CN108289864A - 包含松醇、d-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于改善、预防或治疗经前期综合征的组合物 - Google Patents
包含松醇、d-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于改善、预防或治疗经前期综合征的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及松醇、D‑手性肌醇或它们的类似化合物的预防、改善或治疗经前期综合征的用途。本发明的松醇、D‑手性肌醇或它们的类似化合物具有缓解作为经前期综合征的主要症状的经痛、对于经痛期间及手脚冰冷的效果，因此可开发成用于预防、改善或治疗经前综合征的食品。由于本发明的D‑手性肌醇、松醇或它们的类似化合物来源于天然物，因而对人体的副作用非常小。
Description
技术领域
本申请对2015年11月9日向韩国专利厅提出的韩国专利申请第10-2015-0156930号主张优先权，上述专利申请的公开内容作为参照并入本说明书。
本发明涉及包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于改善、预防或治疗经前期综合征的组合物。
背景技术
一般情况下，女性以初经为开始经约35年的月经期间后，会有卵巢功能的自然退化与数个月至数年的不规则月经期，在45岁至55岁之间因生理闭经结束月经(Woods NF，Mos s A and Dery GK(1982).Prevalence of perimenstrual swymptoms.AJPH，72(11)，1257-1264)。经前期综合征(premenstrual syndrome)是指在经前约7～10天前发生并在月经开始时完全消失或缓解的精神、行为、身体症状(Greene R，Dalton K(1953)：Thepremenstrual syndrome.BMJ1(4818)：1007-1014)。据报告，经前期综合征是比经前后综合征更准确的名称，因为前期综合征在一些女性中不是仅出现在经前，而在月经期间不会完全消失依然会出现。
据报告，经前期综合征的代表性的具体症状包括不稳定、情绪变化、抑郁、紧张、不安、疲劳、疼痛、腰痛、体重增加、乳房疼痛及浮肿等，具有约150～200多个症状，并且还具有罕见的症状(Glas s GS,et al.,1971.Psychiatric emergecy related of Psychiatry,128,705-711；Par lee MB,1976.Primary Care,3,477-489；Anduersh B and HahnL.Premenstrual complaints,Influence of oral contraceptives,Acta obstetgynec.Scand.,60,579-583；Sanders D,et al.,1983.Psychosomatic Medicine,45(6)，487-516；Muse KN.Cet el NS,Futterman LA and Yen SCC(1984).New.Engl.J.Med.,311,1345-1369；Shaver JF and Woods NF(1985).Research in Nursing and health,8,313,319；Sigel J(1985).Health and Social Work,12,284-289)。
作为经前期综合征的原因具有多种原因，如激素失衡(Thys-Jacobs S,Alvir MJ(1995)，J Clin Endocrinol Metab 80(7)：2227-2232)、饮食要素如营养不良(LauersonNH(1985)：Nurse Pract 10(3)：11-17；Tayler RJ,Fordyce ID,Aleander DA(1991)：Relationship between personality and premenstrual symptoms.Br J GenPractice41(3)：55-57)、神经递质失衡(O’Brien PM(1993)：Helping women withpremenstrual syndrome.BMJ 307(6917)：1471-1475)，因此被解释为多因素心理-神经-内分泌功能障碍(multifactorial neuropsychology-endocrine dysfunction)。据了解，可以生育的70～90％的女性具有与月经相关的症状，据报告，所有女性的约20～50％经历经前期综合征，2.5％具有严重的症状以至影响生活(Mortola J(1998)：N Engl J Med 338(4)：256-257；Singh B,et al.,(1998)：Altern Ther Health Med4(3)：75-79)。
