所述分析物检测层之上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包含调节分析物扩散通过所述分析物调节层的组合物，以及设置在所述分析物传感器装置上的覆盖层，其中，所述覆盖层包括位于所述覆盖层上的孔，从而促进分析物进入并扩散通过分析物调节层并且进入分析物检测层。本发明的典型实施方式由生物相容性材料构成和/或具有设计为植入哺乳动物体内的结构特征。本发明的方法实施方式包括制造和使用本文公开的传感器实施方式的方法。本发明的一些实施方式包括使用特定的传感器元件和/或特定系列的传感器元件以产生和/或促进本文公开的传感器实施方式的一种或多种功能的方法。
如本文所公开的，本领域技术人员能够理解的是，设置于基底层上的且包括工作电极、对电极和参比电极的导电层包括导电层设置在至少部分基底层上并且不必须完全覆盖基底层的实施方式。本领域技术人员将会理解的是，这涉及传感器内的其他层，例如，分析物检测层设置在导电层上包括分析物检测层设置在至少部分导电层上的传感器实施方式，以及分析物调节层设置在分析物检测层上包括分析物调节层设置在至少部分分析物检测层上，等等。任选地，电极可设置在传感器结构的单个表面上或传感器结构的一侧。可选地，电极可设置在传感器结构的多个表面上或传感器结构的多个侧面(并且例如，电极可通过穿过传感器材料的过孔连接至其上设置有电极的表面上)。在本发明的一些实施方式中，电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸，例如，1X参比电极，2.6X工作电极和3.6X对电极。
在本发明的一些实施方式中，诸如电极或孔之类的装置元件被设计为具有特定配置和/或由特定材料制成和/或相对于其他元件进行布置，从而有利于传感器的功能。例如，不受特定理论或作用机制的限制，传感器实施方式(例如，简单的三电极实施方式)看起来可能更加易受单个电极周围的局部环境改变的影响。例如，因此，靠近参比电极或另一电极的气泡或参比电极或另一电极上的气泡和/或靠近参比电极或另一电极的流体留滞池或半留滞池或参比电极或另一电极上的流体留滞池或半留滞池可损害传感器性能。在本文中，分布式电极配置看起来是有利的，因为，电极区域的分布使得传感器补偿小局部区域的信号损失(例如，可由于缺乏水合，流体留滞，患者免疫反应等产生的信号损失)。
典型的分析物传感器装置实施方式包括多个工作电极，多个对电极和多个参比电极。任选地，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同分组为单元并且以重复的单元形式在位置上分布在导电层上。任选地，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同分组并以非重复单元的形式在位置上分布在导电层上。在本发明的一些实施方式中，细长的基底层由允许传感器在植入体内时扭转并弯曲的材料制成，并且电极被分组成当传感器装置在植入体内扭转并弯曲时促进体内流体进入工作电极中的至少一个的配置。在一些实施方式中，电极被分组成若具有一个或多个电极的传感器部分从体内环境中移出并暴露于体外环境就允许传感器继续保持最优功能的配置。
任选地，本发明的实施方式包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(例如，提供冗余检测能力)。本发明的这些实施方式可用于本发明的如下实施方式中，所述实施方式包括处理器(例如，连接至适于信号删减/取消工艺的程序的处理器)并且设计为排除体内背景信号，例如，通过比较GOx涂覆的工作电极上的信号和没有涂覆GOx的工作电极上的信号(例如，背景检测之后，进行信号删减/取消工艺以得到真实信号)。本发明的这些实施方式中的一些在检测葡萄糖信号曲线的上端和下端的葡萄糖方面特别有用。本发明的类似实施方式用于排除干扰因素，例如，通过比较GOx涂覆的工作电极处的信号和未涂覆有GOx的工作电极处的信号。本发明的实施方式可包括电极上的普鲁士蓝组合物涂层，该普鲁士蓝组合物涂层在电极上的位置以及量是足以调节装置的电极电位的位置和量。本发明的相关实施方式包括调节本文公开的传感器装置的电极电位的方法(例如通过使用普鲁士蓝组合物)。普鲁士蓝的化学式是本领域已知的并且包括Fe4[Fe(CN6]3xH2O，CIno.77510和KFe[Fe(Cn)6]x H2Oid CI no.77520。
