CN101486681A - 一种生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有的生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法中工艺复杂、收率低、成本高且质量不高等问题。本生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法包括以下步骤：a.制备草酰二甲胺；b.制备5－氯－1－甲基咪唑硝酸盐；c.制备硫唑嘌呤中间体。本生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法具有工艺简单、收率高等优点。

Description

一种生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法

技术领域

本发明涉及一种生产药物中间体及其成品的方法，特别涉及一种生产硫唑嘌呤中间体及其成品的方法；属于药物合成技术领域。

背景技术

硫唑嘌呤系巯嘌呤(6—MP)的衍生物，在体内分解为巯嘌呤而起作用。其免疫抑制作用机制与巯嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用，由于免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质，此时给以嘌呤拮抗剂即能抑制DNA的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用。硫唑嘌呤对T淋巴细胞的抑制作用较强，较小剂量即可抑制细胞免疫，抑制B细胞的剂量要比抑制T细胞的剂量大得多。

硫唑嘌呤主要用于异体移植时抑制免疫排斥，多与皮质激素并用，或加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，疗效较好。也广泛用于类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力、硬皮病等自身免疫性疾病。

由于硫唑嘌呤具有安全，经济，有效等特点，使其作为免疫抑制剂仍起着举足轻重的作用，具有很大的市场前景。

现有硫唑嘌呤的合成方法是以草酸二乙酯为原料，具体包括如下4个步骤：①草酸二乙酯与一甲胺气体在无水乙醇中胺化得到乙酰二甲胺；②乙酰二甲胺与五氯化磷环合、氯化后得5-氯-1-甲基咪唑混合液，再经氯仿萃取，减压蒸馏得5-氯-1-甲基咪唑；③5-氯-1-甲基咪唑经硫酸和硝酸混酸硝化得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑；④5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与6-巯基嘌呤在NaOH水溶液中缩合得最终产物硫唑嘌呤。主要合成路线如下所示：

然而，上述合成路线中，存在如下几个缺点：(1)反应中一甲胺气体，使用不便；(2)采用蒸馏分离提纯是很难进行，因为氯仿萃取液蒸完氯仿后变得很黏稠，沸点很高，蒸馏过程中易分解变成焦炭，需要高真空才能蒸出产物，不仅浪费能量，而且在工业生产中对设备的要求也比较高，且收率很低，成本高。(3)混酸硝化过程反应剧烈，硝酸易分解成氧化氮气体污染环境，同时还可出现局部反应过热而引起副反应，使得产品的收率较低，质量较差。(4)缩合过程中以氢氧化钠做碱，氢氧化钠碱性太强，反应过程中很难控制反应液的酸碱度，而产品的质量受酸碱度的影响较大。

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简单、收率高的生产硫唑嘌呤中间体及其产品的方法。

本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种生产硫唑嘌呤中间体的方法，该方法包括以下步骤：

a、制备草酰二甲胺：将草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在温度为0℃～40℃条件下搅拌1～3小时，然后经过过滤、水洗、烘干后得到草酰二甲胺；

b、制备5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐：将步骤a制备的草酰二甲胺与五氯化磷在温度为40℃～70℃下搅拌反应0.5～2小时，减压蒸出三氯氧磷，冷却后加入强碱溶液调节PH值为10～12，然后经过抽滤，氯仿萃取后蒸去溶剂，加入丙酮，然后用硝酸调节溶液PH为1～2，经过冷却结晶，过滤后，用丙酮淋洗至中性得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐；

c、制备硫唑嘌呤中间体：将步骤a制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐加入酸性催化剂在分步升温的条件下进行硝化反应4～8小时，经过冷却、过滤、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。

本发明在制备硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑工艺中步骤a用一甲胺水溶液直接与草酸二乙酯反应，省去了用热碱制备一甲胺气体的过程和溶剂无水乙醇，使得操作较为简单，成本却相对降低。步骤b中由于咪唑类化合物具有典型的有机碱性质。因此，本发明采用在萃取液中回收萃取溶剂后，先加入丙酮再加入硝酸便可析出高纯度的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，这样为下一步硝化反应时省去加入硝酸的工艺步骤，既可减少下一步硝酸的用量，又便于化学计量。步骤c直接将5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐加入酸性催化剂和硝酸混合液中，酸性催化剂可以有效地控制硝酰正离子，使得反应较为温和，且反应温度是分步升温，使得反应较为温和，这样可有效地避免了反应中出现局部过热而引起产物分解等副反应和硝酸的分解产物氧化氮气体，使产品的收率明显提高，质量明显变好。

