CN101466662B - 氟代胺的制备方法 - Google Patents
氟代胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101466662B CN101466662B CN2007800220739A CN200780022073A CN101466662B CN 101466662 B CN101466662 B CN 101466662B CN 2007800220739 A CN2007800220739 A CN 2007800220739A CN 200780022073 A CN200780022073 A CN 200780022073A CN 101466662 B CN101466662 B CN 101466662B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- fluoroamine
- reaction
- preparation
- diethylammonium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了可以通过一步反应高效地合成式(1)所示的α，α-二氟代胺的制备方法。该方法通过使碳酰氟和/或草酰氟在特定条件下与作为原料的酰胺化合物反应，来高收率且经济地制备作为目标产物的α，α-二氟代胺。
Description
技术领域
本发明涉及高效率制备通式(1)所示的氟代胺的方法。
通式(1)所示的α，α-二氟代胺是在制备医药品等中有用的亲核氟化剂。
(其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)
通式(1)所示的氟代胺是一种热稳定性高、处理性优良的亲核氟化剂，作为代表性的化合物可以举出N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基苄基)胺，N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基苄基)胺(例如，参照专利文献2、3)。
背景技术
这类化合物能将含氧官能团、含硫官能团、卤素等官能团选择性地氟化，在医药品等功能化学品的制备中有很大用处。
以往，采用如下的方法来得到这类化合物：将作为对应的酰胺化合物的式(2)所示的N，N-二取代酰胺作为原料，一旦与除氟以外的例如含氯的卤化剂反应就能制备出酰胺化合物的卤化物，接着，再与氟化氢或氟的碱金属盐反应，进行所谓的卤素交换反应。
[化学式2]
(其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)
具体来说，为如下所述的方法：首先，通过例如碳酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰二氯、草酰氯等氯化剂，将式(2)的化合物的酰胺键上的氧原子用氯原子取代，由此得到式(3)所示的酰胺化合物的氯化物，再利用氟化钠、氟化钾等氟的碱金属盐通过公知的卤素交换法来处理所述氯化物，从而得到目标化合物氟化物(例如，参照非专利文献1、2、3、4)。
[化学式3]
(其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)
这种卤素交换法是一种收率比较好的制备目标产物的方法，但是该方法由原料到得到目标产物必须通过两步反应，并且为了使第二步中通过氟化钾等进行的卤素交换能充分进行，需要进行长时间的反应等，从而在效率方面还有改善的余地，还不能满足工业化的制备方法的要求。
与之相对比，有报告以N，N-二取代酰胺类作为原料用碳酰氟或草酰氟等氟化，通过一个步骤来合成α，α-二氟代胺的方法(例如，参照专利文献1，
非专利文献5)。然而，对于从式(2)所示的N，N-二取代酰胺合成式(1)所示的氟代物的方法，在非专利文献5中只公开了以N，N-二取代酰胺作为原料，在反应温度为50℃下进行二氟化的例子，且在那种条件下的收率为40％的低收率。还有，根据这些文献中记载的反应条件，尝试从原料N，N-二乙基间甲苯甲酰胺、N，N-二乙基-(2-甲氧基)苯甲酰胺合成N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基苄基)胺、N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基苄基)胺，但相对应的α，α-二氟代胺的收率极低。
即，可以看出为了一步合成式(1)所示的氟代胺化合物，以式(2)所示的N，N-二取代酰胺作为原料，就必须要发现并确定新的反应条件。
专利文献1：特开2004-210792号公报
专利文献2：国际专利公开03/02685号小册子
专利文献3：特开2004-182665号公报
非专利文献1：B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，and L.Ghosez，Orangic Synthesis，CV6，282
非专利文献2：G.A.Olah，J.T.Welch，Y.D.Vankar，M.Nojima，I.Kerekes，J.A.Olah，J.Org.Chem.，44，3872(1979)
非专利文献3：木村芳一，有机合成化学协会志.，47，258(1989)
非专利文献4：Y.Yoshida，Y.Kimura，J.Fluorine.Chem.，44，291(1989)
非专利文献5：Fawcett，F.S.等人，J.Amer.Chem.Soc.，84，4275(1962)