松醇(pinitol)具有与肌醇(inositol)类似的化学结构和生物化学作用，被分为叶子花(Bougainvillea spectabilis)、松树(Sugar pine，Pinus lambertiana)等。D-手性肌醇(D-chiro-inositol，DCI)是属于肌醇(inositol)家族的化合物。据悉，松醇在生物体内被转化为D-手性肌醇。在各种现有文献中公开了松醇、D-手性肌醇及它们的衍生物具有多种生物活性，如抗糖尿、抗炎、抗癌效果(WO 96/29063，USP 5，827，896，USP 5，124，360)。
在整个本说明书中参照了多个论文及专利文献并表示了其引用内容。所引用的论文及专利文献的公开内容通过并入本说明，以更加明确说明本发明所属领域的水平及本发明的内容。
发明内容
技术问题
本发明人研究努力开发可改善经前期综合征的症状的来源于天然物的活性物质。其结果，确认松醇和D-手性肌醇可显著缓解女性的经前期综合征症状，如经痛及抑郁症的结果，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于预防或治疗经前期综合征的药剂学组合物。
本发明的再一目的在于提供包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于预防或改善经前期综合征的食品组合物。
本发明的另一目的在于提供经前期综合征的预防或治疗方法，包括向对象施用包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的药剂学组合物的方法。
从以下的发明的详细说明、发明要求保护范围及附图中，本发明的目的及优点将变得更加明显。
解决问题的方案
在本发明的一实施方式中，本发明提供包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于预防或治疗经前期综合征的药剂学组合物。
本发明组合物的有效成分“松醇”由下述化学式1表示。
化学式1
在本说明书中，术语“松醇类似化合物(pinitol like compound)”与松醇具有共同的功能及结构特征，因此是指统称直接或在体内(in vivo)代谢过程后与“松醇”具有相等的本发明的生理活性的化合物。
在本发明中，上述“松醇类似化合物”包含松醇的适当的“衍生物”或“代谢组”、“含松醇化合物”或“松醇的前药(prodrug)”。
在本发明中，松醇的适当的“衍生物”或“代谢组”包含松香醇甙(pinitolglycosides)、松醇磷脂(pinitol phospholipids)、酯化松醇(esterified pinitol)、脂质结合松醇(lipid-bound pinitol)、磷酸松醇(pinitol phosphate)、植酸松醇(pinitolphytates)或它们的混合物，但并不局限于此。
在本发明中，“含松醇化合物”是指包含松醇部分(pinitol moiety)作为更大结构的一部分的化合物。上述“含松醇化合物”包含多糖或松醇和一个以上的金属离子的复合体或螯合化合物，上述多糖包含松醇以一个以上的额外的糖或糖的衍生物，但并不限定于此。
在本发明中，上述“松醇的前药(pro-drug)”是指作为松醇的衍生物在体内通过酶或化学工序转化症状真正的松醇，具有改进的传递特性和/或治疗功效的化合物。制备糖类的前药，例如甲基化或乙酰化羟基组的形态糖类的前药的方法及其给药方法在本技术领域中是公知的(Baker et al.，J.Med.Chem.，27:270-274，1984)。
松醇及其类似化合物可通过提取及纯化多种植物来获得，例如松针、鹰嘴豆(chick peas)、叶子花叶(Bougainvillea leaves)、苜蓿(alfalfa)、长豆角(carob)、荠麦(buckwheat)、黑籽南瓜(cucurbita ficifolia)等，还可通过其他合成工序来获得。
本发明组合物的有效成分“D-手性肌醇”由下述化学式2表示。
化学式2
在本说明书中，属于“D-手性肌醇类似化合物(D-chiro-inositol likecompound)”具有与“D-手性肌醇”相同的功能性及结构特征，因此是指统称直接或在体内代谢过程后“D-手性肌醇”相等的本发明的生理活性的化合物。
上述“D-手性肌醇-类似化合物”包含“D-手性肌醇的适当衍生物或代谢组”、“含D-手性肌醇化合物”或“D-手性肌醇的前药”。
上述“D-手性肌醇的合适的衍生物或代谢组”包含D-手性肌醇磷酸酯(D-chiroinositol phosphate)，D-手性肌醇酯(D-chiro-inositol ester)、D-手性肌醇乙酸酯、D-手性肌醇醚(D-chiro-inositol esther)，D-手性肌醇的低级烷基醚、D-手性肌醇缩醛(D-chiro-inositol acetal)或D-手性肌醇缩酮(D-chiro-inositol ketal)，但是并不局限于此。
上述“含D-手性肌醇化合物”是指包含D-手性肌醇部分(D-chiro-inositolmoiety)作为更大结构的一部分的化合物。
上述“含D-手性肌醇化合物”可以是D-手性肌醇和包含一个以上的额外糖或糖的衍生物的多糖、D-手性肌醇-磷脂、或D-手性肌醇与一个以上的金属离子的复合体或螯合化合物，但并不局限于此。