在本发明的典型实施方式中，传感器可操作地连接至如下其他元件(例如，电子元件)，例如，设计为发送和/或接收信号的元件，显示器，泵，处理器等等。例如，在本发明的一些实施方式中，传感器可操作地连接至能够接收来自传感器的基于哺乳动物体内检测到的生理特征值的信号的传感器输入，以及连接至该传感器输入的处理器，其中，所述处理器能够表征来自传感器的一个或多个信号。本文公开的多种传感器配置可在该系统中使用。任选地，例如，传感器包括三个工作电极，一个对电极和一个参比电极。在一些实施方式中，至少一个工作电极涂覆有包含葡萄糖氧化酶的分析物检测层(并且任选地，两个工作电极上涂覆有GOx)，并且，至少一个工作电极没有涂覆包含葡萄糖氧化酶的分析物检测层。例如，本发明的这些实施方式可用于设计为排除体内背景信号的传感器实施方式中，例如，所述体内背景信号的排除通过比较涂覆有GOx的工作电极处的信号和未涂覆有GOx的工作电极处的信号(例如，背景检测之后，进行信号删减/取消工艺以得到真实信号)。
在传感器插入套件装置的一些实施方式中，第一和第二(和/或第三，等)电化学传感器包括一个工作电极，一个对电极和一个参比电极。可选地，多个电化学传感器包括多个工作电极，多个对电极和多个参比电极，例如，具有美国专利申请US11/633,254中公开的分布配置的那些传感器(该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文)。在本发明的一些实施方式中，多个传感器中的至少两个被设计为测量由相同生理特征(例如，血糖浓度)产生的信号。例如，本发明的实施方式可包括多个电化学传感器，所述多个电化学传感器具有涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶的工作电极，所述实施方式用于设计为采样并比较在多个体内插入位点观察到的葡萄糖浓度的方法中。可选地，传感器装置中的多个传感器中的至少两个被设计为测量由不同特征(例如，包含与血糖无关的背景信号或干扰信号(例如，“干扰噪音”)的第一特征和包含血糖浓度的第二特征)产生的信号。在本发明的示例性的实施方式中，第一传感器被设计为测量葡萄糖氧化酶并且包含一个或多个涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极，而第二对比传感器被设计为测量与血糖无关的背景信号或干扰信号并且没有涂覆了葡萄糖氧化酶的工作电极(或电极)。
在本发明的一些实施方式中，本文公开的使用电压脉冲和/或电压转换的传感器系统用于如下方法中，所述方法被设计为通过以抑制气泡或流体留滞池的形成和/或抑制气泡或流体留滞池以损害传感器功能的方式保留在电极顶部或靠近电极的方式来提高流体围绕植入的元件流动的能力而克服可在可植入传感器和传感器系统中由于缺乏水合(例如，较慢的启动初始化时间)和/或流体留滞而产生的问题。此外，使用电压脉冲和/或电压转换的本发明的实施方式可与本文公开的一些补充元件(例如，分布的电极配置，多个电极传感器，具有多个植入位点的多个传感器装置，等等)组合，从而进一步克服由缺乏水合、流体留滞、患者免疫反应等而产生的问题。
在本发明的一些实施方式中，处理器能够比较响应第一工作电位的来自工作电极的第一信号和响应第二工作电位的来自工作电极的第二信号，其中，第一工作电位和第二工作电位条件下的第一信号和第二信号的比较可用于识别干扰化合物产生的信号。在本发明的一种这样的实施方式中，一个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶而另一电极没有涂覆葡萄糖氧化酶，并且干扰化合物为对乙酰氨基酚，抗坏血酸，胆红素，胆固醇，肌酸酐，多巴胺，麻黄素，布洛芬，L-多巴，甲基多巴，水杨酸盐，四环素，妥拉磺脲，甲苯黄丁脲，甘油三酯或尿酸。任选地，脉冲电压和/或可变电压(例如，转换电压)用于获取来自工作电极的信号。通常，至少一个电压为280毫伏，535毫伏或635毫伏。本发明的相关实施方式包括用于识别和/或表征在本发明的各种不同的传感器实施方式中由干扰化合物产生的一个或多个信号(例如，通过比较来自涂覆有分析物检测化合物的电极的信号和来自未涂覆有分析物检测化合物的比较电极的信号)。任选地，这些方法使用脉冲工作电位和/或可变工作电位以观察电极处的信号。
本发明的传感器还可并入本领域已知的各种不同的医疗系统中。例如，本发明的传感器可用于闭环输注系统中，该闭环输注系统被设计为控制输注至用户体内的药物的速度。这样的闭环输注系统可包括传感器和相关仪表，所述相关仪表产生控制器输入，这进而操作递送系统(例如，计算待由药物输注泵递送的剂量的递送系统)。在这些情况下，与传感器相关联的仪表还可向递送系统发送指令并用于远程控制递送系统。通常，传感器是与间质液接触的皮下传感器以监控用户体内的葡萄糖浓度并且由递送系统输注至用户体内的液体包括胰岛素。示例性的系统在例如美国专利US6,558,351和US6,551,276，PCT申请PCT/US99/21703和PCT/US99/22993；以及WO 2004/008956和WO 2004/009161中公开，这些专利文献通过引用并入本文。