本发明步骤a中过滤时采用滤纸或滤布进行过滤，作为优选，反应时间为2小时，反应温度为10℃～30℃。步骤b中加入草酰二甲胺与五氯化磷反应时先搅拌溶解后，在搅拌0.5～2小时进行反应，减压蒸出三氯氧磷，冷却至10℃左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌；再加入强碱溶液，抽滤后需要采用一定量氯仿或二氯甲烷溶剂淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，萃取时采用的溶剂为氯仿或二氯甲烷溶剂，萃取后常压回收氯仿，加入丙酮的同时需要活性炭脱色，得到的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐为白色晶体。步骤c中硝化反应后先冷却至室温，然后将反应液慢慢放入冰中，保持温度不超过25℃，过滤时采用滤纸或滤布进行过滤，用水淋洗至中性。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤a中所述的一甲胺水溶液的浓度为30％～40％，市场上大多数是浓度为30％～40％的一甲胺水溶液，一甲胺浓度太低会使收率降低，高高浓度一甲胺是气体，不仅操作不便，同时成本增加，所述的草酸二乙酯与一甲胺水溶液的摩尔比为1：2～5。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b中所述的草酰二甲胺与五氯化磷的摩尔比为1：2～4，五氯化磷用量太少收率低，太多收率不会提高并浪费成本，反应温度为60℃～70℃，因反应是环合反应，温度太低反应进行不完全，太高副反应增多，收率及杂质增多。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b中所述的强碱溶液为浓度为30％～50％的氢氧化钠(钾)溶液调节PH值为10～12，因5-氯-1-甲基咪唑是有机碱，PH值小于9易形成水溶性磷酸盐萃取收率偏低。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤b所述的硝酸浓度为大于95％硝酸，100％硝酸更好，小于95％硝酸因水份多，5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐极易溶于水，收率偏低。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤c所述的酸性催化剂为浓硫酸和冰醋酸，所述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与浓硫酸的重量比1:2～6，所述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与冰醋酸的质量比1:0.3～1.5。这样冰醋酸和浓硫酸的质量比控制在1:1.3～13.3。在硫酸中加入一定比例的弱酸冰醋酸可以有效地控制硝酰正离子，使得反应较为温和，冰醋酸太多使硫酸的酸性变弱，催化性能变弱，冰醋酸太小使硫酸的酸性变强，产生硝酰正离子太多，因硝酰正离子极易分解，影响收率。

在上述的生产硫唑嘌呤中间体的方法中，步骤c所述的分步升温为5～15℃/小时。作为优选，所述的分步升温为10℃/小时。

一种生产硫唑嘌呤产品的方法，将上述制备的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入煮沸的6-巯基嘌呤和弱碱水溶液中，保持溶液PH值为7.5～8，反应1～4h，稀醋酸调节PH值至5～6，然后经过过滤、重结晶、酸化使溶液PH值为5～6，再次经过过滤、干燥得硫唑嘌呤产品。上述反应为5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑和6-巯基嘌呤进行缩合反应生成硫唑嘌呤产品。在缩合过程中用弱碱做催化剂，容易调节反应液的PH值，便于得到合格的硫唑嘌呤产品。

在上述的生产硫唑嘌呤的方法中，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与6-巯基嘌呤的摩尔比为1:1～1.1，所述的弱碱水溶液为碳酸氢钠水溶液，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.4。因硫唑嘌呤对酸碱是极敏感的，稍过量酸和碱都能引起硫唑嘌呤产物的分解，用弱碱碳酸氢钠水溶液极易控制溶液PH，用与6-巯基嘌呤等摩尔的氢氧化钠水溶液是可以的，但工业氢氧化钠质量不一，很难进行化学计量，建议小心使用。

在上述的生产硫唑嘌呤的方法中，所述的重结晶时采用的溶剂为稀氨水，酸化时采用的酸化剂为浓度为10％～20％的醋酸。因硫唑嘌呤对酸碱是极敏感的，稍强的酸和碱都能引起硫唑嘌呤的分解，所以用碱性极弱的稀氨水和酸性极弱的10％～20％的醋酸。综上所述，本发明具有以下优点：

