CN100584854C - 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 - Google Patents
圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100584854C CN100584854C CN200410034068A CN200410034068A CN100584854C CN 100584854 C CN100584854 C CN 100584854C CN 200410034068 A CN200410034068 A CN 200410034068A CN 200410034068 A CN200410034068 A CN 200410034068A CN 100584854 C CN100584854 C CN 100584854C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrangea
- conical
- effective portion
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 241000511974 Hydrangea paniculata Species 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241001092080 Hydrangea Species 0.000 claims description 72
- 235000014486 Hydrangea macrophylla Nutrition 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VPAOSFFTKWUGAD-UHFFFAOYSA-N 7-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-2-one Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C=CC(=O)O2)C2=C1 VPAOSFFTKWUGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JWGBKORYSKOFCR-VWKSAYTASA-N umbelliferone glucoside Natural products OC[C@H]1O[C@@H](Oc2cccc3C=CC(=O)Oc23)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O JWGBKORYSKOFCR-VWKSAYTASA-N 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 37
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 54
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 50
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 29
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 29
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 29
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 29
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 29
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 24
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 24
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 8
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- -1 elixir Substances 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 8
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 6
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 3
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000220151 Saxifragaceae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000013299 hypertensive rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- VPAOSFFTKWUGAD-TVKJYDDYSA-N skimmin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(C=CC(=O)O2)C2=C1 VPAOSFFTKWUGAD-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 2
- SBFTZUUHPXPXLH-UHFFFAOYSA-N skimmin Natural products OCC1OC(C(O)C(O)C1O)c2ccc3C=CC(=O)Oc3c2 SBFTZUUHPXPXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- JKLMJPQIEWXIQC-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)N(CC)CC.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(C)N(CC)CC.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] JKLMJPQIEWXIQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZDTMSMWYJXKBEB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;octadecanoic acid Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZDTMSMWYJXKBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000023409 throat pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明1公开了从圆锥绣球(Hydrangea paniculata Sieb)提取的有效部位，这种有效部位的制备方法，含有这种有效部位的药物组合物，以及这种有效部位和其药物组合物作为药物的用途，尤其是在制备预防和/或治疗肾功能不全、高血压以及糖尿病肾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及从圆锥绣球提取的有效部位，这种有效部位的制备方法，含有这种有效部位的药物组合物，以及这种有效部位和其药物组合物作为药物的用途，尤其是在制备预防和/或治疗肾功能不全、高血压以及糖尿病肾病药物中的应用。
