CN101468029A - 含双果糖酐的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一含有双果糖酐(DIFRUCTOSE ANTHYDRIDE缩写DFA)的组合物及其用途。本发明中的DFA，是由2个果糖的互相连结的环状二糖。通过本发明可清楚得知，DFA组合物具有促进镁、锌以及铜的吸收、增进骨骼形成、利于排尿、改善便秘及抑制蛀牙等等用途。本发明的组合物可当作医疗药品或饮用食品(包含动物用饲料)组合物来使用。人类或动物用的医疗用品及饮用食品，举例而言如调制粉乳、整肠营养剂、健康食品、饲料添加物等等皆是。只要最后是经由口服摄取，任何型态均可使用。

Description

含双果糖酐的组合物及其用途

技术领域

本发明是关于一含有双果糖酐DFA)的组合物及其用途。再详细说明，是关于一含有DFA组合物，其具有促进镁、锌以及铜质的吸收、增进骨胳形成、利于排尿、改善便秘及抑制蛀牙等相关的用途。

背景技术

虽说饮食生活已获得大幅改善，但，特别是日本人于镁、锌以及铜类的摄取量均低于最低限的营养需要量(Journal of Nutritional Science and Vitaminalogy 45卷519-532页)，必需积极改善此一缺失。然而，就现状而言，日本人的饮食生活中，要充分摄取这些无机成分实则有一定的困难。

近年来，不易消化的二糖类双果糖酐III(以下也称为DFA III)可以以工业方法制造，能稳定供给于大众。且，根据研究得知，DFA III可活化生理机能，具有增进两叉杆菌繁殖(特公平3—5788)，且能有效促进钙质的吸收(特开平11—43438)。但，对于是否能促进镁、锌及铜类的吸收却是属于模糊不清的领域了。

有鉴于此技术的现状，本案发明者重新注意起于一般日本人的饮食中相当不易摄取足够的镁、锌以及铜类量，特别是像那些无法自行摄取足够营养的幼儿、老年人以及生病中或刚复原患者等等更是困难。因此，本发明的首要目的不是去增加饮食中这些成分的量，而是保持饮食中这类成分量，提供能促进饮食中镁、锌及铜质能充分被人体所吸收的技术，换句话说，即提供一可将所摄取的镁、锌及铜质于体内有效发挥作用的技术。

另一方面，饮食中的钙质也就是骨胳钙质的主要成分，为血液等中于生理及代谢所不可或缺的电解质离子的一种。

日本人通常被认为是缺乏钙质的民族。日本人一天所需的钙质量大约为600mg，但因日本气候多雨，土壤中的钙质容易流失，欲依赖农作物留住钙质成效也不大，就现状而言，日本国人平均钙质摄取量比此数值还低。如「日本食品成分表」所示，因钙质仅存在于一些特定的食品当中，如果没有特地从日常饮食去摄取，是无法得到适量钙质的。世界各国的钙质摄取来源大部分都靠乳制品，例如经常食用乳制品的芬兰，因摄取大量的钙质，其国人发生骨折意外的比率很低也是众所周知的。相对于此，较少摄取乳制品的日本人，因钙质的摄取量少，发生骨折的机率就偏高了。

一般认为钙质不足与骨密度、骨质疏松症以及牙周病的发生有密切关系。比如说，就骨质疏松症而言，即使会有些国家例外，但它确实是世界上几乎所有民族都可见到的严重骨胳老化病。而要预防或治疗这种因钙质摄取不足而导致的骨质疏松症，为了补足钙质摄取量的不足，给予构成骨粉及乳汁的钙类等钙质源、提供可强化、改善钙质的健康食品、机能食品或者各种可摄取补充品等等方法。但，相对于钙质的摄取量，人体体内的吸收率大约占20～30％，于幼儿期及成长期时吸收率高，但成人期后便会降低。特别是女性停经期后，其吸收率会大幅降低，容易造成骨质老化现象。

也因此，要预防因钙质摄取不足所造成的骨质密度降低或骨质疏松症等等发生，其治疗方法为，给予能促进骨骼形成的维他命K和D，以及能抑制骨质吸收的降钙素、雌激素以及伊普黄酮(ipriflavone)。不仅只限于在平时的饮食中强化其钙质的摄取，而是必须通过食用一种可有效促进所摄取钙质的吸收，且能增加钙质吸收量的食品.医疗药品组合物，来进一步提升钙质的摄取量。

如上所述，要从一般日本人的饮食中摄取足以预防骨质疏松症产生的骨钙质实则有一定的困难。特别是像那些无法自行摄取足够营养的幼儿、老年人以及生病中或刚复原患者等等更是困难。因此，本发明的第二个目的便是以鉴于此现状，为了因应钙质的摄取的不足，不仅只是增加钙质的摄取量，也提供一可促进骨骼形成的技术。

再者，利尿也是人类维持健康和缓和疾病中重要的一个环节，现今也成为各种不同原因所造成的浮肿的治疗要因。所谓的浮肿，是因为许多原因，造成水分堆积于体内，造成「浮肿」，有脚部、脸部的浮肿，水分积于腹部的「腹水」，以及水分积于肺部「肺水肿」等等。

所谓的「腹水」，常会发生于肝硬化等严重的肝脏疾病中。而「肺水肿」是因心脏功能障碍等原因，造成心脏跳动率降低、血液循环恶化，便容易造成「肺水肿」，且常伴随呼吸困难的症状。再者，例如肾脏病患等中，常会因肾病变而造成脸部及眼皮浮肿等症状产生。常被利用来缓和这些症状的治疗药品举例而言，如「环形利尿剂」、「噻唑类降压利尿剂」以及「保持钾质性利尿剂」等等皆是。