本发明的一些实施方式测量过氧化物并且具有适于植入哺乳动物体内的多个位点以及植入多个非血管区域的有利特征，所述多个位点包括皮下植入区域和静脉内植入区域。允许植入非血管区域的过氧化物传感器设计相对于如下一些传感器装置具有优势，所述传感器装置测量由与可在植入非血管区域的氧传感器中产生的氧噪音相关的问题而产生的氧。例如，在这种植入的氧传感器装置设计中，参比传感器处的氧噪音可损害信噪比，因此，扰乱植入的氧传感器装置设计在该环境中获取稳定的葡萄糖读数的能力。因此，本发明的传感器克服了非血管区域中这些氧传感器所观察到的困难。
在本发明的一些实施方式中，分析物传感器装置被设计为通过阳极极化发挥作用，这样，可检测到在分析物传感器装置的导电层中的阳极工作电极处的电流改变。可与阳极极化相关联的结构设计特征包括设计包括作为阳极的工作电极，作为阴极的对电极和参比电极的合适的传感器配置并且随后选择性地将合适的分析物检测层设置在该设计配置内的阳极表面的合适的部分上。任选地，该阳极极化结构设计包括具有不同尺寸的表面积的阳极、阴极和/或工作电极。例如，该结构设计包括工作电极(阳极)和/或工作电极的涂覆表面积大于或小于对电极(阴极)和/或对电极的涂覆表面积(例如，传感器设计为具有1X参比电极面积，2.6X工作电极面积和3.6X对电极面积)。在这种情况下，在阳极工作电极处可检测到的电流的改变与分析物的浓度相关联。在本发明的这种实施方式的一些示例性的实施例中，工作电极测量并使用氧化反应中的过氧化氢(参见，例如，图4)，过氧化氢由诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的酶在分别与葡萄糖或乳酸反应之后生成。II.用于制造本发明的分析物传感器装置的示例性的方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件(和用于制造所述元件的方法)。这些文献包括，例如，美国专利US6,413,393，US6,368,274，US5,786,439，US5,777,060，US5,391,250，US5,390,671，US5,165,407，US4,890,620，US5,390,671，US5,390,691，US5,391,250，US5,482,473，US5,299,571，US5,568,806，美国专利申请US20020090738；以及PCT国际专利申请公开WO 01/58348，WO 03/034902，WO 03/035117，WO03/035891，WO 03/023388，WO 03/022128，WO 03/022352，WO 03/023708，WO 03/036255，WO03/036310和WO 03/074107，上述专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监控糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述：Shichiri等人；“In Vivo Characteristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements ofSubcutaneous Glucose Concentrations in Human Volunteers，”Horm.Metab.Res.，Suppl.Ser.20：17-20(1988)；Bruckel等人；“In Vivo Measurement of SubcutaneousGlucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method，”Klin.Wochenschr.67：491-495(1989)；和Pickup，等人；″In Vivo Molecular Sensing inDiabetes Mellitus：An Implantable Glucose Sensorwith Direct ElectronTransfer，″Diabetologia 32：213-217(1989)。其他传感器在下述文献中有描述，例如，Reach等人，ADVANCES IN IMPLANTABLE DEVICES，A.Turner(编辑)，JAI Press，London，第1章，(1993)，上述文献通过引用并入本文。
A.用于制造分析物传感器的通用方法
