CN101468946B - 一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺，属萘满酮类化合物的制备方法。将1，6-二甲氧基萘在乙醇、氨介质中，用金属钠在15～35℃还原，制备5-甲氧基-2-萘满酮的工艺。在还原过程中无水乙醇与1，6-二甲氧基萘的重量比为6.0～9.0∶1；液氨与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.05～0.4∶1；金属钠与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.7～1.2∶1；还原温度在15～35℃；还原时间在35～48小时。反应原料易得，条件不太复杂，易于工业化，5-甲氧基-2-萘满酮选择性较高的优点。5-甲氧基-2-萘满酮是很重要的医药中间体，主要用于合成治疗帕金森综合症的药物。

Description

一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺
技术领域：
本发明属于萘满酮类化合物的制备方法。
背景技术：
5-甲氧基-2-萘满酮是很重要的医药中间体，主要用于合成治疗帕金森综合症的药物。市场需求量在逐年加大。报道的合成方法有：
方法一、由重氮酮制备(Alex A C，等．Journal of Chemistry Society，PerkinTransaction．1，1993，(1)：3-4)，原料重氮酮来源有困难，用乙酸铑为催化剂，价格较贵。
Figure S2007103053265D00011
方法二、由邻羟基苯甲醛制备(Somnath G，等．Tetrahedron，1989，45(5)：1441-1446)
Figure S2007103053265D00012
该方法总收率只有7.5％，产率太低，整个合成过程使用多种化学试剂，且步骤较多，中间产品的分离也较难。Na-Hg剂还原，污染大。最后一步的成环反应在-15℃进行，工业化实施较困难。
方法三、由5-甲氧基-1-萘满酮合成(Hoffmann-La Roche Inc.US：4749791，1988-06-07)
Figure S2007103053265D00021
所用试剂NaBH4、间氯苯甲酸、MgBr2均较贵，且主要原料5-甲氧基-1-萘满酮不易得到。
文献(Frank M H，等.Synthesis，1980，(8)：621-623)同样报道了由5-甲氧基-1-萘满酮合成5-甲氧基-2-萘满酮的方法。步骤复杂，成本较高。
Figure S2007103053265D00022
方法四、由1，6-二甲氧基萘合成
该方法均是由1，6-二甲氧基萘经Birch还原、水解、加成提纯、再分解而得到5-甲氧基-2-萘满酮，具体工艺不同。反应方程式如下：
Figure S2007103053265D00031
文献(Jean d’Angelo，等.Tetrahedron Letters，1988，29(35)：4427-4430)报道：在液氨、叔丁醇介质中用金属锂还原1，6-二甲氧基萘，成本太高。
文献(John W C，等.Journal of Chemistry Society，1942：689-691；John W.C，等.Journal of Chemistry Society，1949：1855-1865；Nelson Research &Development.US：4931270，1990-06-05)介绍，将1，6-二甲氧基萘、金属钠在无水乙醇中混合后，加热沸腾，还原，直至金属钠消失。反应太剧烈，5-甲氧基-2-萘满酮选择性低。
文献(Yoshihiro Hirayama，等.Organic Research & Development，2005，9：30-38)介绍，将1，6-二甲氧基萘、金属钠在无水乙醇中混合后，在40～85℃还原，5-甲氧基-2-萘满酮选择性低。
综合考虑上述文献中介绍的方法，以方法四较为可行，但高温还原，5-甲氧基-2-萘满酮选择性较低，提纯困难，收率较低。
发明内容：
为克服已有合成方法中的1，6-二甲氧基萘经高温还原，制备5-甲氧基-2-萘满酮选择性较低，提纯困难的问题，本发明提出了一种将1，6-二甲氧基萘在乙醇、氨介质中，用金属钠在15～35℃还原，制备5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺。
技术方案：
在反应器中，加入1，6-二甲氧基萘、无水乙醇、液氨，搅拌至全溶解。将金属钠压成丝，分批加入反应液中进行还原。控制加钠速度以及换热速度，使还原温度在15～35℃。
反应结束向反应液中滴加水稀释，常压蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水，搅拌稀释，分出油层。将油层与稀浓盐酸混合，搅拌，回流水解，分出油层即为5-甲氧基-2-萘满酮。
