CN101455667A - 盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有盐酸曲美他嗪的胃漂浮片的制备方法及其应用，本发明属于药物新技术领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。该新剂型的特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

Description

盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用。

背景技术

心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)中较为常见的类型，是冠心病的一个重要临床症状。其发生原因一般认为是由于冠状动脉粥样硬化，引起管腔狭窄，心肌血液供应不足，造成心肌需氧与供氧之间的平衡失调。

心绞痛的治疗可以通过两方面进行：一方面可改变血流动力学，使心肌得到足够的供血供氧；另一方面，在不改变血流动力学的情况下使心脏的ATP供应增多，即优化心肌能量代谢途径。后者是90年代心血管领域研究的热点之一。

心绞痛的传统治疗药物主要有硝酸酯类、β-受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。新一类代谢性药物以曲美他嗪(Trimetazidine-Vasorel，TMZ)为代表，在国外已证明可在心肌细胞水平抗缺血，而不产生血流动力学影响。欧洲心脏病学会已推荐作为抗心绞痛治疗的主要药物之一。

曲美他嗪作为一种抗心绞痛的代谢药，已在欧洲和多个国家广泛应用，并已被证明治疗心绞痛方面有良好疗效。

曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢；降低细胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化；减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中性粒细胞的移动和浸润，减少实验性梗塞的范围且在产生这种作用的同时对血流动力学无明显影响。心绞痛患者的对照实验显示曲美他嗪可以：增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显的降低心绞痛发作的频率；明显降低三硝酸甘油酯的使用。

口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20毫克口服后，血浆峰值浓度大约是55ng·ml^-1。重复给药后。24～36小时后达到稳定的状态并且在整个治疗过程中保持稳定。表面分布体积是4.8升/千克，这提示它具有良好的组织弥散性。蛋白结合率低，离体测定为16％。曲美他嗪主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期大约是6小时。

据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡总数的50～75％。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。

据1996年世界卫生组织报道，全世界每年死于心脑血管病的人数达1460万人。中国心脑血管疾病的发病率为6％，7500多万名患者，由于人口老龄化的冲击，每年心脑血管新发病150万人，导致对此类药品需求量的急剧增长，心血管类药品的销售仅次子抗感冒和胃肠道类药，居第三位。

由此可见，开发此类药物的市场前景十分远大。

盐酸曲美他嗪原料、片剂(20mg，进口名“万爽力”、“冠脉舒”)，都为6类，临床上用于心绞痛的治疗。作用机理新，疗效可靠，副作用小，耐受性好。已列入国家基本药物目录，2004年又列入最新的国家医疗保险目录。因此我公司研制开发了盐酸曲美他嗪原料与片剂，一定会取得良好的经济效益和社会效益。

盐酸曲美他嗪的化学结构式为：

分子式：C₁₄H₂₂N₂O₃·2HCl

分子量：339.3

药理作用及临床应用

1.药理作用

曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢；降低细胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化；减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中性粒细胞的移动和浸润，减少实验性梗塞的范围且在产生这种作用的同时对血流动力学无明显影响。心绞痛患者的对照实验显示曲美他嗪可以：增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，延迟运动诱发缺血的发生；限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显的降低心绞痛发作的频率；明显降低三硝酸甘油酯的使用。

2.药代动力学

口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20毫克口服后，血浆峰值浓度大约是55ng·ml^-1。重复给药后。24～36小时后达到稳定的状态并且在整个治疗过程中保持稳定。表面分布体积是4.8升/千克，这提示它具有良好的组织弥散性。蛋白结合率低，离体测定为16％。曲美他嗪主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期大约是6小时。

3.临床应用

中国曲美他嗪多中心临床研究协作组为评价曲美他嗪(TMZ)与传统药物相结合对稳定性劳力型心绞痛患者抗心绞痛的疗效及耐受性。在1周的时间内经2次运动试验，结果为阳性且运动持续时间变异低于10％的138例稳定性劳力型心绞痛患者入选试验，给予TMZ 20mg，每天3次联合单一的β-阻滞剂、钙通道阻滞剂或长效的硝酸酯类治疗12周。131例患者完成试验，进行统计学分析。结果与试验前相比，运动耐量和总工作量显著提高(P<0.001)，至心绞痛发作时间及ST段下降1mm的时间均明显延长(P<0.001)，其中有32例患者(24.43％)试验后不再有ST段下降1mm，而对心率-血压乘积的影响无统计学显著意义(P>0.05)。TMZ应用12周后，患者心绞痛发作次数显著减少且硝酸甘油消耗量明显降低，可能与心绞痛分级明显降低有关。在试验的12周内，药物不良反应报告的较少，主要有失眠1例、上腹部不适1例、头痛1例、面红1例、心悸1例及眩晕、乏力和心率加快1例。结论TMZ 20mg每天3次与其它药物联合应用对稳定性劳力型心绞痛患者能增加运动耐量，且安全有效，患者易于耐受。

张彤等观察曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效。选择2001年03～06北京天坛医院不稳定型心绞痛病人44例，在常规治疗基础上随机分为两组，一组加用曲美他嗪，另一组应用硝酸酯类药物作为对照，服药2周。结果治疗后两组病人每天心绞痛发作次数、硝酸甘油片消耗量比较差异无显著性(P>0.05)，且两组分别较治疗前明显减少，ECG改善两组间比较差异无显著性。结论曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效肯定，并与硝酸酯类药相似。

马丽娟观察曲美他嗪治疗冠心病心绞痛的临床疗效。将62例冠心病心绞痛患者随机分为曲美他嗪治疗组和对照组。在常规治疗包括硝酸盐、β-阻滞剂和钙拮抗剂的基础上，治疗组加用曲美他嗪治疗4周。观察用药前后下述指标变化：(1)心绞痛发作次数；(2)硝酸甘油消耗量；(3)心电图的ST-T改变情况；(4)血压、心率的变化。结果用曲美他嗪治疗后，冠心病患者的心绞痛发作次数、硝酸甘油消耗量及心电图均有明显改善，两组比较差异有显著性(P<0.05)。结论曲美他嗪能改善心肌缺血，对冠心病心绞痛患者有明显疗效。值得临床推广应用。

本品具有以下特点：

本品为缓释片，在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以盐酸曲美他嗪为主药制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的盐酸曲美他嗪胃漂浮片其特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

本发明的一种含盐酸曲美他嗪的胃漂浮片由下述组分组成：

盐酸曲美他嗪                   20份

壳聚糖                         400份

羧甲基纤维素                   200份

碳酸钙                         50份

碳酸镁                         40份

甘露醇                         20份

滑石粉                         3份

十二烷基硫酸钠                 0.5份

本发明的一种含有盐酸曲美他嗪的胃漂浮片是通过以下技术方案实现的：

将处方量的盐酸曲美他嗪，壳聚糖，羧甲基纤维素，碳酸钙，碳酸镁，甘露醇混合均匀后，80目筛混匀，加入滑石粉和十二烷基硫酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检验，包装。

本发明得到的一种含有盐酸曲美他嗪的胃漂浮片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。

以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：规格1000片

处方：

盐酸曲美他嗪          20g

壳聚糖                400g

羧甲基纤维素          200g

碳酸钙                50g

碳酸镁                40g

甘露醇                20g

滑石粉                3g

十二烷基硫酸钠        0.5g

制法：

将处方量的盐酸曲美他嗪，壳聚糖，羧甲基纤维素，碳酸钙，碳酸镁，甘露醇混合均匀后，80目筛混匀，加入滑石粉和十二烷基硫酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检验，包装。

实施例2：规格10000片

处方：

盐酸曲美他嗪             200g

壳聚糖                   4000g

羧甲基纤维素             2000g

碳酸钙                   500g

碳酸镁                   400g

甘露醇                   200g

滑石粉                   30g

十二烷基硫酸钠           5g

制法：

将处方量的盐酸曲美他嗪，壳聚糖，羧甲基纤维素，碳酸钙，碳酸镁，甘露醇混合均匀后，80目筛混匀，加入滑石粉和十二烷基硫酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检验，包装。

Claims (7)

1.盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是以盐酸曲美他嗪为主药制成的片剂。

2.根据权利要求1的所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

3.根据权利要求1的所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是用于心绞痛发作的预防性治疗。眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。

4.根据权利要求1的所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征是：片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后压片、或用环糊精(包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等)等将主药盐酸曲美他嗪包容后压片制成胃漂浮片，该漂浮片由下述组分组成：

盐酸曲美他嗪      20份

壳聚糖            400份

羧甲基纤维素      200份

碳酸钙            50份

碳酸镁            40份

甘露醇            20份

滑石粉            3份

十二烷基硫酸钠    0.5份

5.根据权利要求4的所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于采用的辅料包含但不限于下述一种或几种的混合物：壳聚糖、羧甲基纤维素、十六醇、硬脂酸、碳酸钙、碳酸镁、甘露醇、滑石粉、十二烷基硫酸钠等。

6.根据权利要求4、5所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该漂浮片的组方之一为：

盐酸曲美他嗪       20g

壳聚糖             400g

羧甲基纤维素       200g

碳酸钙             50g

碳酸镁             40g

滑石粉             3g

十二烷基硫酸钠        0.5g

7.根据权利要求6所述的盐酸曲美他嗪胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于包括以下步骤：

将处方量的盐酸曲美他嗪，壳聚糖，羧甲基纤维素，碳酸钙，碳酸镁，甘露醇混合均匀后，80目筛混匀，加入滑石粉和十二烷基硫酸钠，将原辅料混合均匀，直接压片，成品检验，包装。