CN101480399A - 睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供低剂量睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用，低剂量长期服用睾酮可以引起精子密度下降，精子活动度提高，可以提高弱精子症患者精子活动度，增加弱精子症患者受孕率。

Description

睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用

技术领域

本发明涉及睾酮的新的医药用途，尤其涉及睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用。

背景技术

精子活度分a、b、c、d四级，a级称为快速直线运动的精子，b级为慢速直线运动的精子，c级为原地转圈或是原地摆动的精子，d级为不活动的精子，精子的活动力主要取决于a、b级精子。弱精子症又称精子活力低下，根据世界卫生组织(WHO)规定的标准，凡a级精子小于25％或者a+b级精子小于50％，都可以成为弱精子症。关于弱精子定义具体为精液体积正常，精子密度正常，活动力低于正常标准，即精子密度≥20×10⁶/ml，且精子密度≤120×10⁶/ml，a级精子<25％，或(a+b)级精子<50％。

精子的活动力的强弱直接关系到人类的生殖，只有正常作前向运动的精子才能确保精子抵达输卵管壶腹部与卵子结合形成受精卵。精子运动对于受精的重要性已经被大家所接受，据国内文献报道，在男性不育症患者中，因精子活动力低下所导致的男性不育约占30％。精子细胞变形为精子，在附睾获能，具有运动能力后，才具有受精能力，这一观点成为共识，目前认为精子活动度对于受精的重要性大于精子密度。近年的研究热点是肉毒碱对于精子活动度的影响，认为肉毒碱参与细胞能量代谢，与精子成熟、精子运动密切相关，但是肉毒碱到目前尚未成为药物，对于精子活动度的作用还有待于进一步证实。因为引起精子活力低下的原因很多，目前仍然缺乏治疗精子活性低下的良好药物。

睾酮(又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮)是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮。它是主要的男性性激素及同化激素，与其他类固醇荷尔蒙一样，睾酮是由胆固醇所派生的。睾酮是经由血液中的性激素结合球蛋白运送至身体的目标组织。

有研究发现睾酮降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，而另一些研究发现睾酮对脂蛋白(a)(Lp(a))呈有益作用。有研究发现睾酮使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低，而未发现Lp(a)水平发生变化。有研究表明睾酮替代治疗可明显抑制去势雄性动物动脉粥样硬化的进展。

睾酮可抑制破骨细胞的骨吸收，还可能刺激成骨细胞形成，尤其是骨膜下皮质骨。睾酮的代谢的产物，尤其是雌激素，可能是雄激素对骨骼作用的主要调节剂。

外源性使用睾酮增加性腺功能正常之男子的性欲，性腺功能低下男子进行睾酮补充治疗，不仅改善情绪方面的参数，例如精力和健康感，而且降低不良情绪方面的参数，例如紧张和易怒。

大剂量睾酮对于精子数量的抑制作用已经为多家实验室证明(WorldHealth Organization：Task force on methods for the research on male fertility：contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men.Lancet.1990；336：955)。目前认为大剂量外源性睾酮引起无精子症、重度少精子症，其药物作用机制在于，大剂量外源性睾酮可以通过下丘脑-垂体-睾丸轴(hypothalamus-pituitary-testicle)，抑制卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone)和黄体生成素(luteinizing hormone)的分泌，抑制睾酮合成，使睾丸内睾酮浓度降低，诱导精子发生障碍或者完全阻止(Wang C，Swerdloff RS.Male contraception.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.2002；16(2)：193-203.)。在对十一酸睾酮酯注射液避孕有效性进行的II期临床研究中(谷翊群，王兴海，徐轶，等.生殖医学杂志.2003；12(2)：67-73)对十一酸睾酮酯(TU)注射液的安全性、避孕有效性和可复性进行临床多中心评估，证明每月注射500mgTU能够有效地抑制中国人的精子发生，无严重不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供睾酮用于药物制备的新用途，具体的讲是提供低剂量睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用。

本发明提供现有药物睾酮的新医药用途。睾酮为雄激素制剂，临床用于①雄激素缺乏症；②月经过多或子宫肌瘤；③配合黄体酮，用于功能性子宫出血；④再生障碍性贫血；⑤老年性骨质疏松症；⑥女性乳腺癌及乳癌骨转移。主要的睾酮制剂包括甲基睾酮、丙酸睾酮、戊酸睾酮、十一酸睾酮等，剂型包括口服剂型和注射剂型。本发明优选的睾酮制剂为十一酸睾酮(TestosteroneUndecanoate，17β—羟基雄甾-4-烯-3-酮十一烷酸酯C₃₀H₄₈O₃)，优选的剂型为口服制剂，更优选为胶囊剂。十一酸睾酮为长效雄激素，其具有毒性低，易制成口服制剂的优点。目前使用中口服剂量为1次40mg，每日3次。肌注剂量；用于男子性功能减低，每月1次250mg，连续4个月。用于再生障碍性贫血，首次1g，以后每次500mg，一个月2次。用于治疗弱精子症时，本发明中十一酸睾酮的使用剂量为80～120mg/天，分2～3次/天给药，起效时间为3-4周，口服最长时间达6个月时未发现用药患者有不良反应。