背景技术
慢性肾脏疾病(包括各类慢性肾炎、糖尿病肾病及高血压性肾损害等)是一种最为常见的慢性的难治性疾病。慢性肾衰竭(CRF)的自然人群年发病率为98～198/100万人口，发达国家如美国和日本的发病率高达800～1000万/100万人口，近十年来呈指数上升的趋势，我国CRF的确切发病率尚缺乏统计资料，约为每年100/100万人口。随着我国经济状况和疾病谱的不断变化，糖尿病和高血压相关肾脏病的发病率已显示出惊人的逐年上升趋势。糖尿病方面，我国的发病率97年为3.2％，WHO预测到2010年糖尿病的发病率将增至14％，其中最后发展为糖尿病肾病的为40％，即从97年的1500万增加到2010年的7000万。高血压方面，我国90年代初已达到11.26％，目前正以每10年增加20％以上的速度迅速增加。糖尿病自从胰岛素应用以来，糖尿病的急性合并症如酮症酸中毒的死亡率已显著下降，但随着糖尿病人寿命的延长，40％左右的糖尿病病人可能发生糖尿病肾病，而一旦发生肾脏损害，则出现持续进展的蛋白尿、高血压和肾功能不全，病情常不可逆转，往往进行性发展直至终末期肾衰竭。据WHO预测至2020年，上述非传染病性疾病将成为我国人口死亡原因的首位，而终末期CRF是最重要的致死原因之一。
不论何种病因，肾组织病变均会从早期病变逐渐进展为肾小球硬化和/或肾间质纤维化的晚期病变。如果得不到有效治疗，终将导致慢性肾功能不全和不可逆转的终末期肾衰竭(即尿毒症)。
慢性肾脏病肾脏纤维化的进展的病理生理机制非常复杂，包括原发致病因素(如免疫炎症、代谢紊乱等)对肾脏多种细胞的作用及其继发的血流动力学异常、细胞因子相互作用以及细胞外基质(ECM)合成与降解失衡等等。
目前治疗慢性肾衰常用的方法有透析和移植两种，但均为终末期CRF的治疗手段。肾移植，脏器来源有限，经济负担高，能进行肾移植手术的人很少，约仅有2～5％的肾病患者有机会实施手术，术后还需长期服用免疫抑制剂。透析治疗虽然可以达到替代肾脏的目的，但依赖透析机器、医疗条件要求高，且存在着心血管并发病高、病人有感染危险，顺应性差，经济负担重，在我国应用极为有限。能有条件进行透析或肾移植的患者仅为极少数。因此，大量患者迫切需要能够延缓及阻止肾功能不全进展的有效药物，新型药物的研制和开发显得尤为重要。
传统应用的激素、免疫抑制剂、降血糖治疗等虽然在抗炎症、调节免疫和代谢方面显示了对原发病的治疗作用，但在控制慢性肾脏病变进展方面却难以奏效。药物治疗对延缓CRF患者的肾功能不全恶化至关重要。目前，世界范围内广泛用于治疗肾功能不全的有效药物主要有两类：一类为血管紧张素转换酶抑制剂，即ACEI，包括Captopril、Benazapril、Ramipril等，其主要作用机理在于阻断血管紧张素II(AII)合成，从而减少AII所导致的高血压、肾小球内高滤过压和促硬化因子TGF-β1的产生。另一类为血管紧张素II1型受体拮抗剂，即AT1RA，包括Losartan、Irbsartan、Versartan等，其主要作用机理在于通过阻断AII受体而减少AII的上述作用。国外通过大量的研究表明，对各类慢性肾脏疾病患者的早期有效药物治疗的确可带来明显的延缓肾功能不全恶化的效果，而且具有显著的社会效益和经济效益。
目前临床上用于治疗肾功能不全的药物主要是Benazepril和Losartan，但主要依赖进口，这类药物价格昂贵，毒副作用较大。如造成部分病人高血钾、不可克服的咳嗽、降血压作用不够强等。因此，临床上如Captopril因易致高血钾而难以长期用于慢性肾衰病人，5-15％患者因Benazapril所致的咳嗽而被迫终止治疗，许多原发性或肾性高血压的患者在应用上述药物的同时，为了达到理想血压必须同时加用多种其他降压药物。
圆锥绣球(Hydrangea paniculata Sieb)是虎耳草科(Saxifragaceae)绣球属(Hydrangea)植物，广泛分布于浙江、安徽、江西、广西等地。民间用于治疗咽喉痛，疟疾，食积不化，胸腹胀满，骨折等。圆锥绣球的天然资源丰富，未见有毒性报告。
发明内容
为了克服现有技术中治疗肾功能不全的药物的不足，本发明提供一种圆锥绣球有效部位。
本发明的另一目的是提供一种圆锥绣球有效部位的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有圆锥绣球有效部位的药物组合物。
本发明的又一目的是提供圆锥绣球有效部位在制备治疗肾功能不全、降血压以及糖尿病肾病药物中的应用。
本发明从圆锥绣球提取的有效部位，含有10％以上茵芋甙(Skimmin)。
更优选的，本发明从圆锥绣球提取的有效部位，含有50％以上茵芋甙(Skimmin)。
根据本发明提供圆锥绣球有效部位的制备方法。
圆锥绣球原药材经干燥并适当的粉碎，以利增大与溶剂的接触面积，提高效率。
原药材的提取溶剂使用水、醇类、或水与醇类的混合物。优选的醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。水与醇类的混合物，例如浓度为40-99％(体积比)的醇。提取时溶剂浸过药材为宜，溶剂量为原药重量的2-14倍。提取可以在静态或动态下，优选在动态条件下。为了提高提取的效率，可以使用超声波等。提取的温度是从室温(例如20℃)到溶剂回流温度的范围内，优选在回流的温度下。提取可连续或间歇进行，间歇提取时可重复1-4次，优选2-3次。
上步结束后，合并滤液，滤去药渣，浓缩滤液得到浸膏。浓缩优选在动态状态下进行，可以在常压或减压条件下，优选在减压条件下。浓缩的温度40-80℃，优选的温度是50-70℃，更优选的温度是55-65℃。浸膏的拌样。此浸膏乙醇∶四氢呋喃∶少量水溶解，溶解液100-200目硅胶拌样(1∶2)，烘干。
膏状物通过吸附柱层析纯化，纯化的次数可以是1-4次，优选是1-2次。
吸附剂选自硅胶、氧化铝、大孔树脂、离子交换树脂、反相硅胶(ODS)，优选是吸附剂是硅胶、大孔树脂。吸附剂的用量为样品量的3-10倍。洗脱系统的条件：依次用不同浓度的石油醚∶丙酮(混和溶剂比例为3∶1到1∶1)、丙酮、乙醇梯度洗脱。收集丙酮部分。浓缩丙酮部分得粗品。用乙醇∶四氢呋喃(1∶1)溶解，通过ODS柱，用醇类流动相洗脱，得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。浓缩丙酮部分得粗品也可用大孔树脂层析用乙醇水系统进行梯度洗脱得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。