「环形利尿剂」为塞米(furosemide)的代表，可通过抑制尿管的塩分和水分的再吸收来增加尿量。而「噻唑类降压利尿剂」也具有相同的作用，也常作为提高利尿效果的血压下降剂来使用。

「保持钾质性利尿剂」可保持钾的浓度，发挥其利尿的效果，也拥有抑制「低钾血症」发生的功能。而此类之中的螺旋内酯固醇，具有抑制抗利尿赫尔蒙的化醛巢酮作用的功能，虽然利尿效果不明显，但也可使用于改善因肝硬变化、肾病变化或心脏功能障碍等所伴随而来的二次性化醛巢酮症的浮肿症状。

但，利尿剂常会伴随着副作用的到来，例如常被指出的「电解质异常」。「环形利尿剂」及「噻唑类降压利尿剂」也可能会造成低钾血症。再者，相反的，「保持钾质性利尿剂」则有可能会造成高钾血症。如此使矿物质的均衡崩坏的情形，是使用利尿剂所无法摆脱的后果。矿物质量低时，会产生如倦怠感、体力减低、便秘、心律不整等等症状。而矿物质量高时，也会有如倦怠感、心律不整、心跳加速、呼吸困难、手脚麻痹、不安感、有异常言语行动等等症状发生。本发明的第三个目的，就是不让这种于使用利尿剂时会产生矿物质平衡崩坏的情形发生，而提供一个可以促进排尿的技术。

另一方面，如通过摄取寡糖或食物纤维可有效改善排泄顺畅的效果也为大众所周知。这些可以活化及增加肠内的细菌，通过使之保有水分，可调整肠内的pH值，给予粪便适度的水分，使排便能够顺畅无阻。且，寡糖可通过肠内发酵后所产生的低级短碳链脂肪酸，来促进肠子蠕动，使粪便能有适当的硬度，保有水分，顺利排泄。这些素材可有效的作为改善便秘的材料，广泛使用。举例而言，如整肠剂(特开平02-286058)、增进整肠健康食品(特开昭63-63366)等中，均有介绍寡糖的整肠效果。

如上所述，广为人知的具有改善便秘功效的寡糖，可通过与肠内细菌相互分解来清肠、改善排泄物状态，具有助于排便的功能。但，一般而言，不易和肠内细菌产生分解的糖类，是否能有效改善便秘就不得而知了。因此，本发明的第四个目的，便是提供一使用含有此不易分解寡糖的DFA组合物，来改善排便问题的技术。

再者，所谓的蛀牙，是指病原为一种叫做酸产生菌的具有导致蛀牙发生作用的病菌，是细菌感染症的一种。基于此学说，蛀牙发生的途径如以下所述。

首先，具有诱发蛀牙产生的原菌如口腔链球菌，特别是变异链球菌(Streptococcus mutans)以及、表兄链球菌(Streptococcus sobrinus)所产出的名为葡萄糖反式酶的酵素，此酵素把口中的蔗糖当作基质，产生不溶水性的聚葡萄糖。接下来，变异链球菌以及表兄链球菌的菌体，通过上述作用出的葡萄糖，附着于牙齿表面，形成一菌块(齿垢)。此齿垢中，除了有上述的变异链球菌及表兄链球菌之外，还包含许多各式各样的微生物一起在内部繁殖。这些微生物借着蔗糖的代谢，产生出有机酸，而此有机酸会使得牙齿表面的pH值降低，珐琅质表面受损，开始侵蚀牙齿。且，齿垢的形成除了会发生蛀牙现象之外，也是牙周病及口臭发生的主要原因。如上所述的过程，便会发生侵蚀牙齿的蛀牙现象。因此，为了防止蛀牙，理论上，以下的方法被认为是有效的。

(1)防止由蛀牙诱发细菌所导致的有机酸的产生。

(2)防止齿垢的形成。

而此之中，能转换成蔗糖的糖类，作为抑制诱发蛀牙现象产生的甜味元素，木糖醇(特开2000-128752、特开2000-53549)以及异麦芽糖醇(palatinit)(特开2000-281550)等的研发，可有效的防止由蛀牙诱发细菌所导致的有机酸的产生以及所齿垢的发生。与糖乙醇仅在高浓度时才有效果的情形无关，可借着大量的摄取，有效的软化排泄物。再者，根据报告(S.Sakanakaら，Fragnance Journal、11卷、42—49页、1990)中指出，茶成分中的多酚可作为抗蛀牙剂来使用，但，使用多酚仍有味觉上的问题，用途受限。

因此，本发明的第五个目的，便是提供一可有效抑制由蛀牙诱发细菌所导致的有机酸产生的技术。

另一方面，以下所述的DFA，为一低浓度，且可促进钙质吸收的双果糖酐(特开平11-43438)。但，其是否会与口腔内的诱发蛀牙细菌作用，产生有机酸这点，并还未明确化。且，就抑制蛀牙诱发效果而言，以往的技术中均没有明确指出或提及。