本文所公开的本发明的典型实施方式是制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置的方法，所述方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括电极(并且通常为工作电极、参比电极和对电极)，在所述导电层上形成干扰抑制膜，在所述干扰抑制膜上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变上所述导电层中电极处电流的组合物；形成设置在所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括调节分析物扩散穿过该层的组合物，以及形成设置在所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中，所述覆盖层包括位于所述分析物调节层的至少一部分上的孔。在本发明的一些实施方式中，所述分析物调节层包括具有中心链和连接至该中心链的多个侧链的亲水性梳状共聚物，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。在这些方法的一些实施方式中，分析物传感器装置成型为平面几何结构。
如本文所公开的，可根据传感器的具体设计制造传感器的各层来展示多种不同的可被控制的特征。例如，促粘层包括所选择的能够稳定整体传感器结构的化合物，通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层通过旋转涂覆工艺形成并且厚度选自：在高度上小于1微米、小于0.5微米、小于0.25微米和小于0.1微米。
在一种实施方式中，制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤，其中，所述蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常，制造传感器的方法包括形成分析物检测层的步骤，所述分析物检测层包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶和乳酸脱氢酶的酶组合物。
B.用于制造分析物传感器的典型操作和材料
本文公开的内容包括可使用各种熟知的技术的组合产生的传感器和传感器设计。例如，本文公开的内容进一步提供了用于将非常薄的酶涂层涂覆于这些类型的传感器的方法以及由此制造的传感器。在这样的情况下，本发明的一些实施方式包括根据本领域公认的工艺在衬底上制造这些传感器的方法。在一些实施方式中，所述衬底包括适用于光刻掩模和刻蚀工艺的刚性平坦结构。就这点而言，衬底通常界定高度均匀平坦的上表面。抛光的玻璃板可用于界定光滑的上表面。可选的衬底材料包括，例如，不锈钢、铝、以及诸如迭尔林(delrin)之类的塑料材料等。在其他实施方式中，衬底为非刚性的并且可以是用作衬底的另一薄膜层或绝缘层，例如，诸如聚酰亚胺之类的塑料等。
本发明的方法中的第一步通常包括形成传感器的基底层。所述基底层可通过任何期望的方法设置于衬底上，例如通过可控的旋转涂覆。此外，如果衬底层和基底层之间的粘接不够，可以使用粘合剂。绝缘材料基底层在衬底上形成，通常通过将液体形式的基底层材料涂覆于衬底上而后旋转衬底以产生薄的、厚度基本均匀的基底层。重复这些步骤以建立足够厚度的基底层，然后进行一系列的光刻和/或化学掩模和刻蚀步骤以形成下述导体。在一种示例性的形式中，基底层包括绝缘材料薄膜片，例如陶瓷衬底或聚酰亚胺衬底。基底层可包括氧化铝衬底、聚酰亚胺衬底、玻璃板、可控孔度玻璃、或平面型塑料液晶聚合物。基底层可以从包含多种成分中的一种或多种的任何材料中获得，所述多种成分包括，但不限于：碳、氮、氧、硅、蓝宝石、钻石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或它们的组合。此外，衬底可以通过多种本领域熟知的方法涂覆在固体支撑件上，所述方法包括物理气相沉积、或使用诸如旋转玻璃、硫属化物、石墨、二氧化硅、有机合成聚合物等的材料的旋转涂覆。
本发明的方法还包括产生具有一个或多个检测元件的导电层。通常，这些检测元件是由本领域已知的诸如光刻、刻蚀和漂洗之类的界定活性电极的几何结构的多种方法中的一种形成的电极。所述电极随后可通过例如用于工作电极和对电极的铂黑电沉积，参比电极上的银电沉积和氯化银电沉积制造成电化学活性的。接着，诸如分析物检测酶层之类的传感器层可通过电化学沉积或不同于电化学沉积的方法(例如，旋涂法)，接着进行气相交联(例如使用二醛(戊二醛)或碳化二亚胺)而设置在检测层上。