也可以使用层析1次的方法。用硅胶柱层析，用CH3Cl∶MeOH∶H2O流动相洗脱，得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。
根据本发明还涉及含有作为活性成份的圆锥绣球有效部位和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的圆锥绣球有效部位。
含有本发明圆锥绣球有效部位的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明圆锥绣球有效部位与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明圆锥绣球有效部位或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、透皮、皮下、皮内、腹膜、直肠、静脉内、肌内、鞘内、硬膜外、眼内、颅内、阴道给药等。
本发明圆锥绣球有效部位或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、穴位注射、鞘内注射和腹膜内注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型的溶液性质可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。液体剂型形式可以是糖浆剂、酏剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳液；固体剂型例如片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等。
本发明圆锥绣球有效部位可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子包括，赋形剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、磷酸钠；稀释剂与吸收剂例如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝、葡聚糖、胶态二氧化硅、阿拉伯胶、明胶、三硅酸镁、角蛋白等；湿润剂与粘合剂例如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、三乙胺硬脂酸、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片，以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在较长时间内的持续作用。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明圆锥绣球有效部位与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明圆锥绣球有效部位制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如为了将给药单元制成口服液体制剂，包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆等。合适的载体包括溶液、悬浮液、糖浆等，并任选含有添加剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
例如，将本发明圆锥绣球有效部位制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射有机酯例如油酸乙酯、聚氧乙烯山梨醇、脂肪酸酯等。这样的剂型还可以含有辅料例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂例如薄荷、冬青油等，甜味剂例如蔗糖、乳糖、糖精等或其它材料。
本发明所用的无菌介质都可以通过本领域技术人员众所周知的标准技术制得。可将它们灭菌，例如通过经由细菌过滤器过滤、通过向组合物中加入灭菌剂、通过将组合物放射处理、或通过将组合物加热宋灭菌。还可以在临用前将它们制成无菌可注射介质。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。当然用于实施本发明的圆锥绣球有效部位的给药途径取决于疾病和需要治疗的部位。因为本发明圆锥绣球有效部位的药动学和药效学特征会有某种程度的不同，因此在组织中获得治疗浓度的最优选方法是逐渐增加剂量并监测临床效果。对于这样的逐渐增加治疗剂量，初始剂量将取决于给药途径。
对于任何特定患者，本发明圆锥绣球有效部位药物组合物的具体治疗有效剂量水平取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质、疾病严重程度、给药途径、给药次数、治疗目的、圆锥绣球有效部位的清除速度、治疗持续时间，圆锥绣球有效部位联合或同时使用的具体药物，患者或动物的性别、年龄、体重、性格、饮食、个体反应以及一般健康状况等医药科学领域众所周知的因素，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。根据所治疗患者的病症，可能必须对剂量作出某些改变，并且在任何情况下，都由医师决定个体患者的合适剂量。
给药剂量是指不包括载体重量在内(当使用载体时)的圆锥绣球有效部位的重量。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明圆锥绣球有效部位组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明圆锥绣球有效部位的每天的合适剂量范围优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为1-30mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药；这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的圆锥绣球有效部位或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明观察了圆锥绣球提取物在小鼠一次灌胃给药的急性毒性，发现给小鼠一次灌胃5g/kg，给药后动物无异常反应，两周内无死亡。两周后雌性小鼠体重增加52.8％，雄性小鼠体重增加84.8％，尸检肉眼观察各主要脏器未发现明显病理改变。说明圆锥绣球提取物的毒性较低。
本发明还发现圆锥绣球提取物的对顺铂所致小鼠急性肾损伤用具有较好的保护作用，作用与阳性对照药Benzaepril相当。
本发明还观察了圆锥绣球提取物的对5/6大鼠肾切除致慢性肾功能不全的影响。手术切除5/6肾，术后4个月，大鼠残肾病变特点符合慢性肾炎模型。通过在模型建立2周即给药前，给药后2周，4周，6周，8周和12周分别检测实验鼠血清生化指标中的血清尿素氮(BUN)和血肌酐(Cre)、尿蛋白含量、血浆血管紧张素II(AII)水平以及动物体重，说明圆锥绣球有效部位具有较好的治疗由大部分肾切除所引起的慢性肾功能不全且无毒副作用。