发明内容
本发明的目的是提供作为热稳定性高、处理性优良的亲核氟化剂的式(1)所示的α，α-二氟代胺的有效的可在工业上实施的制备方法。
鉴于上述目的，在为了确立式(1)所示的α，α-二氟代胺的一步合成法而进行了深入研究之后，发现通过以往文献记载的反应条件，几乎无法得到
目标产物，而意外地发现通过采取苛刻的反应条件却能高收率地合成目标产物，从而实现了本发明。
换言之，本发明涉及由式(2)所示的N，N-二取代酰胺通过一步就能高收率地合成式(1)所示的氟代胺的如以下1-3所示的制备方法。
一种式(1)所示的氟代胺的制备方法，其特征在于，在制备式(1)所示的氟代胺时，使式(2)所示的N，N-二取代酰胺与碳酰氟和/或草酰氟在130-200℃的温度下在溶剂存在或不存在下进行反应。
(其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。)
根据上述1所述的氟代胺的制备方法，其中，式(2)的化合物与相对于式(2)的化合物为1.5-3.0倍摩尔的碳酰氟和/或草酰氟进行反应。
根据上述1或2所述的氟代胺的制备方法，其中，式(2)的化合物与相对于式(2)的化合物为1.7-2.5倍摩尔的碳酰氟和/或草酰氟在140-180℃的温度下在溶剂存在或不存在下进行反应。
根据本发明，关于作为热稳定高、处理性优良的亲核氟化剂的式(1)所示的α，α-二氟代胺的制备，以往必须要有酰胺化合物的卤化与之后继续进行的卤素交换的两步反应，而本发明直接通过一步反应就能高效地由酰胺化合物制备得到目标产物。即，通过本发明能在短时间内高效地制备式(1)所示的α，α-二氟代胺，该式(1)所示的α，α-二氟代胺是在医药品等功能化学品的制备中有用的、并且热稳定高、处理性优良的亲核氟化剂。
本发明涉及的氟代胺的制备方法是在大量生产目标产物的方面效率高、适用于工业化制备的方法。本发明的氟代胺在医药品等功能化学品的制备中有用，并且是热稳定高、处理性优良的亲核氟化剂。
具体实施方式
下面对用于实施本发明的最优选的方式进行详细说明。
式(1)和式(2)所示的化合物中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。
在式(2)所示的N，N-二取代酰胺与碳酰氟和/或草酰氟的反应中，碳酰氟或草酰氟的使用量相对于作为原料的式(2)所示的化合物为1.5-3.0倍摩尔。
1.5倍摩尔以下也能得到到目标产物，但收率较低，作为工业化的工艺过程效率不高。
另外，3.0倍摩尔以上时，尽管不会对反应产生恶劣影响，但反应效果也不会显著提高。反应温度必须在130℃以上，不满130℃时反应收率会显著下降。另一方面，反应温度的上限是产物的分解温度，即要控制在200℃以下。优选情况下，碳酰氟或草酰氟的使用量相对于原料酰胺化合物为1.7-2.5倍摩尔，反应温度在140-180℃范围内，进一步优选的情况下，同时满足上述两个范围。
本发明的反应在溶剂存在或不存在下的任意一种情况下进行都可以。能
使用的有机溶剂只要是对原料及产物是惰性的即可，没有特殊的限制，可以是：脂肪族及芳香族烃类，例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷；卤代烃类，例如，氯苯、二氯苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等；以及它们的混合物。
反应可以通过间歇式、半间歇式等各种反应方式来进行，但是，因为反应在加热状态下实施，必须使用像高压釜那样的耐压的反应容器。反应终止后反应器内部通过未反应的碳酰氟或草酰氟、二氧化碳而保持在加压状态。未反应的碳酰氟或草酰氟、二氧化碳在反应器内部降压后回收除去。必须进一步将反应液中残余的碳酰氟或草酰氟除去时，可以通过适当的方法例如吹入惰性气体等的方法来进行回收。
除去未反应的碳酰氟或草酰氟的反应液可以直接作为亲核氟化剂使用，但是可以通过蒸馏容易地得到更高纯度的氟化剂。另外，本发明得到的氟化剂因为与水很容易反应而分解，所以反应、精制、储藏、出货等相关的全部操作优选在干燥的惰性环境下进行。
实施例
下面通过实施例对本发明涉及的氟代胺的制备方法进行具体说明。另外，本发明不仅限定在下面的例子中的方式。实施例中的化合物用以下方法分析。
NMR测定
使用日本电子制的NMR-LA500SS(500MHz)，在氘代氯仿溶剂中测定。
实施例1
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
向高压釜(300ml)中加入作为原料酰胺化合物的N，N-二乙基间甲苯甲酰胺19.11g(0.1mol)后，将高压釜密封，内部用氮气置换。用真空泵将高
压釜内部减压，加入12.3g(0.186mol)的碳酰氟。搅拌下，用加热器将内容物加热至170℃，在此温度下反应10小时。
反应终止后停止加热，降低反应器的压力，未反应的碳酰氟用冰水将其吸收。在氮气下将内容物从反应器的下部转移到烧瓶后，把烧瓶加热到60℃左右，在减压状态下把未反应的碳酰氟除去。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的反应收率为66％。进一步进行产物的减压蒸馏(55-57℃/4mmHg)，得到11.97g(分离收率56％)的分离精制物N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺。该精制物的NMR测定结果表明纯度为100％。另外，收率以N，N-二乙基间甲苯甲酰胺为基准(表1)。