本发明的电极可以由本领域已知的多种材料形成。例如，电极可以由后过渡贵金属制成。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯、或锇之类的金属可适合于本发明的各种不同的实施方式。诸如碳或汞之类的其他组合物也可用于一些传感器实施方式。这些金属中，银、金或铂通常用作参比电极金属。随后被氯化的银电极通常用作参比电极。这些金属可通过包括上文引用的等离子沉积在内的本领域已知的任何方法沉积或可通过无电镀方法沉积，所述无电镀方法可涉及当将衬底浸入包含金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积在先前被金属化的区域。所述无电镀方法在还原剂将电子提供给导电(金属化)表面并伴随着在导电表面还原金属盐而进行。该方法产生吸附的金属层。(对于无电镀方法的进一步的讨论，请参见，Wise，E.M.Palladium：Recovery，Properties，and Uses，Academic Press，New York，New York(1998)；Wong，K.et al.Planting and Surface Finishing 1988，75，70-76；Matsuoka，M.等人，Ibid.1988，75，102-106；and Pearlstein，F.“Electroless Plating”，Modern Electroplating，Lowenheim，F.A.，Ed.，Wiley，New York，N.Y.(1974)，第31章)。这些金属沉积工艺必然产生具有良好的金属金属粘合和最小的表面污染的结构，从而提供具有较高的活性位点密度的催化金属电极。这种较高的活性位点密度是诸如过氧化氢之类的电活性物质发生有效的氧化还原转换所必需的特性。
在本发明的示例性的实施方式中，首先通过电极沉积、表面溅射或其他合适的工艺步骤将薄膜导电层涂覆于基底层。在一种实施方式中，这种导电层可被设置为多个薄膜导电层，例如，基于铬的初始层适于化学粘接至聚酰亚胺基底层，接着依次形成基于金的薄膜层和基于铬的薄膜层。在可选的实施方式中，可以使用其他的电极层构造或材料。根据传统的光刻技术，随后采用所选择的光刻胶涂层覆盖导电层，并且可将接触掩模涂覆在光刻胶涂层之上以适于光成像。接触掩模通常包括一个或多个导体迹线图案以适当的暴露光刻胶涂层，接着通过刻蚀步骤产生多条保留在基底层上的导电传感器迹线。在设计用作皮下葡萄糖传感器的示例性传感器结构中，每条传感器迹线可包括对应于三个分离的电极(例如，工作电极、对电极和参比电极)的三个平行的传感器元件。
导电传感器层的各个部分通常被绝缘覆盖层覆盖，所述绝缘覆盖层通常是诸如硅聚合物和/或聚酰亚胺之类的材料。可以任何期望的方式涂覆绝缘覆盖层。在示例性步骤中，绝缘覆盖层以液体层的方式涂覆在传感器迹线之上，之后旋转衬底以将液体材料以薄膜的形式分布覆盖在传感器迹线上并延伸超出与基底层密封接触的传感器迹线的边缘之外。随后这种液体材料可经历一次或多次本领域已知的合适的辐射固化和/或化学固化和/或热固化步骤。在可选的实施方式中，液体材料可通过喷洒技术或任何其他期望的应用方法来涂覆。可以使用各种不同的绝缘层材料，例如，光可成像环氧丙烯酸酯，其中一种示例性的材料包括获自West Paterson，N.J.的OCG公司的光可成像聚酰亚胺，其产品号码为7020。
本发明的实施方式可包括在导电层上形成干扰抑制层。简言之，例如，本领域技术人员可使用包含作为用于喷涂工艺的pHEMA的溶剂体系的95％C2H5OH和5％H2O的pHEMA组合物来形成干扰抑制膜。可选地，95％的2-丁醇和5％的H2O可作为喷涂工艺的另一选择，其表现出较慢的蒸发。在这种应用工艺中，pHEAM的浓度通常为0.25wt％至4wt％，交联剂的含量通常为0.2％至0.4％(例如，该含量可通过分散方法测定)。该工艺可包括加热/固化步骤。在典型的实施方式中，用于固化膜的加热温度可以是150℃至220℃持续大约2分钟至15分钟(例如，6分钟)。这些方法的多种排列对于本领域技术人员而言是明显的。例如，在一些实施方式中，本领域技术人员可通过喷涂0.3-1％Mw 300kd pHEMA溶液(例如，0.5％)和0.25％至0.4％(0.275％)硅烷交联剂来涂覆干扰抑制膜。可选地，本领域技术人员可通过使用1-3％300kd pHEAM溶液和浓度为0.3％至0.4％的硅烷交联剂在1000rpm的旋转速度下实施旋涂工艺持续30秒以产生单层。可选地，本领域技术人员可通过使用4％200kd pHEMA溶液和浓度为0.35％至0.5％的硅烷交联剂实施狭缝式挤压涂布工艺并且通过两道涂覆工艺产生多层。
在用作葡萄糖传感器的示例性的传感器实施方式中，采用酶(通常为葡萄糖氧化酶)进行涂覆来界定工作电极。其他电极中的一个或两者可设置有与工作电极相同的涂层。可选地，其他两个电极可设置有其他合适的化学物质(例如，其他酶)，其他两个电极可留下不涂覆，或可设置有用于界定电化学传感器的参比电极和对电极的化学物质。用于产生酶涂层的方法包括旋涂工艺，浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。通常，这样的涂层在涂覆之后进行UV交联。出乎意料的是，通过这些工艺产生的传感器的材料性质超过具有通过电沉积产生的涂层的传感器的材料性质，包括提高的寿命、线性度、规则性和改善的信噪比。此外，使用由这些工艺形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方式被设计为循环利用过氧化氢并且改善这些传感器的生物相容性。