给药结束后对实验鼠的肾组织进行了病理学检查，通过对各组动物肾小球病变分级发现，假手术组96％以上肾小球未见病变，模型组(手术组)II-IV级肾小球病变在94％以上，其中IV级病变肾小球可达到27.6％。阳性对照药组和圆锥绣球有效部位组对肾小球病变具有一定的保护作用，特别是IV级肾小球百分数明显低于模型组。
对各组动物肾小球病变总积分，正常对照组肾小球病变积分最低，与其它各组比较差异非常显著，模型组小球病变积分最高，阳性药组和圆锥绣球有效部位大剂量组肾小球病变积分明显低于模型组。除肾小球病变外，肾小管及间质也发生明显的病理改变，这些变化主要表现为间质炎性细胞浸润，不同程度纤维组织增生，肾小管上皮扁平，管腔扩张及蛋白管型等，模型组上述病变最严重，阳性药组和圆锥绣球提取物大、中剂量组明显减轻。病理学检查也说明受试药大、中剂量组，对慢性肾炎大鼠肾脏病变具有一定的保护作用。
本发明还通过两肾一夹型肾血管性高血压大鼠模型，观察圆锥绣球有效部位对动物血压的影响。在研究中，动物经两肾一夹型手术后，动脉血压逐渐升高，至第七周时与假手术组相比具有明显的显著性差异(P＜0.01)。给予阳性对照药血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)——卡托普利和AT1受体拮抗剂——氯沙坦两周后，动物血压明显下降，说明本实验高血压大鼠模型是成功的。通过观察圆锥绣球对肾血管性高血压大鼠收缩压、舒张压和心率的影响，发现圆锥绣球低剂量组(7.5mg/kg)口服给药两周对肾血管性高血压大鼠收缩压有明显的降低作用。对动物的心率则无明显影响；其机制可能与调节体内内源性血压正负调控因子的平衡有关。圆锥绣球有效部位组动物停药两周后，收缩压和舒张压均明显回升，故未见受试品圆锥绣球有效部位具有后遗效应。
具体实施方式
提取物的制备
实施例1
圆锥绣球根或茎1kg，95％乙醇回流3次，每次2小时，60℃减压浓缩得到浸膏。此浸膏乙醇∶四氢呋喃∶少量水(8∶8∶1)溶解，取上清液与100-200目250g硅胶拌样，水浴60℃烘干，通过1个100-200目100g硅胶柱，分别用3500ml石油醚∶丙酮(1∶1)、2000ml丙酮、乙醇洗脱，收集丙酮洗脱液，60℃减压浓缩分别得到各个部分。丙酮部分(粗品部分)用乙醇∶四氢呋喃∶水(7∶8∶3)溶解，通过ODS柱，用10-15％乙醇流动相洗脱，得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。
实施例2
圆锥绣球根或茎1kg，95％乙醇回流3次，每次2小时，60℃减压浓缩得到浸膏。此浸膏乙醇∶四氢呋喃∶少量水(8∶8∶1)溶解，取上清液与100-200目250g硅胶拌样，水浴60℃烘干，通过1个100-200目100g硅胶柱，分别用不同浓度的3500ml石油醚∶丙酮(1∶1)、2000ml丙酮、乙醇洗脱，收集丙酮洗脱液，在60℃减压浓缩丙酮洗脱液，得到丙酮部分(粗品部分)。丙酮部分经大孔树脂柱层析，用10-40％乙醇洗脱，得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。
实施例3
圆锥绣球根或茎1kg，95％乙醇回流3次，每次2小时，60℃减压浓缩得到浸膏。此浸膏乙醇∶四氢呋喃∶少量水(8∶8∶1)溶解，取上清液与100-200目250g硅胶拌样，水浴60℃烘干，进行硅胶柱层析(上样量和硅胶的比例)，用CH3Cl∶MeOH∶H2O(8∶2∶0.1)流动相洗脱，得到含有50％以上茵芋甙的圆锥绣球提取物。
药理实验
实验例1圆锥绣球提取物的小鼠急性毒性实验
实验目的：
观察圆锥绣球提取物在小鼠一次灌胃给药的急性毒性，得到最大耐受剂量(MTD)。
受试药物：
名称：圆锥绣球提取物(由方法1制备)
提供单位：中国医学科学院药物研究所植化室
配制方法：0.5％羧甲基纤维素纳配制成混悬液进行灌胃。
动物：
昆明种小鼠，雌雄各半，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供。合格证号：scxk11-00-0006
实验方法：
选上述昆明种小鼠20只，雌雄各半，给药前禁食12小时。一次灌胃给予圆锥绣球提取物5g/kg。观察给药后小鼠中毒反应及死亡情况，连续观察14天。称重，解剖。
实验结果：
给小鼠一次灌胃5g/kg的圆锥绣球提取物，给药后动物无异常反应，两周内无死亡。两周后雌性小鼠体重增加52.8％，雄性小鼠体重增加84.8％，尸检肉眼观察各主要脏器未发现明显病理改变。
结论：
圆锥绣球提取物在小鼠一次灌胃给药的MTD为5g/kg。
实验例2圆锥绣球提取物的对顺铂所致小鼠急性肾损伤的影响。
取雄性昆明KM小鼠，16g～18g，按体重随机分为溶剂对照组、顺铂模型组和给药组，每组8只。对照组腹腔注射生理盐水，顺铂以生理盐水溶解，腹腔注射，按7mg/kg。以上各给药体积均为0.4ml/0g，于注射顺铂前2天开始给予对照药和提取物，注射顺铂后第3天、5天、7天分别眼球取血，用试剂盒检测血清BUN、Cre。
研究结果
表1.提取物对顺铂所致小鼠肾损伤的保护作用(造模后3天)
注：表中B为阳性对照药Benazepril，HP代表圆锥绣球提取物，*：P＜0.05，与模型组比较；↑：为升高。
表2.提取物对顺铂所致小鼠肾损伤的保护作用(造模后5天)
注：表中B为阳性对照药Benazepril，HP代表圆锥绣球提取物，*：P＜0.05，与模型组比较；↑：为升高。
表3.提取物对顺铂所致小鼠肾损伤的保护作用(造模后7天)
注：表中B为阳性对照药Benazepril，HP代表圆锥绣球提取物，*：P＜0.05，与模型组比较；↑：为升高。
上述实验结果表明，在造模型后3天，模型组血清肌酐(Cre)、尿素氮(Bun)显著升高，圆锥绣球提取物在12.5mg/kg剂量下可明显降低血肌酐及尿素氮水平，分别降低53.4％、66.3％，作用强于Benazepril10mg/kg剂量组。
造模型后5天，模型组血清肌酐、尿素氮仍保持较高水平，圆锥绣球提取物在12.5mg/kg剂量下可明显降低血肌酐及尿素氮水平，分别为53.9％、38.1％，作用与Benazepril 5mg/kg剂量组相当。
造模型后7天，模型组及各给药组血肌酐水平恢复正常(Benazepril10mg/kg剂量组血肌酐水平低于正常水平)，模型组血尿素氮水平仍显著高于阴性对照组，圆锥绣球提取物12.5mg/kg及25mg/kg剂量组降低血尿素氮水平达65.6％和58.1％，与阳性药Benazepril作用相当。
实验结果表明，圆锥绣球提取物对顺铂造成的小鼠肾损伤有一定的保护作用，作用与阳性对照药Benzaepril相当。
实验例3圆锥绣球提取物对5/6大鼠肾切除致慢性肾功能不全的影响
方法：
取体重200g左右的雄性Wistar大鼠，腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，待麻醉后，手术摘除右肾，切除左肾上下极肾实质，止血、关闭腹腔，缝合。
手术2周后，将存活大鼠随机分组，并开始给药。圆锥绣球有效部位为灌胃给药，每周6次，持续给药10周，Losartan(10mg/kg/day)灌胃给药每周6次，持续给药16周。