(NMR数据)
1H-NMR：δ值(ppm)，TMS为基准，CDCl3中测定1.02(t，6H，-CH3×2)，2.33(s，3H，-CH3)，12.84(q，4H，-CH2-×2)
13C-NMR：δ值(ppm)，TMS为基准，CDCl3中，-50℃下测定13.7(s，-CH3×2)，21.2(s，-CH3)，40.0(s，-CH2-×2)，123.7，127.1，128.0，130.6，137.9(s，芳香环：-CH-×5)，136.2(t，32Hz，-CF2)
19F-NMR：δ值(ppm)，CF3COOH为基准，CDCl3中，-50℃下测定-73.7(s，＝CF2)
实施例2
N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的制备
除了将原料酰胺化合物变为N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺、其使用量变为20.78g(0.1mol)以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR进行测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的反应收率为65％。进一步进行产物的减压蒸馏(77-80℃/2mmHg)，得到12.6g(分离收率55％)的分离精制物N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺。该精制物的NMR测定 结果表明纯度为100％。
另外，收率是以N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺为基准(表1)。
(NMR数据)
1H-NMR：δ值(ppm)，TMS为基准，CDCl3中测定1.03(t，6H，-CH3×2)，3.28(s，3H，-OCH3)，2.92(q，4H，-CH2-×2)
13C-NMR：δ值(ppm)，TMS为基准，CDCl3中，—50℃下测定13.65(s，-CH3×2)，55.75(s，-OCH3)，39.69(s，-CH2-×2)，112.02，119.93，128.60，131.46，157.26(s，芳香环：-CH-×5)，122.8(br，-CF2)
19F-NMR：δ值(ppm)，CF3COOH为基准，CDCl3中，—50℃下测定—68.35(s，＝CF2)
实施例3
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
除了将碳酰氟的用量变为16.5g(0.25mol)，反应温度变为155℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的反应收率为62％(表1)。
实施例4
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
除了将碳酰氟的用量变为12.5g(0.19mol)，使用二氯乙烷50g作为溶剂，反应温度变为158℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的反应收率为60％(表1)。
比较例1
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
除了将碳酰氟的用量变为12.2g(0.184mol)，反应温度变为120℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的反应收率不超过20％(表1)。
比较例2
N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的制备
除了将N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲酰胺的用量变为20.78g(0.1mol)，草酰氟的用量变为14.5g(0.186mol)，反应温度变为100℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的反应收率不超过11％(表1)。
比较例3
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
除了将N，N-二乙基间甲苯甲酰胺的用量变为38.51g(0.2mol)，碳酰氟的用量变为17.7g(0.268mol)，反应温度变为72℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的反应收率不超过7％(表1)。
比较例4
N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的制备
除了将碳酰氟的用量变为7.0g(0.106mol)，使用二氯乙烷62g作为溶剂，反应温度变为50℃以外，与实施例1相同地进行反应。产物用NMR测定，没有检出目标产物(表1)。
表1
| 反应温度(℃) | 氟化剂/N，N-二取代酰胺(摩尔比) | 反应收率(％) | 分离收率(％) | |
| 实施例1 | 170 | 1.9 | 66 | 56 |
| 实施例2 | 170 | 1.0 | 65 | 55 |
| 实施例3 | 155 | 2.5 | 62 | |
| 实施例4 | 158 | 1.9 | 60 | |
| 比较例1 | 120 | 1.8 | 20 | |
| 比较例2 | 100 | 1.9 | 11 | |