上述“D-手性肌醇的前药””是指作为松醇的衍生物在体内通过酶或化学工序转化症状真正的松醇，具有改进的传递特性和/或治疗功效的化合物。制备糖类的前药，例如甲基化或乙酰化羟基组的形态糖类的前药的方法及其给药方法在本技术领域中是公知的(Baker et al.，J.Med.Chem.，27:270-274，1984)。
D-手性肌醇或其类似化合物可通过提取及纯化多种植物来获得，例如松针、鹰嘴豆、叶子花叶、苜蓿、长豆角、荠麦、黑籽南瓜等，或者可在肌醇(myo-inositol)处理表异构酶(epimerase)来得到，或者可通过化学合成得到。
本发明的松醇或D-手性肌醇可使用于治疗、预防或改善经前期综合征。
在本发明作为治疗或改善对象疾病的“经前期综合征”是大概在月经前7～10天开始，随月经的开始消失或化解的包括精神、行为或身体症状的疾病。经前期综合征在月经开始时大部分会消失，但是，即使在月经后，一些女性仍然有症状，因此在这种意义上所使用的“月经前后综合征”也包括在本发明的经前期综合征的范围。作为经前期综合征的代表症状包括身体症状，如头痛、水分的停滞和精神症状，如抑郁症、神经症、暴饮暴食。经前期综合征的身体症状具体包括，例如紧张性头痛、乳房的敏感性、腹胀、浮肿、下腹抽搐、展示性疼痛、体重增加、脸红、晕厥、头晕、恶心、心跳加快及疲劳，但并不局限于此。经前期综合征的精神症状具体包括紧张、情绪波动、生气、坐立不安等与焦虑有关的症状、焦虑性抑郁、孤单、失眠、敌意、愤怒、健忘症、混乱、注意力障碍、心烦意乱，但并不局限于此。经前期综合征的行为症状包括，例如食欲增加，尤其渴望甜食或含盐食物、避免社交或商业活动、待在家里、喝酒、性欲的增加或减少，但并不局限于此。
本发明的组合物治疗、预防或改善上述说明的一个一种以上的经前期综合征的身体、精神或行为异常症状。
本发明的药剂学组合物包含(a)松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物的药学有效量；以及(b)药学上可接受的载体，以用于治疗或预防经前期综合征的药剂学组合物的形态提供。
在本说明书中“预防”是指未被诊断为患有疾患或疾病，但是抑制倾向于易患这种疾病的动物发生疾患或疾病。
在本说明书中术语“治疗”是指(i)抑制疾患或疾病的发展，(ii)减轻疾患或疾病，或者(iii)去除疾患或疾病。
在制剂时通常利用包含在本发明的药剂学组合物的药学上可接受的载体，例如包含碳水化合物为了化合物(例：乳糖、直链淀粉、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤维素等)、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸钠、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、盐溶液、酒精、阿拉伯胶、植物油(例：玉米油、棉籽油、豆油、橄榄油、椰子油)、聚乙二醇、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油，但并不局限于此。
本发明的药剂学组合物除了包含上述成分之外，还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。合适的药学上可接受的载体及制剂详细记载于Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)中。
本发明的药剂学组合物的合适的给药量可根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病理状态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应敏感性等要素来进行处方。另一方面，优选地，本发明的药剂学组合物的给药量为每日0.001～1000mg/kg(体重)。
本发明的药剂学组合物可根据本发明所属的技术领域的普通技术人员容易实施的方法，利用药学上可接受的载体和/或赋形剂来进行制剂化，制备成单位容量的形态或装入多容量容器内来制备。此时，剂型可以是油或水性媒介中的溶解、悬浮液或乳化液形态或者还可以是浸膏剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，进一步地还包含分散剂互稳定化剂。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供经前期综合征的预防或治疗方法，包括向对象施用包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的药剂学组合物的步骤。
在本发明中所使用的术语“给药”或“施用”是指向对象(个体)直接给药治疗有效量的本发明的组合物，以使在体内形成相同量。
组合物的“治疗有效量”是指足以向给药组合物的对象提供治疗或预防效果的组合物的含量，包括“预防有效量”。在本说明书中所使用的术语“对象”不受限制，包括人、小鼠、大鼠、几内亚猪、狗、黑猩猩、狒狒或恒河猴。具体地，本发明的对象为人。