实验共设6组，每组6只鼠，设假手术组(阴性对照组)，手术组(模型组)、Losartan阳性药对照组，圆锥绣球有效部位7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg三个剂量给药组。
手术后2周测定血清尿素氮、肌酐、血管紧张素II及尿蛋白指标，以后每2周测一次，至实验结束。每周称体重，观察大鼠生长状况，末次给药后24小时，取血清测上述生化指标；处死动物，取肾脏作详细病理检查。
实验结果：
血清生化指标、尿蛋白含量、血浆AII水平，动物体重及病理改变。具体结果详见表4-9
表4.手术后2周圆锥绣球有效部位对大鼠慢性肾功能不全的治疗作用4-A.血Cre、血BUN水平
4-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
注意：每一个处理组均没有给药，包括对照组和模型组。
表5.手术后4周(给药后2周)圆锥绣球有效部位对大鼠慢性肾功能不全的治疗作用
5-A.血Cre、血BUN的水平
5-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
表6.手术后6周(给药后4周)圆锥绣球有效部位对大鼠慢性肾功能不全的治疗作用
6-A.血Cre、血BUN的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
6-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
表7.手术后8周(给药后6周)圆锥绣球有效部位对大鼠慢性肾功能不全的治疗作用
7-A.血Cre、血BUN的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
7-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
表8.手术后12周(给药后8周)圆锥绣球有效部位对大鼠慢性肾功能不全的治疗作用
8-A.血Cre、血BUN的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比
8-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比
手术8周后停药2周，2周后继续给药，给药剂量调整为3.75mg/.kg，7.5mg/kg，15.0mg/kg。
表9.手术后16周(给药后12周)圆锥绣球有效部位对鼠慢性肾功能不全的治疗作用
9-A.血Cre、血BUN的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比
9-B.血管紧张素II、尿蛋白和体重的水平
*P＜0.05，**P＜0.01：与对照组相比，#：P＜0.05，##：P＜0.01：与模型组相比。
(1)模型建立2周
模型组血清BUN升高223.2％(P＜0.01)，血肌酐升高14.8％(详见表4)。手术组动物体重均有所下降。
(2)模型建立4周(给药2周)
生化指标：
模型组血清BUN升高164.7％(P＜0.01)，肌酐(Cre)升高38.1％，尿蛋白升高67.3％，模型组动物体重下降18.1％。
与模型组相比，圆锥绣球有效部位7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的BUN分别下降5.3％、1.9％和8.37％(P＞0.05，P＞0.05，P＞0.05)，肌酐水平在30mg/kg，下降4.88％，阳性对照药Losartan的BUN上升9.3％，肌酐水平下降了28.0％(P＞0.05)。圆锥绣球有效部位7.5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg的AII水平分别降低12.4％、21.1％和28.96％，阳性对照药Losartan升高了78.8％。圆锥绣球有效部位30mg/kg的尿蛋白含量降低11.24％，阳性药Losartan降低肾衰大鼠尿蛋白2.71％(结果见表5)。
(3)模型建立6周(给药4周)
生化指标
模型组血清BUN升高117.1％(P＜0.01)，肌酐(Cre)升高58.6％(P＜0.05)，尿蛋白升高122.54％(P＜0.01)。AII水平、动物体重均无显著差异。
与模型组相比，圆锥绣球有效部位7.5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg的BUN分别下降0.3％、19.7％和11.09％；肌酐水平分别下降8.9％、21.2％和64.48％(P＜0.01)，尿蛋白分别下降56.4％、21.4％及上升了16.3％；血管紧张素II(AII)分别降低31.36％、24.31％和10.82％；阳性对照药Losartan的BUN下降11.90％，肌酐水平下降37.0％。尿蛋白下降56.4％(结果详见表6)。
(4)模型建立8周(给药6周)
生化指标
模型组血清BUN升高73.61％(P＜0.01)，肌酐(Cre)升高134.12％(P＜0.05)，尿蛋白升高154.15％(P＜0.01)。AII水平、动物体重均无显著差异。
与模型组相比，HP制剂7.5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg的BUN分别下降8.49％、10.58％和0.64％；肌酐水平分别下降25.04％、2.51％和24.20％，尿蛋白在中剂量和大剂量分别下降19.76％及和26.69％；阳性对照药Losartan的BUN下降0.90％，尿蛋白下降53.19％(结果详见表7)。
(5)模型建立12周(给药8周)中途停药2周后减量继续给药
生化指标
模型组血清BUN升高128.16％(P＜0.01)，肌酐(Cre)升高37.68％(P＜0.05)，尿蛋白升高187.68％(P＜0.01)。AII水平、动物体重均无显著差异。
与模型组相比，HP制剂3.75mg/kg、7.5mg/kg和15mg/kg的BUN分别下降8.75％、23.53％和升高1.83％；肌酐水平分别下降17.89％、0％和7.16％，尿蛋白在7.5mg/kg和15mg/kg分别下降23.84％和5.34％；血管紧张素II(AII)分别降低15.48％、28.44％和5.53％；阳性对照药Losartan的BUN下降10.65％，肌酐水平上升4.21％。尿蛋白下降23.50％(结果详见表8)。
(6)模型建立16周(给药12周)
生化指标
模型组血清BUN升高160.00％(P＜0.01)，肌酐(Cre)升高55.78％(P＜0.05)，尿蛋白升高275.22％(P＜0.01)。AII水平、动物体重均无显著差异。
与模型组相比，HP制剂3.75mg/kg、7.5mg/kg和15mg/kg的BUN分别上升5.64％，下降了22.04％和2.08％；肌酐水平分别下降45.93％、42.58％(P.0.05)和54.07％(P＜0.01)，尿蛋白在3.75mg/kg下降了16.74％；血管紧张素II(AII)分别降低38.45％、25.56％和18.89％；阳性对照药Losartan的BUN下降39.76％，肌酐水平下降46.97％。尿蛋白下降58.13％(结果详见表9)。