发明内容

上述的第一个目的可通过以下第一群的发明来达成。

1.一种含双果糖酐的组合物，含有双果糖酐为有效成分的具有促进镁、锌以及铜吸收的组合物。

2.如上述1所述的双果糖酐的组合物，为人类或是动物用医疗药品的组合物。

3.如上述1所述的双果糖酐的组合物，为人类或是动物用饮用食品的组合物。

上述第二个目的可通过以下第二群的发明来达成。

4.一种含双果糖酐的组合物，为含有双果糖酐为有效成分的促进骨胳形成用口服组合物。

5.如上述4所述的双果糖酐的组合物，包含有以下钙、镁、磷、异黄酮(isoflavon)、维他命K以及维他命D中，1种或2种以上成分的组合物。

6.如上述4或5所述的双果糖酐的组合物，为人类或是动物用医疗药品。

7.如上述4或5所述的双果糖酐的组合物，为人类或是动物用饮用食品的组合物。

8.一种含双果糖酐组合物的用途是利用双果糖酐的促进骨胳形成，作为口服组合物使用。

上述第三个目的可通过以下第三群的发明来达成。

9.一种含双果糖酐组合物的用途是利用含有双果糖酐具有利尿效果，作为口服用组合物。

10.一种含双果糖酐组合物的用途，是作为利尿剂使用。

上述第四个目的可通过以下第四群的发明来达成。

11.一种含双果糖酐组合物的用途，是利用含有双果糖酐以及或是蜜二糖(melibiose)改善排便。

12.通过摄取上述11所述的含双果糖酐组合物达成改善排便的方法。

上述第五个目的可通过以下第五群的发明来达成。

13.一种含双果糖酐组合物的用途，是利用含有双果糖酐的有效成分，以抑制蛀牙诱发作用。

14.如上述13所述的含双果糖酐组合物，更进一步含有1种或2种以上选自木糖醇、多糖醇、异麦芽糖醇(palatinit)、甘露糖醇、山梨糖醇、巴拉金糖(palatinose)、6-α-葡糖基麦芽糖(panose)寡糖、乳酸糖醇、赤藻糖醇、偶联糖以及异麦芽寡糖的成分。

15.如上述13或14所述的组合物，为人类或是动物用的口腔用组合物。

16.如上述13或14所述的组合物，为人类或是动物用的医疗用品。

17.如上述13或14所述的组合物，为人类或是动物用的饮用食品或是饲料。

18.一种含双果糖酐组合物的用途，是利用含有双果糖酐的有效成分，作为抑制蛀牙诱发的组合物使用。

根据第一群的发明，通过使用DFA，可有效促进镁(Mg)、锌(Zn)以及铜(Cu)的吸收，能大幅促进这些矿物质安全的被人体所吸收。

根据第二群的发明，可大幅促进骨胳的形成。

根据第三群的发明，可实现安全也无副作用的利尿效果。

根据第四群的发明，可改善排泄物状态，避免因便秘对身体所带来的伤害。

根据第五群的发明，可以提供一能有效抑制蛀牙的组合物。

附图说明

图1为DFA III于空肠、回肠、盲肠以及结肠中，可促进镁质的吸收的示意图。

图2为DFA III于空肠、回肠、盲肠以及结肠中，可促进锌质的吸收的示意图。

图3为DFA III于空肠、回肠、盲肠以及结肠中，可促进铜质的吸收的示意图。

图4为将3g的DFA III与0.77g的乳酸钙以及0.77g的无效对照剂(placebo)(乳酸钙)以每天三次，摄取一个星期后与摄取前的血清骨钙蛋白浓度的变化图。

图5为将1g的DFA III与0.25g的乳酸钙以及0.25g的无效对照剂(placebo)(乳酸钙)以每天三次，摄取两个星期后与摄取前的血清骨钙蛋白浓度的变化图。

图6为于培养出的蛀牙原菌中，各自加入DFA III、山梨糖醇、巴拉金糖(palatinose)、木糖醇、蔗糖，其作用液体pH值的依序变化图。

图7为于培养出的蛀牙原菌中，各自加入DFA III或是仅加入巴拉金糖(palatinose)时，以及将DFA III与巴拉金糖(palatinose)两个都加入时，其各自作用液体pH值的依序变化图。

具体实施方式

本发明中的DFA，是由2个果糖的还原末端，各自互相在另一端还原末端上连结上其它的氢氧基的环状二糖。以往，他们被认为存在于焦糖和蜂蜜等等之中。在工业上而言，可通过利用菊糖分解酵素，例如菊粉酶(inulase)(EC3.2.1.7)、菊糖酶(EC2.4.1.93)来分解菊糖，或是利用可将果糖分割成6～8分子，制出环状CFT酶等的微生物，例如Arthrobacter sp.H65-7株，Arthrobacter sp.AHU1753株等，来使菊糖发酵产生。通过这两种果糖结合方式的不同，其诱导体有五种种类，各称为DFA I、DFA II、DFA III、DFA IV、DFA V。本发明中所指的DFA，可以说以上这些都可，但，使用DFAIII与DFAIV较理想，而其中又属使用DFA III最为理想。其原因在于其于工业生产上的效率以及精致化后安定性等皆为佳。DFA I、DFA II与DFA IV，其作为二糖类欠缺安定性，可能会因吸收湿气或大气中水蒸气而溶解变质，真正拿来利用时，其操作性能有可能会发生问题。

