CN101486697B - 2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.1～1N的盐酸溶液中回流反应制得，具有原料价廉易得、不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂、操作简单方便等优点，适合工业化生产；并且，通过调节盐酸溶液的浓度和回流反应的条件，还可以根据需要同时选择性获得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸和/或2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯；此外，本发明方法还适用于2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯的制备；具有广阔、良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的制备方法，特别涉及2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
多取代呋喃是许多化学合成药物和天然药物的药效结构单元，也是有机合成中的重要中间体。其中，三取代呋喃——2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的衍生物具有多种生物活性，可作为木材防腐剂、杀菌剂、杀虫剂和杀真菌剂等(CN1152307A，1997；JP 09255675A，1997；DE 2323197，1973)；四取代呋喃——2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯是重要的化工原料和医药中间体(Press JB et al.Eur J Med Chem，1989，24，627；Nowak I et al.J.Fluorine Chem，1995，75，115；Gould KJ et al.J Chem Soc，Perkin Trans.1，1980，1834)。
2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，文献报道有多种，如烯丙基乙烯基醚在金催化下的Claisen重排/环化串联反应(Michael HS et al.Org Lett，2005，7，3925)，聚合物负载的硒试剂诱导的亲电环化反应(Tang E et al.Tetrahedron，2004，60，9963)，2-烯基-1，3-二羰基化合物在碘诱导下的环化反应(Antonioletti R et al.Tetrahedron Lett，1988，29，4987)，α，β-不饱和酮与N-溴代琥珀酰亚胺的环化反应(Kretchmer RA et al.J Org Chem，1978，43，4596)，2-乙酰基-4-戊酮酸乙酯与蒙托土在甲苯中的分水回流反应(DE 2323197，1973)等。但这些方法存在原料难得、使用昂贵试剂或毒性有机溶剂等诸多问题。
发明内容
有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，原料价廉易得，不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂，操作简单方便，适合工业化生产。
为达到此目的，本发明提供了一种2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.1～1N的盐酸溶液中回流反应制得，化学反应式如下：
进一步，所述回流反应的条件为油浴加热或微波加热；
进一步，所述盐酸溶液的浓度为0.3N、回流反应的条件为油浴加热；
进一步，所述盐酸溶液的浓度为0.2N、回流反应的条件为微波加热。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，具有原料价廉易得、不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂、操作简单方便等优点，适合工业化生产；并且，通过调节盐酸溶液的浓度和回流反应的条件，还可以根据需要同时选择性获得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸和/或2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯；此外，2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯可由2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯经选择加氢反应制得，故本发明方法同样适用于2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯的制备；具有广阔、良好的应用前景。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
附图为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸的X衍射单晶结构图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在优选实施例中，采用MAS-II型常压微波合成/萃取反应工作站进行微波合成，采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，快速柱色谱法(200～300目硅胶)纯化目标产物，所得目标产物采用X-4型显微熔点仪(数显)测定熔点(mp)、Bruker AV-300型核磁共振仪测定1H NMR(300MHz)和13C NMR(75MHz)(TMS为内标)、Bruker P4型四圆X射线衍射仪测定晶体结构。
原料2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯按照文献方法(樊能廷，有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1992，804)进行制备：在1L二口圆底烧瓶中，加入无水乙醚(300mL)和已切去表面氧化物的金属钠(4.5g，0.2mol)，安装硅油鼓泡器(释放反应中将产生的氢气)，在搅拌条件下缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g，0.2mol)，滴加完毕后室温搅拌反应24小时，再在搅拌条件下缓慢滴加含有I2(25.0g，0.1mol)的无水乙醚(75mL)，滴加完毕后继续搅拌反应4小时至反应液褪色，过滤，滤液回收溶剂，残余物用醋酸重结晶，制得2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(白色晶体17.0g，收率66％)：1H NMR(CDCl3)δ：4.48(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ：201.6，167.2，62.2，58.0，30.9，14.1。
研究发现，以2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)为原料，采用本发明方法制备2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)时，通过调节盐酸(HCl)溶液的浓度和回流反应的条件(油浴加热或微波加热)，可以选择性获得三种反应产物(详细情况见表1)，分别为：(1)2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)的混合物；(2)2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物；(3)2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物；化学反应式如下：
表1、HCl溶液浓度、回流反应条件和产物收率
由表1可知，当HCl溶液浓度为0.1～1N时，油浴加热回流反应产物为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)的混合物，且随着HCl溶液浓度的增加，2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的收率逐渐增加，至HCl溶液浓度为0.3N时达到最高值(57％)，之后又逐渐降低；当HCl溶液浓度为0.1～0.4N时，微波加热回流反应产物为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物，且随着HCl溶液浓度的增加，2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的收率逐渐增加，至HCl溶液浓度为0.2N时达到最高值(50％)，之后又逐渐降低；当HCl溶液浓度继续增大至1N时，微波加热回流反应产物变为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物。