肾组织病理学检查
实验方法：
将大鼠肾切除5/6，术后给药，停药24小时处死动物，取残肾，标本经10％甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜检查。每例动物计数30个肾小球，根据文献报导将肾小球病变分五级(0-IV)，级数越大病变越严重，在分级的基础上，再乘以不同权数(从0-IV分别x0.05-0.4)，求出每只动物各级病变肾小球的百分数(％)以及每组肾小球病变总积分(X±S)，积分越高，病变越重。
实验结果：
表10为各组动物肾小球病变分级结果，对照组96％以上肾小球未见病变，模型组II-IV级肾小球病变在94％以上，其中IV级病变肾小球可达到27.6％，只有个别动物可见到0级和I级肾小球。阳性对照组和圆锥绣球有效部位给药大、中剂量组对肾小球病变有一定的保护作用，特别是IV级肾小球百分数明显低于模型组(因个体差异较大，例数少统计未见明显差异)。
表10肾小球病变分级
表11为各组动物肾小球病变总积分，正常对照组肾小球病变积分最低(1.55±0.06)，与其它各组比较差异非常显著(P＜0.01)，模型组小球病变积分最高(8.77±1.55)，阳性药组和圆锥绣球有效部位给药大剂量组小球病变积分明显低于模型组，其中阳性组与模型组比较差异显著(P＜0.05)。术后除肾小球病变外，肾小管及间质也发生明显的病理变化，这些变化主要表现为间质炎性细胞浸润，不同程度纤维组织增生，肾小管上皮扁平，管腔扩张及蛋白管型等，模型组上述病变最严重，阳性药组和圆锥绣球有效部位给药大、中剂量组明显减轻。
表11肾小球病变积分(X±S)
注：*P＜0.05与模型组比较；ΔP＜0.01与正常对照组比较
结论：
1.手术切除5/6肾，术后4个月，大鼠残肾病变特点符合慢性肾炎模型；
2.阳性药及受试药大、中剂量组，对慢性肾炎大鼠肾病变有一定保护作用。即圆锥绣球有效部位对大部分肾切除所引起的慢性肾功能不全具有较好的治疗作用。
实施例4圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血压的影响目的：通过两肾一夹型肾血管性高血压大鼠模型，观察圆锥绣球对动物血压的影响。
1材料：
1.1动物：Wistar大鼠，体重160-180g，由中国医学科学院实验动物研究所提供，合格证号：SCXK11-00-0006。
1.2仪器：BESN-II多通道动物无创测压系统，南京德赛生物技术有限公司提供。
1.3药品：受试品：圆锥绣球有效部位，白色粉末，批号030703。氯沙坦钾片，杭州默沙东制药有限公司产品，批号02103。卡托普利片，北京太洋药业有限公司，批号030301。戊巴比妥钠，北京化学试剂公司分装，批号020919。注射用青霉素钾，华北制药集团动物保健品有限责任公司，批号030553。肾动脉夹：内经0.2mm~0.3mm，由中国药科大学生理学教研室傅继华教授提供。
2方法
2.1血管性高血压大鼠模型建立：健康Wistar大鼠共140只，雄性，适应性喂养4天。以BESN-II测压系统测定动物基础血压，每周一次，连续测定三次。而后随机抽取10只动物编为假手术组。大鼠以戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，剃毛消毒腹部，于腹正中线偏左0.5mm处打开腹腔，暴露左肾并钝性分离肾动脉，用内经0.2mm～0.3mm的肾动脉夹缩窄左肾动脉，而后逐层消毒关腹。手术过程中不触及右侧肾脏。假手术组仅分离左肾动脉，但不缩窄。手术结束后肌肉注射青霉素5万U/只以预防感染，置于笼中饲养。
2.2实验方案：
治疗给药：术后持续监测手术大鼠血压，收缩压≥160mmHg者确定为高血压模型形成。将造模成功的大鼠按血压分层随机分为9组，分别为：模型组，氯沙坦(4.5mg/kg)，卡托普利组(6mg/kg)，圆锥绣球高剂量组(30mg/kg)，中剂量组(15mg/kg)，低剂量组(7.5mg/kg)，各组动物灌胃给药，每日一次，模型组和假手术组给予等容量蒸馏水。给药体积0.5ml/100g。连续给药两周后观测各组动物血压和心率的变化。
恢复实验：各组动物给药五周后停止给药。于停药后第三周测定动物血压和心率，观察受试品的药效学后遗作用。
3结果
3.1圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠收缩压、舒张压和心率的影响
肾血管性高血压大鼠是目前最常用的研究高血压药物评价的动物模型之一，其具有模型稳定、操作简单、且与人类肾性高血压发病机理相似等特点。在本研究中，动物经两肾一夹型手术后，动脉血压逐渐升高，至第七周时与假手术组相比具有明显的显著性差异(P＜0.01)。给予阳性对照药血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)——卡托普利和AT1受体拮抗剂——氯沙坦两周后，动物血压明显下降，说明本实验高血压大鼠模型成功。
由表12-14可见，与模型组相比，受试品圆锥绣球有效部分低剂量组(7.5mg/kg)口服给药两周对肾血管性高血压大鼠收缩压有明显的降低作用；其它各组动物给药两周后舒张压与模型组比较均无显著性差别。
造模六周后所有肾血管性高血压大鼠与假手术动物相比心率没有明显差别。给药两周后阳性对照药卡托普利和氯沙坦对动物心率未见明显影响。与模型组相比，圆锥绣球有效部位高剂量组可略降低动物心率外，其它各给药组动物心率无明显变化。
受试品组动物停药两周后，收缩压和舒张压均明显回升，统计学结果表明，圆锥绣球有效部位各剂量组与模型组相比无显著性差异(P＞0.05)。对肾血管性高血压大鼠心率亦无明显影响。各组给药前及给药后动物收缩压、舒张压和心率见表12-14。
表12.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠收缩压的影响(mmHg)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较：+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表13.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠舒张压的影响(mmHg)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表14.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠心率的影响(次/分)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
3.2圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血中一氧化氮、血管紧张素II、内皮素、一氧化氮合酶和降钙素基因相关肽含量的影响
动物血压的稳定依赖于体内血压正负调控因子的平衡。一氧化氮是内源性血压负调控因子，有降低血压、舒张血管和抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。本实验中模型组大鼠体内一氧化氮水平明显降低，此与其它文献报道相一致。受试品圆锥绣球有效部位各剂量组对一氧化氮及其合酶均活性无明显影响(见表15和表19)。