且，本发明的DFA，当然不仅只限于如上所述的制造方法。可于DFA中再加入蜜二糖(melibiose)一起使用，或者单独使用蜜二糖(melibiose)也可行。

而所谓的蜜二糖(melibiose)，为具有α半乳糖的天然糖类的一种，结合方式为，通过α1—6的结合，将半乳糖与葡萄糖结合起来的二糖类。自然界中，像大豆及根菜类里面均含有此蜜二糖(melibiose)，也存在于紫罗兰、莲花等的花蜜中。而工业上的代表制造方法，是将由抽取甜菜中砂糖作业过程所得的废糖蜜冷却，分离析出蜜二糖(melibiose)后，以面包酵母发酵，为将含有蜜二糖(melibiose)类的果糖分解的方法。除此之外，由蜂蜜等天然物品中单独析出的方法也有。

当然，本发明中所使用的DFA以及蜜二糖(melibiose)，并不仅只限定上述的制造方法。

本发明的组合物可当作医疗药品或饮用品(包含动物用饲料)组合物来使用。人类或动物用的医疗用品及饮用品，举例而言如调制粉乳、整肠营养剂、健康食品、饲料添加物等等皆是。只要最后可经口服摄取，其型态均无限制。而DFA的含量，虽无特别限定，但，一般大约占组合物的0.1～99重量％。

且，促进镁、锌以及铜的吸收的组合物，也可与其它例如多糖醇、乳糖、果寡糖、酪蛋白磷(CPP)、啤酒酵母细胞壁等同样具有促进矿物质吸收的素材一起使用。

而促进骨骼形成用口服组合物中，可以进一步再加入如钙、镁、磷、异黄母素酮、维他命K以及维他命D中的1种或2种以上成分使用。

于使用饮用食品型组合物时，可以直接使用DFA与其加工品，也可以与其它食品或食品成分一起使用，可照一般方式使用。所谓的加工品是指含有该当商品的加工食品，其意思从清楚明了的食品(狭义的食品)扩展至锭剂等广义的食品均能表示。且，于加工时，因热与酸的安定性能均很高，所以无疑虑的只要使用一般的食品加工方法便可。本发明的组合物，可呈粉末状、颗粒状、糊状、液状、悬浮状等，并无特别限定。例如可使用于制造甜味剂、酸味剂、维他命剂以及其它饮料剂的各种成分，制剂成健康饮料的例子也属此类。

使用当成医疗用品的组合物时，此有效成分可以有许多各种不同的样式。例如，可作为锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等等型态口服。此类各种药剂，一般也可于主药上再加入如赋形剂、结合剂、崩坏剂、光滑剂、矫味矫臭剂、溶解补助剂、悬浊剂、涂层剂等等，加入于医药制剂技术领域中.常会用到的补助剂来制造药剂。

而其使用量，依症状、年龄、体重、给药方法以及剂形的不同而互异。于促进镁、锌以及铜吸收用以及促进骨胳形成使用时，一般而言，成人一天，施予于静脉注射时，大约体重1kg可施予0.01mg～1000mg的量；而于肌肉注射时，也一样大约可施予0.01mg～1000mg的量；再者，口服施药时，大约0.5～2000mg，而1～1000mg范围的量更为理想。

作为利尿剂使用时，一天大约可使用1g～10g的量。如使用量不到1g，看不出效果；而如使用量超过10g，其排泄物会有软化的可能。但，排泄物的软化，依个人以及体质的影响，以及受到平常饮食生活等等的影响也有关系，因此并非绝对不能摄取超过10g以上，必须视个人的状况来调整用量。不管如何，因DFA是绝对安全的糖类食品，和毒性等均无关，不会发生一般所使用的利尿剂会产生的过敏性反应、过敏症、意识障碍、再生不良性贫血、皮下出血等等严重的副作用，以及肝障碍、出疹等必须留意的副作用，是一安全又具有相同利尿效果的利尿剂。

作为改善排便不顺使用时，可通过直接饮用此DFA，或是摄取含有DFA的食品，能改善人类的排便状况。摄取量大约与3糖类的普通寡糖相同程度，1g～10g，而大约摄取3g～5g程度更为理想。且，摄取的型态，无特别的限制，可以直接溶解于水中，或是加工于食品上摄取。DFA因具有一种清凉的甜味，可以直接饮用没有什幺问题。而配合于食品中摄取时，也因其热及酸的安定性很高，可以毫无问题的使用一般食品加工方法制造。饮用此2糖类后，并不会因肠内的细菌，特别是比菲司菌而使之一部份分解，而是几乎不会分解，能移转至血液里，于肝脏中进行分解代谢。

可是，骨钙蛋白则是由分化后的骨芽细胞所产生分泌出的基质蛋白，随着促进骨胳的形成，其血中浓度会上升，是很特殊可反应骨胳形成的重要指针。也因此，临床上，骨钙蛋白可作为骨骼代谢状态、骨量减少的预防以及治疗效果的检讨准则，广泛使用于作为血液及尿液中，骨胳形成情形的标示器。摄取至体内的钙质，从肠管移动至血液中后，可作为骨钙质确实的吸收、固定，最终能提升骨胳的密度。于本发明中，通过将含有DFA的口服组合物与钙一起服用，其骨胳形成标示器之一的血中骨钙蛋白浓度会上升。这代表DFA可有效促进钙的吸收，使钙质于生物体内的利用率提高，得一具有卓越促进骨骼形成效果的口服组合物。更进一步的，即使单只摄取DFA，其骨钙蛋白的浓度同样上升，一样可促进骨胳的形成。这些结果，可以显示出，含有DFA的组合物除了具有能促进钙质吸收的功用，亦是与促进骨胳成长有深切关系的有用组合物。