由诸如旋涂工艺之类的工艺生产的传感器还避免了与电沉积相关其他问题，例如，属于电沉积工艺过程中施加于传感器上的材料应力的那些问题。具体而言，观察到电沉积工艺在传感器上产生机械应力，例如，由于拉伸力和/或压缩力产生的机械应力。在某些情况下，这种机械应力可导致具有涂层的传感器产生破裂或分层的趋势。这在通过旋涂工艺或其他低应力工艺设置在传感器上的涂层中并未观察到。
在本发明的一些实施方式中，传感器通过涂覆包括可调节可进入传感器酶层的分析物的量的亲水性膜涂层的分析物调节层的方法制造。例如，加至本发明的葡萄糖传感器上的覆盖层可包括葡萄糖限制膜，其调节进入电极上的葡萄糖氧化酶层的葡萄糖的量。该葡萄糖限制膜可通过多种已知的适于这些目的的材料制造，例如，硅树脂(例如，聚二甲基硅氧烷等)，聚氨酯，醋酸纤维素，NAFION，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶或任何其他本领域技术人员已知的适于这些目的的膜。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体，二-丙烯酸酯交联剂(例如，三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA))和UV光引发剂(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或磷化氢混合物)。在其他实施方式中，具有中心链和多个连接至中心链的侧链的亲水性梳状共聚物中的至少一个侧链包含硅树脂基团。在本发明的属于具有过氧化氢回收能力的传感器的一些实施方式中，设置在葡萄糖氧化酶层上的膜层起到抑制过氧化氢释放进入放置传感器的环境的作用以及起到促进过氧化氢分子进入电极检测元件的作用。
在本发明的方法的一些实施方式中，促粘层设置在覆盖层(例如，分析物调节膜层)和分析物检测层之间以促进它们的接触，并且所选择的促粘层能够增加传感器装置的稳定性。如本文所述，所选择的促粘层的组成除了能够提供传感器稳定性之外，还能够提供多种理想的特性。例如，所选择的在促粘层中使用的一些组成发挥干扰抑制作用并且控制期望的分析物的质量转移。促粘层可由促进这些层之间的结合的本领域已知的多种材料中的任何一种制造，并且所述促粘层可由本领域已知的多种方法中的任何一种涂覆。通常，促粘层包括诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。在本发明的一些实施方式中，促粘层和/或分析物调节层包含所选择的能够交联邻近层中存在的硅氧烷基团的试剂。在本发明的其他实施方式中，促粘层和/或分析物调节层包含所选择的能够交联邻近层中存在的蛋白质的氨基或羧基的试剂。在任选的实施方式中，AP层还包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)，其是通常存在于诸如葡萄糖限制膜之类的分析物调节层中的聚合物。在示例性的实施方式中，配方包含0.5％至20％PDMS，典型地为5％至15％PDMS，最典型地为10％PDMS。将PDMS加至AP层中可在制造传感器时减少AP层中出现孔或空隙的可能性的情况下是有优势的。
本发明的一种示例性的实施方式是通过如下步骤制造传感器电极的方法：提供可充当电极(例如，铂)的电活性表面，在所述电活性表面上形成干扰抑制膜，在IRM上旋转涂覆酶层并随后在电极上形成分析物接触层(例如，诸如葡萄糖限制膜之类的分析物调节层)，其中，所述分析物接触层调节可接触所述酶层的分析物的量。在优选的方法中，所述酶层UV交联形成于所述传感器层上。在本发明的典型实施方式中，传感器形成为包括至少一个工作电极和至少一个对电极。在一些实施方式中，IRM形成在所述工作电极的至少一部分和所述对电极的至少一部分上。通常，所述酶层包括一种或多种酶，例如，葡萄糖氧化酶，葡萄糖-氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物，葡萄糖脱氢酶，乳酸氧化酶，己糖激酶或乳酸脱氢酶和/或类似酶。在一种方法中，所述酶层包含葡萄糖氧化酶，该葡萄糖氧化酶通过将其与载体蛋白以固定比例组合而涂覆在传感器层上被稳定。通常，所述载体蛋白是白蛋白。通常，所述方法包括在葡萄糖氧化酶层和分析物接触层之间形成促粘层的步骤。任选地，诸如IRM和/或促粘层之类的层经过固化处理，随后形成分析物接触层。