1、本发明的方法采用的原料价廉，选择适当，制备工艺简单，步骤少，反应条件温和，成本低；既可以生产硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑，又可以生产硫唑嘌呤产品。

2、本发明的方法制备而成的硫唑嘌呤中间体及其产品收率高，质量较好，可以进行大规模的工业化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1：

第一步：在500mL三口烧瓶中投入浓度为30％一甲胺水溶液125mL(约1.2mol)，冷却至10℃，滴入草酸二乙酯73.1g(0.5mol)，滴加完毕后，在20℃下搅拌2h，过滤，水洗，烘干，得草酰二甲胺45.9g，收率为78.8％。

第二步：250g(1.2mol)PCl₅与58.2g(0.5mol)第一步制备的草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在60℃～70℃之间，搅拌溶解后，再搅拌1h，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过70℃)，蒸尽后，冷却至10℃左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌，再加入浓度为40％氢氧化钠调节PH值至10～12，抽滤，用一定量氯仿淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿层，干燥后常压回收氯仿，加入丙酮，活性炭脱色，过滤，滤液用浓度为68％的发烟硝酸调节PH值为1～2，冷却至0℃，析出白色晶体，过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐32.6g，收率为36.3％。

第三步：慢慢将89.6g(0.5mol)第二步制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐投入到装有53.8g冰醋酸和268.8g浓硫酸(浓度为98％)500mL反应瓶中，加料完后，在35℃，45℃，55℃，65℃，75℃，90℃下各反应1h，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不超过25℃，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑68.1g，收率为83.6％。

第四步：在500mL反应瓶中，将80.75g(0.500mol)第三步制备的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的75.50g(0.500mol)6-巯基嘌呤和42g(0.500mol)碳酸氢钠水溶液中，保持PH值为7.5～8之间反应2h，稀醋酸调节溶液PH值为5～6，析出淡黄色晶体，过滤，稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使溶液的PH值保持为5～6，过滤，干燥得硫唑嘌呤131.1g，收率为95.0％。

实施例2：

第一步：在500mL三口烧瓶中投入浓度为35％的一甲胺水溶液100ml(约1.2mol)，冷却至20℃，滴入草酸二乙酯73.1g(0.5mol)，滴加完毕后，在20℃下搅拌1h，过滤，水洗，烘干，得草酰二甲胺49.5g，收率为85.2％。

第二步：250g(1.2mol)PCl₅与58.2g(0.5mol)第一步制备的草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在40℃～50℃之间，搅拌溶解后，再搅拌2h，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过70℃)，蒸尽后，冷却至10℃左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌，再加入浓度为40％氢氧化钠溶液调节PH值至10～12，抽滤，用一定量二氯甲烷淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用二氯甲烷萃取后分取二氯甲烷层，干燥后常压回收二氯甲烷，加入丙酮，活性炭脱色，过滤，滤液用浓度为98％的发烟硝酸调节PH＝1～2，冷却至0℃，析出白色晶体，过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐51.0g，收率为56.8％。

第三步：慢慢将89.6g(0.5mol)第二步制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐投入到装有89.6g冰醋酸和358g浓硫酸(浓度为98％)500mL反应瓶中，加料完后，在35℃，45℃，55℃，65℃，75℃，90℃下各反应1h，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不超过25℃，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑65.2g，收率为80.1％。

第四步：在500mL反应瓶中，将84.79g(0.525mol)第三步制备的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的75.50g(0.500mol)6-巯基嘌呤和46.20g(0.550mol)碳酸氢钠水溶液中，保持PH值为7.5～8之间反应2h，稀醋酸调节PH值5～6，析出淡黄色晶体，过滤，稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使PH值为5～6，过滤，干燥得硫唑嘌呤132.48g，收率为96.0％。

实施例3：

第一步：在500mL三口烧瓶中投入浓度为40％的一甲胺水溶液100mL(约1.2mol)，冷却至0℃，滴入草酸二乙酯73.1g(0.5mol)，滴加完毕后，在10℃下搅拌3h，过滤，水洗，烘干，得草酰二甲胺49.5g，收率为85.2％。