再者，DFA为可当作食品使用的二糖类。其于现阶段所知悉的最大特征，是具有能吸收矿物质的功能。DFA对于钙和钾等，具有促进其吸收的效果。且，其促进吸收的效果，如果是使用一般糖类，通过活化肠内细菌，降低肠内pH值来溶解矿物质，具有使矿物质容易吸收的机能。但DFA除了上述的机能之外，还能通过能于肠管的紧密结合带移动，使矿物质能确实的被人体所吸收。又，此功效于身体缺乏矿物质时，更能提高生物体的吸收功能，而如果矿物质过剩时，也能抑制生物体的吸收机能。意即，本案的发明者，发现了此拥有吸收矿物质功能的DFA，也具有利尿的效果。

本发明的组合物，因上述理由而保有既有的利尿剂，不需刻意去调高或调低矿物质的状态，便能提高利尿效果。于本发明中，我们制造出一含有DFA的组合物，让意欲达到利尿效果的人们能经由口服或非口服的方式摄取。本发明的组合物，只要能经由口服或非口服的方式摄取，其最终以何种型态呈现并无特别的限制。

DFA能改善粪便排泄的理由，虽然不清楚，但据推测可能是因为它可增加肠内上层中比菲司菌的菌量、且能影响肠细胞间的间隙以及因为离子的斜度影响水分的吸收等的原因。而因此在早期时，推测其所具有改善粪便的排泄效果，是通过肠内细菌分解后所带来的影响，可改变肠内细胞，通过透过紧密结合带使细胞产生变化作用。且，更进一步的推测出其可通过特定的肠内细菌而具有分解的功能。

次者，就抑制蛀牙功能进行说明。

变异链球菌因具有强力附着于牙齿的性能以及会产生酸质，被一般大众认定为是造成蛀牙的原菌。一般而言，会产生这些原菌造成侵蚀，蔗糖为诱发侵蚀的关键。亦即，由蔗糖产生了大量的有机酸，降低了口腔中的pH值，导致珐琅质表面受损变成蛀牙，且会继续恶化侵蚀。而抑制这些原菌从蔗糖中产生酸质，是预防蛀牙的一环。试着于含有本发明DFA组合物的培养皿中培养菌种，发现可减少酸质的产生，抑制pH值降低。且，除了认定具有预防蛀牙的效果之外，更可进一步通过与大量摄取会拉肚子的糖乙醇与DFA一起少量并用下，对抑制酸性物质形成更有显着的效果。由上述可知，本发明的含有DFA的组合物，能抑制蛀牙原菌产生酸质，是一具有卓越抑制蛀牙发生功能的组合物。

关于本发明的组合物，为一含有DFA为有效成分的组合物，可作为口腔用组合物、医疗用品以及饮用品(包含动物用饲料)组合物等使用。作为人类或动物的口腔用组合物时，有如粉状磨齿剂、湿润型磨齿剂、胶状磨齿剂、液状磨齿剂、液体磨齿剂、漱口剂、口中清凉剂等等型态皆可。当作人类或动物用的医疗用品，饮用食品时，有如调制粉乳、整肠营养剂、健康食品、饲料添加物、零食类等，只要最终能经由口服摄取，其型态并无特别的限定。

DFA的含有量也没有特别限定，但，一般大约占组合物的0.1～99％，便能达成欲求的效果。且，本发明的组合物更可进一步含有1种或2种以上如木糖醇、多糖醇、异麦芽糖醇(palatinit)、甘露糖醇、山梨糖醇、巴拉金糖(palatinose)、6-α-葡糖基麦芽糖(panose)寡糖、乳酸糖醇、赤藻糖醇、偶联糖以及异麦芽寡糖等同样具有抑制蛀牙功用原素。

作为口腔用组合物使用时，除了上述成分之外，只要在不破坏本发明范围内，一般可按照剂形配合适当的成分于口腔用组合物上。

举例而言，如研磨剂、湿润剂、增粘剂、接口活性剂、香料、甜味剂、着色剂、防腐剂、pH调整剂以及各种药效成分，只要在不损坏本发明欲求的效果为前提下，均能配合使用。

而就研磨剂而言，如氧化铝、氢氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、无水硅酸、沉降性二氧化硅、氧化硅胶、碳酸钙、二氢批咯钙、磷酸氢化钙、磷酸钙、磷酸三钙、羟磷灰石、氟磷灰石、卤化磷灰石、碳酸镁、磷酸镁、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钙、氧化钛、沸石、合成树脂类研磨剂等等皆属此类。

就湿润剂而言，如山梨糖醇、多糖醇、木糖醇、乳酸糖醇等糖乙醇类，以及甘油、1，3—丁烯乙二醇、1，2—戊二醇、聚乙烯二醇、聚丙烯二醇、双丙烯二醇等多价乙二醇等皆是。

而就增粘剂而言，如羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、爱尔兰苔胶、海藻酸钠等等海藻酸钾金属塩，橙砷(duran)胶、黄原胶、凝胶、黄蓍胶、刺槐树胶、蜂胶、阿拉伯树胶等等胶类，聚乙烯醇、聚乙烯批咯烷铜、硅胶、铝硅胶等等皆属此类。

就接口活性剂而言，如阴离子接口活性剂、阳离子接口活性剂、两性接口活性剂、非离子接口活性剂等等，具体而言，有如烷基硫酸塩、烷基苯磺酸塩、蔗糖脂肪酸酯、乳糖脂肪酸酯、月桂肉胺酸、醯基谷氨酸塩、α—烯烃磺酸塩、2—烷基—N—羧基—羟咪唑甜菜碱、N—醯基2—胺乙磺酸塩、弱蛋白银酰胺、聚三甲铵乙内酯氧化乙烯脂肪酸酯、聚三甲铵乙内酯硬化篦麻油(castor oil)或其脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、脂肪酸酯、聚乙烯二醇脂肪酸酯、丙烯二醇脂肪酸酯等等皆是。