在本发明人的经前期综合征的预防或治疗方法的情况下，包括施用用于预防或治疗作为本发明的一实施方式的女性更年期症状药剂学组合物的步骤，为了避免说明书的过度复杂，省略重复的内容。
在本发明的另一实施方式中，本方提供包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的用于预防或改善经前期综合征的食品组合物。
在本发明中上述食品组合物包含(a)松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物的食品学上有效量；以及(b)食品学上可接受的载体，以用于改善或预防经前期综合征的食品组合物的形态提供。
在本说明书中术语“改善”是指减轻基于疾病的症状或者基于疾病的合并症的症状。
在本发明的食品组合物为功能性食品组合物的情况下，除了上述有效成分之外，还可包含制备食品时通常所添加的成分，例如，蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养素、调味剂及甜味剂。作为所述的碳水化合物的例有普通的糖，例如单糖，如葡萄糖、果糖；二糖，如麦芽糖、蔗糖、低聚糖；及多糖，如糊精、环糊精；以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇。作为甜味剂可使用天然甜味剂[索马甜、甜菊提取物(例如甜叶菊甙A、甘草素等)]及合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)。例如，在将本发明的食品组合物制备成口服液的情况下，除了作为本发明的有效成分的松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物之外，还可包含柠檬酸、液相果糖、糖、葡萄糖、醋酸、苹果酸、果汁、杜仲提取液、大枣提取液、甘草提取液等。若考虑易于接近食品，则本发明的食品组合物对预防或改善经前期综合征非常有用。
本发明的特征及优点如下：
(i)本发明涉及松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物的用于预防、改善或治疗经前期综合征的用途。
(ii)本发明的松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物具有缓解作为经前期综合征的主要症状的经痛、对于经痛期间及手脚冰冷的效果，因此可开发成用于预防、改善或治疗经前综合征的食品。
(iii)由于本发明的D-手性肌醇、松醇或它们的类似化合物来源于天然物，因而对人体的副作用非常小。
发明效果
由于本发明的松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物具有缓解作为经前期综合征的主要症状的经痛、对于经痛期间及手脚冰冷的效果，因此可开发成预防、改善或治疗月经前综合征的药物或功能性食品，本发明的D-手性肌醇、松醇或它们的类似化合物来源于天然物，因而对人体的副作用非常小。
附图说明
图1为每日施用600mg的无效对照剂或松醇后分析月经前综合征的改善效果的结果。
图2为每日施用1200mg的无效对照剂或松醇后分析月经前综合征的改善效果的结果。
图3为每日施用2400mg的无效对照剂或松醇后分析月经前综合征的改善效果的结果。
图4为每日施用600mg的无效对照剂或D-手性肌醇(DCI)后分析月经前综合征的改善效果的结果。
图5为每日施用1200mg的无效对照剂或D-手性肌醇后分析月经前综合征的改善效果的结果。
图6为每日施用2400mg的无效对照剂或D-手性肌醇(DCI)后分析月经前综合征的改善效果的结果。
具体实施方式
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。对于本技术领域的普通技术人员而言，这些实施例仅用于进一步具体说明本发明，根据本发明的主旨，本发明的范围并不局限于这些实施例是显而易见的。
实施例
1.对女性对象的松醇或D-手性肌醇的的给药评价
松醇和D-手性肌醇购自百施(Biosearch Life)公司(Camino de Purchil，66.18004格拉纳达，西班牙)。实验对象选自80名满25～40岁的可孕期的女性，这些女性处于正常状态没有超过3个周期的月经、服用避孕药、使用避孕工具、具有精神治疗经历。
将40名的实验对象以每组10名分为4组，指定为施用未包含松醇且完全没有药学效果的无效对照剂(placebo)的对照组，以三种浓度施用松醇的三个实验组。以相同的方式将40名的实验对象以每组10名分为4组，指定为无效对照剂给药组和以不同的三种浓度使用D-手性肌醇的三个实验组。以双盲方式每日一次给药无效对照剂、松醇、或D-手性肌醇8周。每日服用600mg、1200mg及2400mg的松醇或D-手性肌醇8周。使实验对象为对象在无效对照剂、松醇或D-手性肌醇的临床试验开始前和结束后回答问卷，以评价松醇或D-手性肌醇对经前期综合征的改善效果。
2.问卷调查
在本发明中通过使实验对象回答问卷来分析了经前综合征的严重程度。使实验对象服用无效对照剂、松醇或D-手性肌醇后对经痛、对于经痛期间及手脚冰冷的症状以完全好转、大大好转、略微好转、没有变化进行评价，并对经前期综合征的改善效果进行了评价。表1为在本发明中使用问卷。