第二步：取250g(1.2mol)PCl₅与58.2g(0.5mol)第一步制备的草酰二甲胺分批加入500mL反应瓶中，温度保持在60℃～70℃之间，搅拌溶解后，再搅拌1h，减压蒸出三氯氧磷(温度不超过70℃)，蒸尽后，冷却至10℃左右，慢慢投入适量碎冰，搅拌，再加入40％氢氧化钠溶液调节PH值为10～12，抽滤，用一定量氯仿淋洗滤渣，合并滤液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿层，干燥后常压回收氯仿，加入丙酮，活性炭脱色，过滤，滤液用浓度为98％的发烟硝酸调节PH值1～2，冷却至0℃，析出白色晶体，过滤，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐69.6g，收率为77.5％。

第三步：慢慢将89.6g(0.5mol)第二步制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐投入到装有5.38g冰醋酸和358g浓硫酸(浓度为98％)在500mL反应瓶中，加料完后，在35℃，45℃，55℃，65℃，75℃，90℃下各反应1h，冷却至室温，将反应液慢慢放到冰中，温度不超过25℃，过滤，用水淋洗至中性，烘干得目的产物硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑75.6g，收率为92.9％。

第四步：在500mL反应瓶中，将80.75g(0.50mol)第三步制备的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的80.03g(0.53mol)6-巯基嘌呤和42g(0.50mol)碳酸氢钠水溶液中，保持PH值为7.5～8之间反应2h，稀醋酸调节PH值至5～6，析出淡黄色晶体，过滤，稀氨水重结晶，稀醋酸酸化使PH值保持5～6，过滤，干燥得硫唑嘌呤131.6g，收率为90.0％。

实施例4：

制备硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐，其中用40％氢氧化钠调节氯仿萃取液的PH值为9～9.5，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐47.6g，收率为53.0％。其它步骤同实施例3的前三个步骤，不再赘述。

实施例5：

制备硫唑嘌呤产品，其中用碳酸钠50g(0.47mol)代替碳酸氢钠，得到硫唑嘌呤114.54g，收率为83.0％。其它步骤同实施例2，不再赘述。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1、一种生产硫唑嘌呤中间体的方法，该方法包括以下步骤：

a、制备草酰二甲胺：将草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在温度为0℃～40℃条件下搅拌1～3小时，然后经过过滤、水洗、烘干后得到草酰二甲胺；

b、制备5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐：将步骤a制备的草酰二甲胺与五氯化磷在温度为40℃～70℃下搅拌反应0.5～2小时，减压蒸出三氯氧磷，冷却后加入强碱溶液调节PH值为10～12，然后经过抽滤，萃取后蒸去溶剂，加入丙酮，然后用硝酸调节溶液pH为1～2，经过冷却结晶，过滤后，用丙酮淋洗至中性得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐；

c、制备硫唑嘌呤中间体：将步骤a制备的5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐加入酸性催化剂在分步升温的条件下进行硝化反应4～8小时，经过冷却、过滤、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。

2、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤a中所述的一甲胺水溶液的浓度为30％～40％，所述的草酸二乙酯与一甲胺水溶液的摩尔比为1：2～5。

3、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤b中所述的草酰二甲胺与五氯化磷的摩尔比为1：2～4，反应温度为60℃～70℃。

4、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤b中所述的强碱溶液为浓度为30％～50％的氢氧化钠、氢氧化钾溶液中的一种。

5、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤b所述的硝酸浓度为大于95％硝酸。

6、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤c所述的酸性催化剂为浓硫酸和冰醋酸，所述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与浓硫酸的重量比1：2～6，所述5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐与冰醋酸的重量比1：0.3～1.5。

7、根据权利要求1所述的生产硫唑嘌呤中间体的方法，其特征在于：步骤c所述的分步升温为5～15℃/小时。

8、一种生产硫唑嘌呤产品的方法，其特征在于：将权利要求1～7任意一项制备的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入煮沸的6-巯基嘌呤和弱碱水溶液中，保持溶液PH值为7.5～8，反应1～4h，稀醋酸调节PH值至5～6，然后经过过滤、重结晶、酸化使溶液PH值为5～6，再次经过过滤、干燥得硫唑嘌呤产品。

9、根据权利要求8所述的生产硫唑嘌呤产品的方法，其特征在于：所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与6-巯基嘌呤的摩尔比为1：1～1.1，所述的弱碱水溶液为碳酸氢钠水溶液，所述的硫唑嘌呤中间体5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1.4。

10、根据权利要求8所述的生产硫唑嘌呤产品的方法，其特征在于：所述的重结晶时采用的溶剂为稀氨水，酸化时采用的酸化剂为浓度为10％～20％的醋酸。