由这些工艺生产的最终传感器通常能够快速地且容易地从支撑衬底(如果使用一个衬底的话)上取下，例如，通过沿着围绕衬底上的每个传感器的线进行切割。所述切割步骤可使用本领域通常使用的方法进行，例如，包括用于UV激光切割设备在内的那些方法，所述UV激光切割设备用于沿着围绕每个传感器的线或外切每个传感器的线切割基底层和覆盖层以及功能涂覆层，所述切割通常以与导电元件至少稍微向外分隔的关系进行以便保留足够的相互连接的基底层和覆盖层材料保持密封所述最终传感器的侧边。此外，通常用来切割陶瓷衬底的切割技术可用于合适的传感器实施方式。由于基底层通常不物理连接至下面的支撑衬底或仅最低限度地直接粘接到下面的支撑衬底，所以，传感器可快速且容易地从支撑衬底中提起，而无需明显的其他处理步骤或由于通过从支撑衬底上物理拉起或剥离附着的传感器所产生的应力而导致的可能的损坏。支撑衬底可随后清洗和重新使用，或者，丢弃。功能涂覆层可在其他传感器元件从支撑衬底上移除(例如，通过切割)之前或者之后涂覆。
III.本发明的使用分析物传感器装置的方法
本发明的相关实施方式包括检测哺乳动物体内的分析物的方法，所述方法包括将本文公开的分析物传感器实施方式植入哺乳动物体内并随后检测诸如工作电极处的电流改变之类的一种或多种电波动并将电流改变与分析物的存在相关联，从而检测分析物。在一种这样的方法中，分析物传感器装置检测哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中，所述分析物传感器装置检测哺乳动物体内的乳酸，钾，钙，氧，pH，和/或任何生理学相关分析物。
具有上文所述的结构的一些分析物传感器具有多种特别理想的特性，所述特性允许多种方法用于检测哺乳动物体内的分析物。例如，在这些方法中，植入哺乳动物体内的分析物传感器装置起到检测哺乳动物体内的分析物的作用持续大于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。通常，如此植入哺乳动物体内的分析物传感器装置在分析物接触传感器的15分钟，10分钟，5分钟或2分钟内检测响应分析物的电流改变。在这些方法中，传感器可植入哺乳动物体内的多个位置，例如，血管空间和非血管空间。
IV.本发明的套件和传感器组件
在本发明的另一实施方式中，本文提供用于检测如上所述的分析物的套件和/或传感器组件。所述套件和/或传感器组件通常包括容器、标签和如上所述的分析物传感器。合适的容器包括，例如，由诸如金属箔之类的材料制成的容易打开的包装、瓶子、药水瓶、注射器和试管。所述容器可以由多种材料形成，例如金属纸制品(例如，箔)、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签表明传感器是用于分析所选择的分析物。在一些实施方式中，容器保留涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的酶层的多孔基质。所述套件和/或传感器组件还可包括在商业和用户角度上而言理想的其他材料，包括设计为有利于将传感器导入分析物环境的元件或设备，其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有使用说明的包装插入物。
结论
本文总结了对本发明的优选的实施方式的描述。前述对本发明的一种或多种实施方式的描述的目的是为了举例说明和进行描述。本文无意对本发明进行穷尽或限制本发明为所公开的精确形式。鉴于上述教导，可对本发明进行多种改良和改变。
本文引用的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容在此通过引用并入本文用于全部目的。

Claims (18)

1.一种分析物传感器装置，其包括：
设置在工作电极上的交联的聚合物基质和设置在所述交联的聚合物基质之上的葡萄糖限制膜，
其中，所述交联的聚合物基质通过将聚合反应混合物暴露于紫外(UV)光而原位形成在所述工作电极的电活性表面之上，其中：
(a)所述聚合反应混合物包含：
多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体；
一种或多种二-丙烯酸酯交联剂；
一种或多种UV光引发剂；以及
葡萄糖氧化酶；以及
(b)所述聚合反应混合物暴露于紫外(UV)光以使所述葡萄糖
氧化酶共价连接至所述交联的聚合物基质；
其中，所述葡萄糖限制膜通过将膜反应混合物暴露于紫外(UV)光原位形成于所述交联的聚合物基质之上，其中所述葡萄糖限制膜限制葡萄糖穿过所述葡萄糖限制膜扩散并促进O2穿过所述葡萄糖限制膜扩散，其中：
所述膜反应混合物包含：
多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体；
一种或多种二-丙烯酸酯交联剂；