发明人认为，引起上述现象的原因可能在于：2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)可以经脱羧和Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)，也可以直接经Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)，产物II或IV的收率主要取决于脱羧反应和Paal-Knorr脱水环化反应的速度，高浓度的HCl溶液可以加速Paal-Knorr脱水环化反应，当其反应速度快于脱羧反应时，则2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)脱水成环并与羰基形成稳定的共轭体系，阻止随后脱羧反应的发生；2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)在HCl溶液中会发生水解反应生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)，且水解速率随着HCl溶液浓度增大而加快，当采用油浴加热回流时，因反应时间较长，生成的2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)会继续水解而得到2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)，只有在微波加热回流且HCl溶液浓度较低时才能得到2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)。
实施例一、2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的制备
称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(145mg，0.56mmol)，加入HCl溶液(浓度为0.4N，1.8mL)，油浴加热回流反应15小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[先用石油醚-乙醚(5∶1)洗脱，再用乙醚洗脱]纯化，分别制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(无色油状物47mg，收率50％)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)(白色晶体41mg，收率40％)。
2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)：1H NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，2.52(s，3H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，6.21(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ：13.2，13.7，14.5，60.0，106.3，114.2，150.0，157.6，164.4；与文献报道一致(Wang Y et al.Org Lett，2005，7，925)。
为进一步确认所得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的结构，本发明人将其按下述方法水解制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸晶体并对晶体结构进行了X射线衍射分析：称取2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(76mg，0.41mmol)，加入NaOH溶液(浓度为50g/L，3mL)，回流反应5小时，冷却至室温，用HCl溶液调节反应液pH值至3，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸(白色晶体61mg，收率96％)：mp 131～132°；1H NMR(CDCl3)δ：2.26(s，3H)，2.55(s，3H)，6.25(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ：13.3，14.0，106.4，113.5，150.4，159.5，169.9；与文献报道一致(Dann O et al.Chem Ber，1952，85，457)；X衍射单晶结构图如附图所示。
2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)：mp 214～216°；1H NMR(CD3COCD3)δ：2.60(s，2×3H)；13C NMR(CD3COCD3)δ：14.5，112.4，161.5，166.6；与市售商品的测定数据一致。
实施例二、2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的制备
称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(243mg，0.94mmol)，加入HCl溶液(浓度为0.4N，3.3mL)，常压微波加热回流反应2小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(5∶1)洗脱]纯化，分别制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(无色油状物51mg，收率21％)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)(无色油状物138mg，收率61％)。
2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)：1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，2×3H，J＝7.1Hz)，2.43(s，2×3H)，4.29(q，2×2H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ：13.0，13.8，60.5，113.6，155.5，163.5；与文献报道一致(Bellur E et al.Tetrahedron Lett，2005，46，2185)。
此外，2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯也是许多化学合成药物和天然药物的药效结构单元和合成中间体(Tang E et al.Tetrahedron，2004，60，9963；Szumny A et al.Synlett，2006，10，1523；Lee J et al.J Org Chem，1992，57，5301；Jacobi PA et al.J Org Chem，1990，55，202)，可由2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)经选择加氢反应制得，因此，本发明方法同样适用于2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯的制备。
实施例三、2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯的制备
称取2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(230mg，1.25mmol)和5％Pd/C(146mg)，加入乙醇-水(6∶1，3mL)，在常压氢气氛围中剧烈搅拌反应4天，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(20∶1)洗脱]纯化，制得2，5-二甲基-4，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯(无色油状物206mg，收率90％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.34(d，3H，J＝6.2Hz)，2.16(s，3H)，2.47(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，2.98(dd，1H，J＝11.0，14.0Hz)，4.14(q，2H，J＝7.1Hz)，4.76(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ：14.3，14.6，22.0，37.0，59.5，78.8，101.6，166.5，167.7；与文献报道一致(Jackson WP et al.J C S ChemComm，1980，21，1028)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (4)
1.2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于：由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.1～1N的盐酸溶液中回流反应制得，化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述回流反应的条件为油浴加热或微波加热。
3.根据权利要求2所述的2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的浓度为0.3N、回流反应的条件为油浴加热。
4.根据权利要求2所述的2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的浓度为0.2N、回流反应的条件为微波加热。
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