| 比较例3 | 72 | 1.3 | 7 | |
| 比较例4 | 50 | 1.1 | 0 |
工业实用性
通过运用本发明涉及的氟代胺的制备方法，可以通过一步反应高效地由作为原料的酰胺化合物制备作为目标产物的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基苄)胺、N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基苄)胺。作为亲核氟化剂的α，α-二氟代胺等可以有效地在医药品等功能化学品的制备中使用。
Claims (3)
1.一种式(1)所示的氟代胺的制备方法，其特征在于，在制备式(1)所示的氟代胺时，使式(2)所示的N，N-二取代酰胺与碳酰氟和/或草酰氟在130-200℃的温度下在溶剂存在或不存在下进行反应，
其中，式中的R0是2-甲氧基苯基或3-甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的氟代胺的制备方法，其中，式(2)的化合物与相对于式(2)的化合物为1.5-3.0倍摩尔的碳酰氟和/或草酰氟进行反应。
3.根据权利要求1或2所述的氟代胺的制备方法，其中，式(2)的化合物与相对于式(2)的化合物为1.7-2.5倍摩尔的碳酰氟和/或草酰氟在140-180℃的温度下在溶剂存在或不存在下进行反应。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006192510 | 2006-07-13 | ||
| JP192510/2006 | 2006-07-13 | ||
| PCT/JP2007/063810 WO2008007696A1 (fr) | 2006-07-13 | 2007-07-11 | Procédé de production de fluoroamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101466662A CN101466662A (zh) | 2009-06-24 |
| CN101466662B true CN101466662B (zh) | 2012-06-06 |
Family
ID=38923252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007800220739A Expired - Fee Related CN101466662B (zh) | 2006-07-13 | 2007-07-11 | 氟代胺的制备方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7638652B2 (zh) |
| EP (1) | EP2042479A4 (zh) |
| JP (1) | JPWO2008007696A1 (zh) |
| CN (1) | CN101466662B (zh) |
| WO (1) | WO2008007696A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104751849B (zh) | 2013-12-31 | 2017-04-19 | 华为技术有限公司 | 语音频码流的解码方法及装置 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049014A1 (ja) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | National University Corporation, Hokkaido University | α，α－ジフルオロアミンの製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6627691B2 (en) | 2001-06-28 | 2003-09-30 | Lord Corporation | Aqueous resin adhesive composition having pre-bake resistance |
| JP4203721B2 (ja) | 2002-12-04 | 2009-01-07 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 新規フッ素化合物によるフッ素化方法、及び該フッ素化合物からなるフッ素化剤 |
| DE10300113A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | α, α-Difluoramine und Difluormethylen-α, α-diazoverbindungen |
-
2007
- 2007-07-11 EP EP07790614A patent/EP2042479A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-11 JP JP2008524816A patent/JPWO2008007696A1/ja not_active Withdrawn