一种或多种UV光引发剂；
乙二醇；以及
水。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述葡萄糖氧化酶是葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物。
3.如权利要求2所述的装置，其中，所述葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物占交联的聚合物基质的10mol％至80mol％。
4.如权利要求2所述的装置，其中，所述葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物通过使葡萄糖氧化酶和丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以1:1至1:10的摩尔比进行反应而形成。
5.如权利要求4所述的装置，其中，所述葡萄糖氧化酶与丙烯酰基-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以1:4的摩尔比进行反应。
6.如权利要求1所述的装置，其中，所述二-丙烯酸酯交联剂包含乙二醇。
7.如权利要求1所述的装置，其中，所述UV光引发剂为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)或磷化氢混合物。
8.如权利要求1所述的装置，其中，所述葡萄糖限制膜包含聚乙二醇(PEG)-甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(聚HEMA)和/或甲基丙烯酰基磷酸胆碱(MPC)。
9.用于形成分析物传感器装置中的工作电极的方法，所述方法包括：
(a)在所述工作电极的电活性表面上形成单体混合物，所述单体混合物包含：
多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体；
一种或多种二-丙烯酸酯交联剂；
一种或多种UV光引发剂；以及
葡萄糖氧化酶；以及
(b)采用紫外(UV)光聚合所述单体混合物以在所述工作电极上形成交联的聚合物基质，其中，所述葡萄糖氧化酶共价连接至所述交联的聚合物基质；
(c)在交联的聚合物基质上形成葡萄糖限制膜混合物，所述膜混合物包含：
多个甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)单体；
一种或多种二-丙烯酸酯交联剂；
一种或多种UV光引发剂；
乙二醇；以及
水；以及
(d)采用紫外(UV)光聚合所述葡萄糖限制膜混合物以形成葡萄糖限制膜，其中所述葡萄糖限制膜限制葡萄糖穿过所述葡萄糖限制膜扩散并促进O2穿过所述葡萄糖限制膜扩散。
10.如权利要求9所述的方法，其中，使用旋涂法，狭缝式挤压涂布法或喷涂法使所述膜混合物沉积在所述交联的聚合物基质之上。
11.如权利要求9所述的方法，其中，采用紫外(UV)光聚合所述单体混合物包括遮盖沉积有单体混合物的某个区域以防止所述单体混合物在传感器衬底区域上形成交联的聚合物基质。
12.如权利要求9所述的方法，其中，所述葡萄糖氧化酶是葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物占交联的聚合物基质的10mol％至80mol％。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述葡萄糖氧化酶-丙烯酸酯生物偶联物通过使葡萄糖氧化酶与丙烯酰-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以1:1至1:10的摩尔比进行反应而形成。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述葡萄糖氧化酶与丙烯酰基-PEG-(N-羟基琥珀酰亚胺)以1:4的摩尔比进行反应。
16.如权利要求9所述的方法，其中，所述二-丙烯酸酯交联剂的量和HEMA单体的量被选择为控制交联的葡萄糖限制膜的交联密度的量，从而控制所述葡萄糖限制膜的葡萄糖渗透性。
17.如权利要求9所述的方法，其中，所述工作电极：
(a)包括不包括促粘层的多层；
(b)包括不包括基本上由白蛋白构成的隔离层的多层；
(c)包括由不使用戊二醛的工艺形成的交联的聚合物基质。
18.如权利要求9所述的方法，其中，所述葡萄糖限制膜还包括聚乙二醇(PEG)-甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(聚HEMA)或甲基丙烯酰基磷酸胆碱(MPC)。
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