CN101474144B - 盐酸丁卡因脂质体凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及盐酸丁卡因脂质体凝胶及其制备方法。本发明的盐酸丁卡因凝胶包括盐酸丁卡因、支撑剂和其它脂质成分，其中盐酸丁卡因的含量为0.5％～1.0％。其制备方法如下：(1)将盐酸丁卡因与其它脂质成分用有机溶剂溶解，再除去有机溶剂，水化，制成空白脂质体溶液。(2)硫酸铵梯度法载药：将空白脂质体透析后加入盐酸丁卡因水溶液，水浴孵化，制成盐酸丁卡因脂质体。(3)称量卡波姆，用制备好的部分盐酸丁卡因脂质体浸泡，密封放置过夜，再加入剩余的盐酸丁卡因脂质体，最后加入其于的辅料，搅拌均匀，即制得盐酸丁卡因脂质体凝胶。本发明是将盐酸丁卡因制成脂质体凝胶，既可以达到缓释的效果，还可以减小药物的毒副作用。

Description

盐酸丁卡因脂质体凝胶及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，涉及盐酸丁卡因脂质体凝胶及其制备方法。

背景技术：

盐酸丁卡因是一种常用的局部麻醉药，穿透力强，弥散性好，能透过粘膜，主要用于粘膜麻醉，作用迅速，起效快，但是维持时间并不长久，具有一定的毒副作用。已经上市的产品主要是以原料药为主，临床上为现用现配的溶液剂(常与肾上腺素合用，以延长药效时间)，另外，还有盐酸丁卡因凝胶剂，并没有盐酸丁卡因脂质体凝胶剂的上市。由于临床上需要延长盐酸丁卡因的药效时间，加入的肾上腺素起到了收缩血管的作用，故可以减少药物吸收，延长作用时间，给使用上带来了不便，并且肾上腺素会使人体末端血管加剧收缩，容易坏死。而且普通凝胶剂与脂质体凝胶剂相比，作用时间短，不能减少盐酸丁卡因的毒副作用。

脂质体在局部应用有以下四种作用：

1.能够较好地包裹亲水或亲油性药物；

2.脂质体，特别是与皮脂相似的类脂如神经鞘磷脂所形成的脂质体与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增加药物在皮肤局部的积累，从而起到持续的药物释放作用；

3.增强药物进入角质层或表皮的类脂内的作用；

4.具有药物全身吸收的限速膜屏障作用，减少药物的全身吸收，从而避免药物的毒副作用。

为了克服盐酸丁卡因在临床上的如上缺点，有待于开发一种既能减少其毒副作用又能延缓其药效的新的盐酸丁卡因的制剂。

脂质体制剂中包封于脂质体内或游离的药物通常是以过饱和状态存在的，也有一部分以固态、结晶或不定形物存在。因此，药物的不同的状态决定了药物在体内吸收速率、体内配置不同，可提供一种长效的，持续的作用。将盐酸丁卡因制成脂质体凝胶即可达到减少毒副作用延缓药效的要求。

发明内容：

本发明的目的是提供一种盐酸丁卡因脂质体凝胶及其制备方法，以使使盐酸丁卡因毒副作用减小、药效延长。

本发明是通过如下技术方案实现的：

1、处方

盐酸丁卡因的含量为0.5％～1.0％、卡波姆含量为2.5-4％、氮酮含量为7-9％、丙二醇含量为50-55％、甘油含量为15-18％及三乙醇胺含量为3-5％等。所述的其它脂质成分选用大豆卵磷脂含量为10-12％和胆固醇含量为2-3％。

盐酸丁卡因易溶于水，在水中显弱碱性，pKa值为8.5，分别尝试用薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法及主动载药法制备盐酸丁卡因脂质体，按相同处方量分别比较包封率。结果显示主动载药法——硫酸铵梯度载药法制备盐酸丁卡因脂质体包封率最高，包封率最终达到80％以上。

盐酸丁卡因是易溶于水的小分子化合物，为弱碱性药物，适用于主动载药法制备脂质体。制备出的脂质体包封率可达到80％以上，载药量较高，粒径200nm左右。制备出的脂质体凝胶外观呈白色半透明状，制剂稳定性好，通过透皮实验并与普通凝胶剂对比，盐酸丁卡因脂质体凝胶的透皮量大于普通凝胶的透皮量，而且脂质体凝胶的皮肤滞留量远大于普通凝胶，说明脂质体凝胶作用强，并且可以起到很好的缓释效果，延长了药效时间。

2、制备方法

盐酸丁卡因脂质体的制备方法：

辅料为大豆卵磷脂、胆固醇，硫酸铵溶液水化，采用薄膜分散方法制得不含盐酸丁卡因的空白脂质体，将此空白脂质体装入透析袋中，透析17h，再将透析好的空白脂质体取出置西林瓶中，取盐酸丁卡因水溶液于此西林瓶中，将此西林瓶放入30～60℃水浴内，孵化，取出西林瓶即得盐酸丁卡因脂质体。

盐酸丁卡因脂质体凝胶制备方法：

称取处方量卡波姆于烧杯内，用少许盐酸丁卡因脂质体浸泡卡波姆，密封放置过夜，使其充分溶涨，次日，用玻璃棒轻轻搅匀凝胶，倒入剩余的盐酸丁卡因脂质体溶液，搅拌均匀，再称取处方量的甘油和处方量的三乙醇胺于此烧杯中，继续搅拌，搅拌均匀后，加入处方量的氮酮和丙二醇，搅拌均匀，得到白色半透明的盐酸丁卡因脂质体凝胶。

本发明为脂质体凝胶剂，使脂质体存在于常温更加稳定，更方便患者用药。凝胶剂与皮肤相容性非常好，而且无任何黏质感，具有柔软的皮肤触觉，并且外观透明非常好看，患者易于接受。将盐酸丁卡因制成脂质体凝胶，既可以达到缓释的效果，还可以减小药物的毒副作用。

附图说明：

图1为盐酸丁卡因脂质体与盐酸丁卡因水溶液的24h累积释放量

盐酸丁卡因脂质体释放

盐酸丁卡因溶液释放

图2为药物溶液与脂质体累积释放量比较

溶液释放量脂质体释放量

图3为普通凝胶与脂质体凝胶累积释放量比较

普通凝胶

脂质体凝胶

具体实施方式：

实施例1

分别称量盐酸丁卡因260mg，卡波姆433mg，氮酮1213mg，丙二醇8663mg，甘油2599mg，三乙醇胺520mg，大豆卵磷脂1733mg，胆固醇347mg。或分别称量盐酸丁卡因520mg，卡波姆693mg，氮酮1559mg，丙二醇9529mg，甘油3119mg，三乙醇胺866mg，大豆卵磷脂2079mg，胆固醇520mg。

将上述大豆卵磷脂与胆固醇用氯仿溶解置250mL梨形瓶中，于旋转蒸发仪上，水浴40℃，20min成膜并除去氯仿。用硫酸铵溶液水化30min，用挤出仪分别过膜0.8um，0.45um，0.22um，0.1um。将此空白脂质体装入透析袋中，于500mL生理盐水，37℃循环水浴中透析17h，将透析后的脂质体取出，装入10mL的西林瓶中，取1mL盐酸丁卡因水溶液放入此西林瓶中，于50℃水浴孵化5min，取出即得盐酸丁卡因脂质体。取上述卡波姆放入50mL烧杯中，用一小部分的盐酸丁卡因脂质体浸泡卡波姆，隔夜密封放置，次日倒入剩余的盐酸丁卡因脂质体，再称取上述甘油，三乙醇胺，搅拌均匀，再称取氮酮，丙二醇，继续搅拌均匀，即得盐酸丁卡因脂质体凝胶。

实施例2

盐酸丁卡因脂质体与盐酸丁卡因水溶液的释放试验

将盐酸丁卡因脂质体5mL置透析袋中(盐酸丁卡因浓度约5.56mg/mL)，配制药物溶液相应浓度为5.56mg/mL5mL置透析袋中，分别同时在装有250mL蒸馏水的溶出杯中计时释放，转速100r·min^-1，温度37℃。分别于20min、40min、1h、2h、3h、5h、7h、9h、11h、12h、24h取样，用HPLC测定其浓度，绘制释放曲线，计算累积释放量得出，盐酸丁卡因脂质体与盐酸丁卡因水溶液的24h累积释放量见图1。

由图1可知，盐酸丁卡因溶液释放较快，在2h时，盐酸丁卡因溶液的累积释放量达到了100％，已经完全释放；而盐酸丁卡因脂质体释放较缓慢，较盐酸丁卡因水溶液慢而持久。

实施例3

药物溶液与脂质体累积释放量比较：

采用Franz扩散池进行药物溶液与脂质体释放比较。分别上样0.5mL，在0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h取样测定，计算浓度、累积释放量，见图2。

由图2可知，药物溶液释放比脂质体释放的快，而且释放量较多，这也是失效快，不能持续时间太长的原因。脂质体释放缓慢，较平稳。实施例4

盐酸丁卡因脂质体凝胶与普通盐酸丁卡因凝胶的透皮累积释放量比较：

制备盐酸丁卡因脂质体凝胶，普通盐酸丁卡因凝胶制备如盐酸丁卡因脂质体凝胶的制备，只是不加入脂质体，而加入的是含量与脂质体一致的药物水溶液。透皮累积释放量比较如图3。

由图3可知，脂质体凝胶与普通凝胶在相同时间内累积释放量高。

Claims (2)

1.一种盐酸丁卡因脂质体凝胶，其特征是包括盐酸丁卡因为活性成份，支撑剂和其它脂质成分，其中盐酸丁卡因的含量为0.5％～1.0％，所述的支撑剂为：卡波姆含量为2.5-4％、氮酮含量为7-9％、丙二醇含量为50-55％、甘油含量为15-18％及三乙醇胺含量为3-5％，所述的其它脂质成分选用大豆卵磷脂含量为10-12％和胆固醇含量为2-3％，并通过如下方法制备：

(1)盐酸丁卡因脂质体的制备方法：

辅料为大豆卵磷脂、胆固醇，硫酸铵溶液水化，采用薄膜分散方法制得不含盐酸丁卡因的空白脂质体，将此空白脂质体装入透析袋中，透析17h，再将透析好的空白脂质体取出置西林瓶中，取盐酸丁卡因水溶液于此西林瓶中，将此西林瓶放入30～60℃水浴内，孵化，取出西林瓶即得盐酸丁卡因脂质体；

(2)盐酸丁卡因脂质体凝胶制备方法：

称取处方量卡波姆于烧杯内，用少许盐酸丁卡因脂质体浸泡卡波姆，密封放置过夜，使其充分溶涨，次日，用玻璃棒轻轻搅匀凝胶，倒入剩余的盐酸丁卡因脂质体溶液，搅拌均匀，再称取处方量的甘油和处方量的三乙醇胺于此烧杯中，继续搅拌，搅拌均匀后，加入处方量的氮酮和丙二醇，搅拌均匀，得到白色半透明的盐酸丁卡因脂质体凝胶。

2.根据权利要求1所述的盐酸丁卡因脂质体凝胶，其特征在于：盐酸丁卡因脂质体包封率可达80％以上。

Images