- 2007-07-11 US US12/373,583 patent/US7638652B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-11 CN CN2007800220739A patent/CN101466662B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-11 WO PCT/JP2007/063810 patent/WO2008007696A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049014A1 (ja) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | National University Corporation, Hokkaido University | α，α－ジフルオロアミンの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F.S.FAWCETT.The chemistry of carbonyl fluoride. I. the fluorination of organic compounds.《journal of the american chemical society》.1962,第84卷第4275-4285页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2042479A1 (en) | 2009-04-01 |
| WO2008007696A1 (fr) | 2008-01-17 |
| CN101466662A (zh) | 2009-06-24 |
| JPWO2008007696A1 (ja) | 2009-12-10 |
| US20090247789A1 (en) | 2009-10-01 |
| EP2042479A4 (en) | 2011-01-26 |
| US7638652B2 (en) | 2009-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200504203B (en) | Process for the preparation of 2,6-dihalo-para-trifluoromethylaniline | |
| CN101466662B (zh) | 氟代胺的制备方法 | |
| CN105198710A (zh) | 一种间叔丁基苯酚的合成方法 | |
| JP4732058B2 (ja) | グリセリンカーボネートの製造法 | |
| CN108276356B (zh) | 3,5-二取代噻唑烷-2-硫酮类化合物制备方法 | |
| JP3459892B2 (ja) | フッ素系界面活性化合物及びその製造方法 | |
| CN112409206B (zh) | 一种醚菌酯的制备方法 | |
| JP5242873B2 (ja) | フッ化アルキルアミン化合物の製造方法 | |
| KR20010066899A (ko) | 펜에틸아민의 제조 방법 및 신규 화합물 | |
| CN113754602B (zh) | 一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法 | |
| CN115785020B (zh) | 一种2-氯-5-氯甲基噻唑的合成方法 | |
| CN111196751B (zh) | 一种采用表面活性剂催化剂催化合成二氯酚的方法 | |
| CN111499592B (zh) | 5-氨甲基糖精的合成方法 | |
| JP4447418B2 (ja) | シンナミルアミン系化合物の製造方法 | |
| CN108314624B (zh) | 一种多氟苯胺的制备方法 | |
| JP2004210792A (ja) | α、α−ジフルオロアミンの製造方法、ジフルオロメチレン−α、α−ジアゾ化合物、その製造方法およびフッ素化化合物の製造方法 | |
| CA2128467A1 (en) | Process for preparing fluoronitrobenzenes | |
| JP4188060B2 (ja) | １−置換フェニル−ω−ブロモアルカンの製造法 | |
| JP2015048322A (ja) | ビス（トリフルオロメチル）亜鉛・ｄｍｐｕ錯体、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有化合物の製造方法 | |
| CN116813479A (zh) | 一种盐酸布替萘芬的制备方法 | |
| CN115650919A (zh) | 一种自三氯甲基亚磺酰氯制备氟虫腈的方法 | |
| CN116813507A (zh) | 一种5-取代基-2-烷氧基苯基肼基甲酸酯类化合物的合成方法 | |
| JP3480545B2 (ja) | 脂肪族不飽和化合物の製造方法 | |
| JPH0578308A (ja) | ４−フエニルチオベンゼンチオールの製造方法 | |
| CN110981776A (zh) | 一种高纯度抑菌灵及其衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1130469 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120606 Termination date: 20130711 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1130469 Country of ref document: HK |