血管紧张素II和内皮素(ET)均为体内较强的血压正调控因子。体外实验证明二者有相互促进转化的作用。本实验中模型组大鼠体内AII和ET水平明显升高，说明动物血压的升高与体内此类调控因子水平呈正相关，与其它文献报道相一致。给药两周后，受试品圆锥绣球有效部位低剂量组可降低高血压大鼠血浆中AII和ET水平，但无统计学意义(P＞0.05)，我们认为此结果与标准差较大有关。受试品各剂量组对内源性降压物质降钙素基因相关肽未见明显影响(见表16、表17和表18)。
表15.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血浆NO的影响(μmol/L)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表16.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血浆血管紧张素II的影响(pg/ml)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表17.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血浆内皮素的影响(pg/ml)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表18.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血浆降钙素基因相关肽的影响(pg/ml)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
表19.圆锥绣球有效部位对肾血管性高血压大鼠血浆NOS的影响(U/mgprot)
注：*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较；+P＜0.05，++P＜0.01，与假手术组比较。
4.结论
1、受试品圆锥绣球有效部位低剂量组可明显降低肾血管性高血压大鼠动脉血压，对动物的心率无明显影响；其机制可能与调节体内内源性血压正负调控因子的平衡有关。
2、受试品组动物停药两周后，收缩压和舒张压均明显回升，故未见受试品圆锥绣球有效部位具有后遗效应。
Claims (13)
1、一种含有10％以上茵芋甙的圆锥绣球有效部位的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)圆锥绣球根或茎用溶剂提取，浓缩，得到浸膏；所述的溶剂是水、醇类、或水与醇类的混合物；
(b)浸膏拌样，通过吸附柱层析纯化；所述的吸附柱层析是硅胶层析，使用的洗脱系统依次为石油醚：丙酮、丙酮、乙醇梯度洗脱，并且石油醚∶丙酮混和溶剂的比例从3∶1到1∶1；收集丙酮部分，浓缩，得到粗品；再用乙醇∶四氢呋喃并且乙醇∶四氢呋喃的比例为1∶1溶解，通过十八烷基硅烷键合硅胶柱，用醇类流动相洗脱，得到圆锥绣球有效部位；
或
粗品再使用大孔树脂层析，用乙醇水系统进行梯度洗脱得到圆锥绣球有效部位。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇之一。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的浓缩是在减压条件下。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的层析可以是1-4次。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硅胶的用量为样品量的3-10倍。
6、权利要求1-5中任一项制备的圆锥绣球有效部位，其特征在于，含有10％以上的茵芋甙。
7、根据权利要求6的圆锥绣球有效部位，其特征在于，含有50％以上的茵芋甙。
8、一种预防和/或治疗肾功能不全的药物组合物，其特征在于，含有的权利要求6的有效部位及药用载体。
9、根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
10、根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
11、根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自微粒给药系统。
12、权利要求6的有效部位在制备预防和/或治疗肾功能不全的药物中的应用。
13、权利要求6的有效部位在制备预防和/或治疗高血压的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200410034068A CN100584854C (zh) | 2004-04-23 | 2004-04-23 | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200410034068A CN100584854C (zh) | 2004-04-23 | 2004-04-23 | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102543162A Division CN101693045B (zh) | 2004-04-23 | 2004-04-23 | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1690069A CN1690069A (zh) | 2005-11-02 |
| CN100584854C true CN100584854C (zh) | 2010-01-27 |
Family
ID=35345862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200410034068A Expired - Lifetime CN100584854C (zh) | 2004-04-23 | 2004-04-23 | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100584854C (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101397315B (zh) * | 2007-09-24 | 2013-08-07 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素苷类化合物、其制法和其药物组合物与用途 |
| CN107158050B (zh) * | 2016-03-15 | 2021-08-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 圆锥绣球总香豆素苷、其制备方法及其组合物与用途 |
-
2004