附图说明

图1是不同时间精子密度的变化；

图2是不同时间a级精子数值的变化；

图3是不同时间b级精子数值的变化；

图4是不同时间a+b级精子数值的变化。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的实质，以下以临床结果来说明本发明的有益效果

1、药物来源：

十一酸睾酮(商品名：安特尔，规格：40mg×8粒×2板/盒，剂型：胶囊。厂家：南京欧加农制药股份有限公司)

2.临床试验

1.1 临床对象：2005年-2006年门诊32名男性患者，33±6岁，不育时间2-8年，采用本方案治疗前已经停止相关治疗1月以上。所有患者性生活正常，有饮酒、吸烟史患者，已戒烟、戒酒6月以上，无可疑药物、放射线接触史。查体：无精索静脉曲张，输精管可触及，睾丸发育正常。患者伴侣伴进行检查，伴有与生殖相关疾病者于本院生殖中心进行相应治疗。

1.2 弱精子症标准：精子密度≥在20×10⁶/ml；a级精子<25％，或(a+b)级精子<50％。

1.3 治疗方案：采用十一酸睾酮口服，用药3-6月(安特尔，40mg，2次/日)。

1.4 检测方法：每月禁欲3-5d，获取标本。采用清华同方精子检测分析系统检测精液，选取精液体积、精子密度、精子活动度为检测参数。

1.5 统计学方法：采用SPSS13.0对数据进行分析。假设检验的显著性水准取α＝0.05.

1.6 结果其中在用药后1个月后有6人自然受孕，其他26人(32±5岁)用药3个月后，有3人自然受孕。

用药超过3月的26人以精液体积、精子密度、精子活动度为检测参数，治疗前后的精液参数变化见表1。

表1.26名患者药物治疗前后精液质量变化

患者检测参数统计结果见图1～图4，从散点图可以看出，随着治疗时间增加，精子密度呈下降趋势，见图1。随治疗时间增加，精子活动度a、b、(a+b)呈上升趋势，见图2-4。随着用药时间延长，精子活动度a、(a+b)变化趋于平缓。

方差分析显示，治疗前后，精液体积没有统计学差异(F＝1.206，P＝0.312)；精子密度、活动度(a、b、c、d)均有显著性差异(P<0.05)。

LSD-t检验显示，在治疗后，精子密度间无统计学差异。精子活动度a、(a+b)在治疗后第2、3月高于治疗后第1月，第2、3月间无统计学差异。精子活动度b在治疗后各组间均有统计学差异，治疗后第3月高于第2月。精子活动度c在治疗后不同时间无显著性差异。精子活动度d在治疗后较治疗前降低，治疗后2月、3月低于1月，治疗后2、3月间无差异。

从实验数据看，治疗前后，精液体积没有明显变化，精子密度降低，精子活动度a、b、c增加，活动度d下降。随着用药时间的推移，药物对于精子密度、活动度的影响逐渐降低。用药后第1月精子活动度变化最明显，用药后第2月与第3月相比，精子活动度a、c、d没有显著性差异，而活动度b在治疗后第2、3月仍有显著性差异，提示继续用药，仍可以提高精子活动度。在32名弱精子症患者中，9人自然受孕，受孕率28.2％，高于30岁以下正常夫妻受孕率25％的标准，提示雄激素有助于提高弱精子症患者受孕率。

十一酸睾酮的给药剂量为80-120mg/天，分2-3次口服，起效时间：3-4周，本次实验最长时间为6月，未发现用药患者有不良反应。

试验表明外源性睾酮可以引起精子密度下降，精子活动度提高。给予小剂量十一酸睾酮可以提高弱精子症患者精子活动度，增加弱精子症患者受孕率。

Claims (6)

1、睾酮在制备治疗弱精子症的药物中的应用。

2、权利要求1所述的应用，其中所述的睾酮为十一酸睾酮。

3、权利要求2所述的应用，其中所述十一酸睾酮的给药剂量为80～120mg/天，持续给药时间为3周～6个月。

4、权利要求3所述的应用，其中所述持续给药时间为4周～3个月。

5、权利要求1所述的应用，其中所述睾酮为口服制剂。

6、权利要求5所述的应用，其中所述的口服制剂为胶囊剂。

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