还原过程中，
无水乙醇与1，6-二甲氧基萘的重量比为6.0～9.0∶1；
液氨与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.05～0.4∶1；
金属钠与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.7～1.2∶1；
还原温度在15～35℃；
还原时间在35～48小时；
具体实施方式：
实施例1
在1000mL四口瓶中，加入1，6-二甲氧基萘(1，6-OCH3)42g，无水乙醇289g，液氨8.4g，搅拌至全溶解。将35g钠压成细丝分批加入反应液中，每次加5g Na，待5g Na消失后，再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度，使还原温度在25～35℃。从加钠开始到还原结束，约需48小时。
向还原液中滴加水稀释，蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水，搅拌稀释，分出油层。将油层与稀盐酸混合，搅拌，回流水解，分出油层，得到5-甲氧基-2-萘满酮，收率81％。
气相色谱分析结果，5-甲氧基-2-萘满酮46.2％；2-萘满酮7.1％；1，6-二甲氧基萘10.3％；主要副产物21.2％。
实施例2
在1000mL四口瓶中，加入1，6-二甲氧基萘(1，6-OCH3)42g，无水乙醇340g，液氨14.5g，搅拌至全溶解。将35g钠压成细丝分批加入反应液中，每次加5g Na，待5g Na消失后，再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度，使还原温度在15～25℃。从加钠开始到还原结束，约需40小时。
向还原液中滴加水稀释，蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水，搅拌稀释，分出油层。将油层与稀盐酸混合，搅拌，回流水解，分出油层，得到5-甲氧基-2-萘满酮，收率82％。
气相色谱分析结果，5-甲氧基-2-萘满酮45.6％；2-萘满酮6.1％；1，6-二甲氧基萘12.3％；主要副产物20.2％。
实施例3
在1000mL四口瓶中，加入1，6-二甲氧基萘(1，6-OCH3)42g，无水乙醇370g，液氨2.5g，搅拌至全溶解。将42g钠压成细丝分批加入反应液中，每次加5g Na，待5g Na消失后，再继续加5g Na。控制加Na速度以及加热速度，使还原温度在25～35℃。从加钠开始到还原结束，约需38小时。
向还原液中滴加水稀释，蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水，搅拌稀释，分出油层。将油层与稀盐酸混合，搅拌，回流水解，分出油层，得到5-甲氧基-2-萘满酮，收率79％。
气相色谱分析结果，5-甲氧基-2-萘满酮44.9％；2-萘满酮7.1％；1，6-二甲氧基萘13.2％；其它副产物22.2％。
比较例
在1000mL四口瓶中，加入1，6-二甲氧基萘(1，6-OCH3)42g，无水乙醇289g，搅拌至全溶解，加热至回流温度。将35g钠压成细丝分批加入反应液中，每次加5g Na，待5g Na消失后，再继续加5g Na。从加钠开始到还原结束，约需2.5小时。
向还原液中滴加水稀释，蒸出乙醇、水的混合物。向釜残液中加入水，搅拌稀释，分出油层。将油层与稀盐酸混合，搅拌，回流水解，分出油层，得到5-甲氧基-2-萘满酮，收率50％。
气相色谱分析结果，5-甲氧基-2-萘满酮38.6％；2-萘满酮26.3％；1，6-二甲氧基萘2.3％；其它副产物27.1％。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺，其特征是：将1，6-二甲氧基萘在乙醇、液氨介质中，用金属钠在15～35℃下还原，制得5-甲氧基-2-萘满酮；其中金属钠是压成丝后，分批加入反应液中进行还原，并通过控制加钠速度以及换热速度，使还原温度在15～35℃。
2.根据权利要求1所述的5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺，其特征是：还原过程中无水乙醇与1，6-二甲氧基萘的重量比为6.0～9.0∶1；液氨与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.05～0.4∶1；金属钠与1，6-二甲氧基萘的重量比为0.7～1.2∶1；还原过程中的还原时间为35～48小时。
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