就香料而言，如薄荷脑、薄荷油(peppermint)、薄荷油(speamint)、橙油、柠檬油、案树油、薄荷油、阿拉伯油、茴香油、苦杏仁油、菖蒲油、樟脑油、肉桂油、桂皮油、桂叶油、玫瑰油、白橝油、丁字油、药草油、香蕉油、苹果油、水杨酸甲基、香旱芹酮、茴香脑、薴烯等等萜烯类、调味香料等等皆属此类。

就甜味剂而言，如糖精、糖精钠、木糖醇、甜菊精、甜菊精、左旋糖、副甲氧基(paramethoxy)肉桂醛、新橘皮苷二氢查耳酮、紫苏糖、索马甜、甘草亭、甘氨一甘醇酯、组氨酸三甲内塩糖精、海藻糖、阿斯巴甜、山梨糖醇等等皆是。

而就着色剂而言，如蓝色1号、黄色4号等法定色素、二氧化钛、焦糖等等皆是。

就防腐剂而言，如双氧安息香酸酯、安息香酸塩、塩酸烷基双胺基二乙基、磺铜、苯氧基乙醇等皆属此类。

就pH调整剂而言，例如柠檬酸、苹果酸、磷酸、醋酸等等有机酸以及其塩类、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钾钠、碳酸锂、尿素、胺基酸齐聚物、塩化钠、塩化钙、硝酸钙、硫酸钙、甘油酸钙、水氧化钙等无机性钙、乳酸钙、醋酸钙、丙二酸钙、柠檬酸钙、甘胺酸钙、菊糖酸钙、酒石酸钙、无花果蛋白酶酸钙等有机酸钙皆是。

而就药效成分而言，如囊素、醋酸维生素E、异丙甲基苯酚、甘氨酸类、甘草亭酸类、葡聚糖酶、叶绿素、铜叶绿素钠、黄酮类化合物、氯甲环酸(tranexamicacid)、氧化还原酶、溶菌酶、淀粉酶、蛋白酶、溶菌酵素、特氧化歧化酶、ε—胺基己酸、铝囊素、铝氯羟基囊素酸、二氢胆固醇、甜没药烯、磷酸甘油、水溶性无机磷酸化合物、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化皂液、氟化钾、氟化硅素酸钠、氟化铝、氟化银、氟化氢酸已基胺、氟化氢酸癸醯胺、氟化氢酸十八烷胺等氟化物、乙二胺四乙酸酸(EDTA)、柠檬酸锌、塩化锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸氯己烷、塩化铜、聚磷酸塩、焦磷酸塩、维他命A、C、B6、泛酸塩等的维他命类、金黄酮、赖氨酸、组胺酸等胺基酸类、塩化钠、苏打、乳酸铝、硝酸钾、肌氨酸、儿茶酸类等聚苯酚化合物类、未经处理中药(生药)等等皆属此类。

其它如乙醇、水、硅酮、糖乙醇、天然抽取物等等皆可适当调配使用。且，乙醇的配合量又以5～10重量％为理想用量范围。

本发明的口腔用组合物，可与上述成分依照常法配合使用，可调整成各种剂型。

作为饮用食品使用时，可以直接使用DFA与其加工品，也可以与其它食品或食品成分一起使用，可照一般方式使用。所谓的加工品是指含有该当商品的加工食品，从字面定义的食品(狭义的食品)扩展至锭剂等广义的食品均能表示。且，于加工时，因热与酸的安定性能均很高，所以无疑虑的只要使用一般的食品加工方法便可。本发明的组合物，可呈粉末状、颗粒状、糊状、液状、悬浮状等，并无特别限定。例如可常使用于制造甜味剂、酸味剂、维他命剂以及其它饮料剂的各种成分，制成健康饮料或粒状零食的例子也属此类。

例如粒状零食，可制作成如口香糖、糖果、药片类零食、果冻、橡皮糖(gumdrop)等型态。这种组合物是将含DFA及糖乙醇的原料成分利用捏合机，搅拌混合而成。且，也可以与各种的如麦芽糖或还原糖烯的糖甜味料、罗汉果抽出物、阿斯巴甜、甜菊等高甜味度的甜味料等混合一起使用。

而使用当成医疗用品的组合物时，此有效成分可以有许多各式各样不同的样式。例如，可作为锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等等型态口服。此类各种药剂，一般也可于主药上再加入如赋形剂、结合剂、崩坏剂、光滑剂、矫味矫臭剂、溶解补助剂、悬浊剂、涂层剂等等，加入于医药制剂技术领域中.常会用到的补助剂来制造药剂。其使用量，依症状、年龄、体重、给药方法以及剂形的不同而互异。一般而言，成人一天，于静脉注射时，大约体重1kg可施予0.01mg～1000mg的量；而于肌肉注射时，也一样大约可施予0.01mg～1000mg的量；再者，口服施药时，大约0.5～2000mg，而1～1000mg范围的量更为理想。

DFA不会因口腔内细菌而代谢，其无法产生有机酸的结果，为至今所未探觉的领域，为透过本发明研究所得的新发现。

且，本有效成分的DFA，可以说毫无安全性上的顾虑。经过测试了DFAIII白老鼠10天下来急性毒性测验的结果，即使给予口服1000mg/kg的DFA，也无任何死亡的例子出现。

实施例1

本发明利用Ussing chamber来针对DFAIII是否能促进镁质的吸收作了以下的确认。

本测验所使用的实验物为年龄约7～8个星期的Sprague-Dawley系公鼠(平均体重约260g)。买进时老鼠约6星期大(日本SLC股份有限公司)，直到实验日前均是以市面上贩售的固态饲料喂食(CE-2，日本CLEA股份有限公司)。

实验当天，将安眠药喂入老鼠的腹腔内，于麻醉下将其小肠(空肠与回肠)以及大肠(盲肠与结肠)拿出。将各自肠子内的杂物去摊开后，把浆膜与平滑筋层剥开，制作由粘膜以及粘膜组织的标本Ussing chamber(实际有效面积0.67Cm²)。

另一方面，各自先准备好粘膜缓冲液及浆膜缓冲液。粘膜缓冲液的基本组成为以下所示，于测定镁的吸收速度时，离子的浓度设定为0.625mM，在里面再各加入DFAIII0、1、10、100mM，制成缓冲液来进行本实验。也对照没有添加DFAIII(0mM)的试验例。

粘膜缓冲液：

(30mM HEPES缓冲液、pH7.4)

氯化钠(NaCl)                    125mM

氯化钾(KCl)                     14mM

L—谷氨  胺(L-Glutamine)          6mM

MgCl₂·6H₂O                     0.625mM

HEPES                           30mM

DFA III                         0～100mM

浆膜缓冲液的基本组成如以下所示，于测定镁的吸收速度时，离子的浓度设定为1mM。

浆膜缓冲液：

(30mM HEPES缓冲液、pH7.4)

氯化钠(NaCl)                  125mM

氯化钾(KCl)                   14mM

L—谷氨  胺(L-Glutamine)      6mM

MgCl₂·6H₂O                    1mM

HEPES                         30mM

将整个实验室加温至37℃，把粘膜与浆膜的溶液于100％氧气中通气，再保温30分钟。

保温过后，将浆膜缓冲液回收，以市面上贩售的套组(和光纯药)来测定溶液中镁的浓度。由镁的浓度推算出实质矿物质每分钟由粘膜吸收至浆膜的速度，以肠管单位面积为单位表示。且，每组均连续重复试验6次。

所得的结果如第1图所示。可明显显示，随着DFAIII浓度的增加，镁质的吸收也随之提高。

实施例2

将侧膜缓冲液的MgCl₂·6H₂O 1mM代换成ZnSO₄·7H₂O 0.0125mM，于测定锌的吸收速度时，离子的浓度设定为0.0125mM，而浆膜缓冲液也是，除了改使用ZnSO₄·7H₂O 1mM之外，其余皆与实施例1相同来测定锌吸收的速度。

所得的结果如第2图所示。可以明显显示，随着DFAIII浓度的增加，锌的吸收也随之提高。

实施例3

将侧膜缓冲液的MgCl₂·6H₂O 1mM代换成CuCl₂·2H₂O 0.0125mM，于测定铜质的吸收速度时，离子的浓度设定为0.0125mM，而浆膜缓冲液也是，除了改使用CuCl₂·2H₂O 1mM之外，其余皆与实施例1相同来测定铜质吸收的速度。

所得的结果如第3图所示。可以明显显示，随着DFAIII浓度的增加，铜质的吸收也随之提高。

实施例4

探究DFA是否能有效促进骨骼的形成。

本测验找了6位健康男性成年人作为试验者，给予他们DFAIII3g、乳酸钙0.77g以及无效对照剂(乳酸钙)0.77g以每天三次，摄取一个星期后，调查其体内血清骨钙蛋白浓度的转变。所得结果如图4所示。可以明显显示，比起仅摄取钙质，将DFA与钙质一起摄取，其骨骼形成指针的骨钙蛋白量也会随之更为升高。

实施例5

探究DFA是否能有效促进骨骼的形成。

找14位健康男性成年人作为试验者，给予他们DFAIII1g、乳酸钙0.25g以及无效对照剂(乳酸钙)0.25g以每天三次，摄取两个星期后，调查其体内血清骨钙蛋白浓度的转变。所得结果如图5所示。可以明显显示，比起仅摄取钙质，将DFA与钙质一起摄取，其骨骼形成指针的骨钙蛋白量也会随之更为升高。

实施例6

探究DFA是否能有效促进骨骼的形成。

找饮食正常的健康成年男女23人作为试验者，给予他们DFAIII3g以每天三次，摄取两个星期后，调查其体内血清骨钙蛋白浓度的转变。所得结果如下记表1所示。

由表1的结果可以明显显示，通过摄取DFA，真的能够提升骨骼形成指针的骨钙蛋白量。

表1

(平均±SD)

^＊ρ<0.1

实施例7

〔使用DFAIII是否能利尿的测验〕

将DFAIII粒化，作成粒状食品来呈现。因不需要赋型剂就能粒化，所以DFA的含量为100％。本测验找了6位健康男性当作试验者，测验的第一阶段，将此粒状食品以一天1g，和水一起食用，如此持续一周。接下来，再设定之为期1星期的空窗清净期后，第二阶段，再将上述同样的6位健康男性，以每天1g砂糖与水再持续服用一个星期。

测验期间，所有被试验者必须设定在同一个环境一起生活，将运动度调为相同，且摄取相同的饮食及喝水量。测验中所排出的尿液全部都回收，测定尿量，求出一天平均排尿量，比较这两阶段排尿量的差异。

结果如表2所示。

表2

DFA的利尿效果测验结果

如上所示，摄取本发明组合物的第一阶段，一天尿量的平均值，比起摄取砂糖的第二阶段尿量平均值，于同样试验者间，确实有明显的增加。且，再检查了血液生化学测验结果，也就是测验肝机能指数、肾机能指数、血压指数、血球数、总CHOl(胆固醇)、TG(三酸甘油酯)等后，发现第1阶段和第2阶段的数值都没变动，自觉或视力等也无任何异常。

实施例8

探究是否能有效促进人类排泄。

本测验找来虽然健康，但排便少，且自认为具有便秘倾向的成人50名当作试验者。给予他们DFAIII3g、蜜二糖(melibiose)3g以及无效对照剂(placebo)(淀粉)3g以每天一次，连续摄取一个月。纪录其排便状况，排泄物性质状态，排便感等。结果如表3、4所示。

表3

排泄物性质状态

注>表中所谓的便秘，是指摄取前自觉有便秘的被试验者，在摄取完后觉得便秘的状况更恶化的情形而言。

表4

排泄感

 

	恶化	稍微恶化	没有改变	稍微改善	大幅改善
						摄取DFAIII3g组	0	0	0	27	23
摄取蜜二糖(melibiose)3g组	0	0	0	28	22
						摄取无效对照剂3g组	1	2	45	2	0

实施例9

(DFA的抑制变异链球菌产生酸的效果)

将从物理化学研究所微生物系统保存机构所得到的变异链球菌(Streptococcusmutans)MT8148以及6715株，各自放在Brain HearT InfuSiOn BrOTH培养皿中一个晚上，再以远心分离方法将菌体集中。以5mM的磷酸缓冲生理食塩水(pH7.0)洗净2次后，将其放置于生理食塩水中浮游。在此大量聚集原菌的菌液2mL中，各加入5％的DFAIII、山梨糖醇、巴拉金糖(palatinose)、木糖醇和蔗糖各10mL。加入后马上放置于温度37℃下作用，定时测试反应液的pH值的变化。其结果，相对于蔗糖能很明显的降低pH的数值，DFAIII与无侵蚀作用的木糖醇、山梨糖醇、巴拉金糖(palatinose)一样，几乎都无任何产生酸的现象出现。MT6715株也是相同的结果。图6表使用MT8148株时，定时测定的pH值结果。

实施例10

(DFA的抑制变异链球菌产生酸的效果)

将从物理化学研究所微生物系统保存机构所得到的变异链球原菌(Streptococcus mutans)MT8148以及6715株，各自放在Brain HearT InfuSiOnBrOTH培养皿中一个晚上，再以远心分离方法将菌体集中。以5mM的磷酸缓冲生理食塩水(pH7.0)洗净2次后，将其放置于生理食塩水中浮游。在此大量聚集原菌的菌液2mL中，各加入1％的巴拉金糖(palatinose)溶液、1％的DFA III以及1％的巴拉金糖(palatinose)溶液与1％的DFAIII混合溶液各10mL。加入后马上放置于温度37℃下作用，定时测试反应液的pH值的变化。其结果，1％的巴拉金糖(palatinose)溶液中产生了酸质，但1％的DFAIII以及1％巴拉金糖(palatinose)溶液与1％DFAIII的混合溶液中，几乎没有任何酸质产生。MT6715株也是相同的结果。图7表使用MT8148株时，定时测定的pH值结果。

实施例11

以下所示为为了调整组合物所施行的实施例。

(1)胶状磨齿剂

碳酸钙                 30.00质量％

甘油                   30.00

无水硅酸               10.00

DFAIII                 2.00

羧甲基纤维素钠         1.00

月桂树硫酸钠           1.00

香料                   0.01

精制水                 余量

                       共计100.00质量

〔制法〕基于上述的组成成分，依照常法调整胶状磨齿剂。

(2)漱口剂

山梨糖醇               30.00质量％

乙醇                   8.00

DFAIII                 0.10

蔗糖脂肪酸酯           1.00

精制水                 余量

                       共计100.00质量

〔制法〕基于上述的组成成分，依照常法调整漱口剂。

(3)粒状零食

DFAII                         20.00质量％

木糖醇                        5.00

巴拉金糖(palatinose)          5.00

赤藻糖醇                      5.00

乳糖                          60.00

甘油脂肪酸酯                  0.20

精制水                        余量

                              共计100.00质量

〔制法〕依常法制作。

(4)口香糖

底胶                           20.00质量％

木糖醇                         40.00

巴拉金糖(palatinose)           20.00

赤藻糖醇                       9.00

DFAIII                         10.00

软化剂                         1.00

                               共计100.00质量

〔制法〕依常法制作。

寄存生物材料的说明

Arthrobacter sp.AHU 1753株寄存于以下的机关。

日本茨城县筑波市东1—1中央第6

独立行政法人产业技术综合研究所专利生物寄存中心

寄存号码 FERM BP—8296

寄存日期 平成15年(公元2003年)2月18日

产业上利用的可能性

如上所述.本发明的组合物具有促进镁、锌以及铜质的吸收、增进骨骼形成、利于排尿、改善便秘及抑制蛀牙等等的用途。

Claims (2)

1.一种利尿剂，其特征在于，所述利尿剂含有双果糖酐。

2.根据权利要求1所述的利尿剂，其特征在于，所述利尿剂含有1-10克的双果糖酐。

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