- 2004-04-23 CN CN200410034068A patent/CN100584854C/zh not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Isolation and Identification of Phyllodulcin and Skimmin fromthe Cultured Cells of Amacha (Hydrangea macrophyllaSeringe var. Thunbergii Makino). Hirozi Suzuki等人.Agric. Biol. Chem.,Vol.41 No.4. 1977 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1690069A (zh) | 2005-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100366280C (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN107714949A (zh) | 铁皮石斛在制备治疗高血压药物中的应用方法 | |
| CN1931236B (zh) | 一种由丹参和红景天制成的药物组合物 | |
| CN103446525A (zh) | 治疗皮肤病的中药组合物及其制备方法和应用 | |
| CN102716135B (zh) | 羽扇豆酮在制备预防或治疗糖尿病的产品中的应用 | |
| CN100584854C (zh) | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 | |
| CN101849987A (zh) | 当归黄芪合剂醇提物与水提物制备及干预肺纤维化的应用 | |
| CN1989990B (zh) | 一种治疗勃起功能障碍的药物及其制备方法 | |
| CN101693045B (zh) | 圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途 | |
| CN102274346B (zh) | 一种预防高血压的药物或保健食品组合物及其制备方法和用途 | |
| CN106420922B (zh) | 一种促术后胃肠动力和治疗功能性便秘的中药外用制剂 | |
| CN102228457A (zh) | 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物 | |
| CN103040982B (zh) | 一种治疗和预防高血压的中药制剂及其制备方法 | |
| CN102048715B (zh) | 反式茴香脑用于制备药物或保健品的应用 | |
| CN101991757B (zh) | 一种补肾助阳的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1899410A (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物及其制备方法质量控制方法 | |
| CN102058764B (zh) | 一种治疗艾滋病的药物组合物及其应用 | |
| CN1256093C (zh) | 茵芋甙在制备预防、治疗肾功能不全药物中的应用 | |
| CN103877533B (zh) | 一种含有二甲双胍的治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN108379379A (zh) | 用于痛风急性期的中药组合物 | |
| CN100387245C (zh) | 一种治疗勃起功能障碍的药物及其制备方法 | |
| CN104434920B (zh) | 一种治疗心力衰竭的药物组合物及其应用 | |
| CN102218062B (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物 | |
| CN102631496B (zh) | 提高免疫力、抗疲劳的中药组合物 | |
| CN102552481A (zh) | 一种通络降压中药组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING XIEHE NO. 2 PHARMACEUTICAL FACTORY Free format text: FORMER OWNER: BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY Effective date: 20130228 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130228 Address after: 100050 Beijing city Xuanwu District Xiannongtan Street No. 1 Patentee after: INSTITUTE OF MATARIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES Patentee after: BEIJING XIEHE PHARMACEUTICAL SECOND FACTORY Address before: 100050 Beijing city Xuanwu District Xiannongtan Street No. 1 Patentee before: INSTITUTE OF MATARIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES Patentee before: Beijing Union Pharmaceutical Factory |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100050 Beijing city Xuanwu District Xiannongtan Street No. 1 Patentee after: INSTITUTE OF MATARIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES Patentee after: Beijing Xiehe Pharmaceutical Second Factory Co.,Ltd. Address before: 100050 Beijing city Xuanwu District Xiannongtan Street No. 1 Patentee before: INSTITUTE OF MATARIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES Patentee before: BEIJING XIEHE PHARMACEUTICAL SECOND FACTORY |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20100127 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |