CN101468946B - 一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺,属萘满酮类化合物的制备方法。将1,6-二甲氧基萘在乙醇、氨介质中,用金属钠在15~35℃还原,制备5-甲氧基-2-萘满酮的工艺。在还原过程中无水乙醇与1,6-二甲氧基萘的重量比为6.0~9.0∶1;液氨与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.05~0.4∶1;金属钠与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.7~1.2∶1;还原温度在15~35℃;还原时间在35~48小时。反应原料易得,条件不太复杂,易于工业化,5-甲氧基-2-萘满酮选择性较高的优点。5-甲氧基-2-萘满酮是很重要的医药中间体,主要用于合成治疗帕金森综合症的药物。

Description

一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺
技术领域:
本发明属于萘满酮类化合物的制备方法。
背景技术:
5-甲氧基-2-萘满酮是很重要的医药中间体,主要用于合成治疗帕金森综合症的药物。市场需求量在逐年加大。报道的合成方法有:
方法一、由重氮酮制备(Alex A C,等.Journal of Chemistry Society,PerkinTransaction.1,1993,(1):3-4),原料重氮酮来源有困难,用乙酸铑为催化剂,价格较贵。
Figure S2007103053265D00011
方法二、由邻羟基苯甲醛制备(Somnath G,等.Tetrahedron,1989,45(5):1441-1446)
Figure S2007103053265D00012
该方法总收率只有7.5%,产率太低,整个合成过程使用多种化学试剂,且步骤较多,中间产品的分离也较难。Na-Hg剂还原,污染大。最后一步的成环反应在-15℃进行,工业化实施较困难。
方法三、由5-甲氧基-1-萘满酮合成(Hoffmann-La Roche Inc.US:4749791,1988-06-07)
Figure S2007103053265D00021
所用试剂NaBH4、间氯苯甲酸、MgBr2均较贵,且主要原料5-甲氧基-1-萘满酮不易得到。
文献(Frank M H,等.Synthesis,1980,(8):621-623)同样报道了由5-甲氧基-1-萘满酮合成5-甲氧基-2-萘满酮的方法。步骤复杂,成本较高。
Figure S2007103053265D00022
方法四、由1,6-二甲氧基萘合成
该方法均是由1,6-二甲氧基萘经Birch还原、水解、加成提纯、再分解而得到5-甲氧基-2-萘满酮,具体工艺不同。反应方程式如下:
Figure S2007103053265D00031
文献(Jean d’Angelo,等.Tetrahedron Letters,1988,29(35):4427-4430)报道:在液氨、叔丁醇介质中用金属锂还原1,6-二甲氧基萘,成本太高。
文献(John W C,等.Journal of Chemistry Society,1942:689-691;John W.C,等.Journal of Chemistry Society,1949:1855-1865;Nelson Research &Development.US:4931270,1990-06-05)介绍,将1,6-二甲氧基萘、金属钠在无水乙醇中混合后,加热沸腾,还原,直至金属钠消失。反应太剧烈,5-甲氧基-2-萘满酮选择性低。
文献(Yoshihiro Hirayama,等.Organic Research & Development,2005,9:30-38)介绍,将1,6-二甲氧基萘、金属钠在无水乙醇中混合后,在40~85℃还原,5-甲氧基-2-萘满酮选择性低。
综合考虑上述文献中介绍的方法,以方法四较为可行,但高温还原,5-甲氧基-2-萘满酮选择性较低,提纯困难,收率较低。
发明内容:
为克服已有合成方法中的1,6-二甲氧基萘经高温还原,制备5-甲氧基-2-萘满酮选择性较低,提纯困难的问题,本发明提出了一种将1,6-二甲氧基萘在乙醇、氨介质中,用金属钠在15~35℃还原,制备5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺。
技术方案:
在反应器中,加入1,6-二甲氧基萘、无水乙醇、液氨,搅拌至全溶解。将金属钠压成丝,分批加入反应液中进行还原。控制加钠速度以及换热速度,使还原温度在15~35℃。
反应结束向反应液中滴加水稀释,常压蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水,搅拌稀释,分出油层。将油层与稀浓盐酸混合,搅拌,回流水解,分出油层即为5-甲氧基-2-萘满酮。
还原过程中,
无水乙醇与1,6-二甲氧基萘的重量比为6.0~9.0∶1;
液氨与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.05~0.4∶1;
金属钠与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.7~1.2∶1;
还原温度在15~35℃;
还原时间在35~48小时;
具体实施方式:
实施例1
在1000mL四口瓶中,加入1,6-二甲氧基萘(1,6-OCH3)42g,无水乙醇289g,液氨8.4g,搅拌至全溶解。将35g钠压成细丝分批加入反应液中,每次加5g Na,待5g Na消失后,再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度,使还原温度在25~35℃。从加钠开始到还原结束,约需48小时。
向还原液中滴加水稀释,蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水,搅拌稀释,分出油层。将油层与稀盐酸混合,搅拌,回流水解,分出油层,得到5-甲氧基-2-萘满酮,收率81%。
气相色谱分析结果,5-甲氧基-2-萘满酮46.2%;2-萘满酮7.1%;1,6-二甲氧基萘10.3%;主要副产物21.2%。
实施例2
在1000mL四口瓶中,加入1,6-二甲氧基萘(1,6-OCH3)42g,无水乙醇340g,液氨14.5g,搅拌至全溶解。将35g钠压成细丝分批加入反应液中,每次加5g Na,待5g Na消失后,再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度,使还原温度在15~25℃。从加钠开始到还原结束,约需40小时。
向还原液中滴加水稀释,蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水,搅拌稀释,分出油层。将油层与稀盐酸混合,搅拌,回流水解,分出油层,得到5-甲氧基-2-萘满酮,收率82%。
气相色谱分析结果,5-甲氧基-2-萘满酮45.6%;2-萘满酮6.1%;1,6-二甲氧基萘12.3%;主要副产物20.2%。
实施例3
在1000mL四口瓶中,加入1,6-二甲氧基萘(1,6-OCH3)42g,无水乙醇370g,液氨2.5g,搅拌至全溶解。将42g钠压成细丝分批加入反应液中,每次加5g Na,待5g Na消失后,再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度,使还原温度在25~35℃。从加钠开始到还原结束,约需38小时。
向还原液中滴加水稀释,蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水,搅拌稀释,分出油层。将油层与稀盐酸混合,搅拌,回流水解,分出油层,得到5-甲氧基-2-萘满酮,收率79%。
气相色谱分析结果,5-甲氧基-2-萘满酮44.9%;2-萘满酮7.1%;1,6-二甲氧基萘13.2%;其它副产物22.2%。
比较例
在1000mL四口瓶中,加入1,6-二甲氧基萘(1,6-OCH3)42g,无水乙醇289g,搅拌至全溶解,加热至回流温度。将35g钠压成细丝分批加入反应液中,每次加5g Na,待5g Na消失后,再继续加5g Na。从加钠开始到还原结束,约需2.5小时。
向还原液中滴加水稀释,蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水,搅拌稀释,分出油层。将油层与稀盐酸混合,搅拌,回流水解,分出油层,得到5-甲氧基-2-萘满酮,收率50%。
气相色谱分析结果,5-甲氧基-2-萘满酮38.6%;2-萘满酮26.3%;1,6-二甲氧基萘2.3%;其它副产物27.1%。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术,它的描述是说明性的,并非限制性的,本发明的权限由权利要求所限定,基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术,都在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺,其特征是:将1,6-二甲氧基萘在乙醇、液氨介质中,用金属钠在15~35℃下还原,制得5-甲氧基-2-萘满酮;其中金属钠是压成丝后,分批加入反应液中进行还原,并通过控制加钠速度以及换热速度,使还原温度在15~35℃。
2.根据权利要求1所述的5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺,其特征是:还原过程中无水乙醇与1,6-二甲氧基萘的重量比为6.0~9.0∶1;液氨与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.05~0.4∶1;金属钠与1,6-二甲氧基萘的重量比为0.7~1.2∶1;还原过程中的还原时间为35~48小时。
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