表1
实验结果
1.松醇或D-手性肌醇的经前期综合征的减轻效果
为了评价在女性中松醇或D-手性肌醇对经前期综合征的减轻效果，实施例问卷调查。与服用无效对照剂之前相比，在服用无效对照剂的对照组的情况下，经期综合症的主要症状，例如月痛、月痛时期和手脚冰冷略微改善了10～20％左右，但是，在每日服用600mg、1200mg及2400mg的松醇或D-手性肌醇的实验组的情况下，与给药前相比，显著降低了经期综合症的主要症状，例如经痛、经痛时期和手脚冰冷(表2及表3)。下述表2示出施用无效对照剂或松醇后问卷调查结果。下述表3示出施用无效对照剂或D-手性肌醇后问卷调查。
表3
与给药前相比，施用600mg的松醇的服用组经前期综合征的主要症状略微好转50～60％或大大好转，与给药前相比，在1200mg或2400mg服用组的情况下，经前期综合征的主要症状只有10％左右没有变化，80～90％有好转，其中1200mg给药组好转50％，2400mg服用组完全好转至70～80％(参照图1～3)。
与给药前相比，600mg的D-手性肌醇服用组经前期综合征主要症状与600mg的松醇服用组结果类似好转至50～60％或大大好转，与给药前相比，在1200mg或2400mg服用组的情况下，经前期综合征主要症状也与1200mg或2400mg的松醇服用组类似，只有10％左右没有变化，80～90％有好转其中1200mg给药组好转50％以上，2400mg服用组完全好转至80～90％(参照图4～6)。
分析上述问卷调查结果，可以确认松醇和D-手性肌醇对女性经前综合征的主要症状，如经痛、经痛期间及手脚冰冷具有显著的改善或缓解效果。
以上，对本发明的特定部分进行了详细地说明，要明确的是对本技术领域的普通技术人员而言，这些具体技术仅为优选的实例而已，本发明的范围并不局限于此。因此，本发明的实际范围应根据所附的发明要求保护范围和其等同技术方案来下定义。
Claims (13)
1.一种用于预防或治疗经前期综合征的药剂学组合物，其特征在于，包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，上述松醇或D-手性肌醇的类似化合物为松醇或D-手性肌醇的衍生物、代谢组、含松醇或D-手性肌醇的化合物或松醇或D-手性肌醇的前药。
3.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，相对于总上述组合物，包含50～5000mg的浓度的上述松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物。
4.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，上述经前期综合征包括身体症状或精神症状。
5.根据权利要求4所述的药剂学组合物，其特征在于，上述经前期综合征的身体症状为紧张性头痛、乳房的敏感性、腹胀、浮肿、下腹抽搐、展示性疼痛、体重增加、脸红、晕厥、头晕、恶心、心跳加快及疲劳中的一种以上。
6.根据权利要求4所述的药剂学组合物，其特征在于，上述经前期综合征的精神症状为包括紧张、情绪波动、生气、坐立不安的与焦虑有关的症状、焦虑性抑郁、孤单、失眠、敌意、愤怒、健忘症、混乱、注意力障碍及心烦意乱中的一种以上。
7.一种用于改善经前期综合征的食品组合物，其特征在于，包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，上述松醇或D-手性肌醇的类似化合物为松醇或D-手性肌醇的衍生物、代谢组、含有松醇或D-手性肌醇的化合物或者松醇或D-手性肌醇的前药。
9.根据权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，相对于总上述组合物，包含50～5000mg的浓度的上述松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物。
10.根据权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，上述经前期综合征包括身体症状或精神症状。
11.根据权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，上述经前期综合征的身体症状为紧张性头痛、乳房的敏感性、腹胀、浮肿、下腹抽搐、展示性疼痛、体重增加、脸红、晕厥、头晕、恶心、心跳加快及疲劳中的一种以上。
12.根据权利要求10所述的食品组合物，其特征在于，上述经前期综合征的精神症状为包括紧张、情绪波动、生气、坐立不安的与焦虑有关的症状、焦虑性抑郁、孤单、失眠、敌意、愤怒、健忘症、混乱、注意力障碍及心烦意乱中的一种以上。
13.一种经前期综合征的预防或治疗方法，其特征在于，包括向对象施用包含松醇、D-手性肌醇或它们的类似化合物作为有效成分的药剂学组合物的步骤。
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