CN1014518B - 直接合成4，4′-二硝基二苯基脲的方法 - Google Patents

Abstract

在一个可以旋转的反应器中，加入反应物对一硝基苯胺和尿素，并在高于反应混合物熔点的温度(140-200°)下加热一段时间，同时旋转反应器，然后升温至接近产物的熔点(分解点)温度(260-300°)，几分钟后反应即告完成。

本法反应周期短(反应时间约半小时左右)，而收率良好(可达80%)；同时使用原料品种最少，除反应物外，不需要任何辅助试剂；操作简便，没有一般程序要求的分离过程。

Description

本发明是关于采用旋转熔融法直接由游离的对-硝基苯胺与尿素反应合成4，4-二硝基二苯基脲（Ⅰ）的方法：

虽然早在1922年就有关于直接由游离芳胺与尿素反应合成对称的二取代芳基脲的报道〔T.L.Davis，etal，JACS，Vol.44，P.2595（1922）〕，但是，至今尚未见由此法制备（Ⅰ）的报道。究其原因，可能与对一硝基苯胺分子中氨基的的亲核性很差有关。至今见诸文献的合成（Ⅰ）的方法可以归纳为下述几类：

（一）对一硝基苯胺盐酸盐与尿素反应

将两组份混合后直接熔融，收率极低（16%[R.Bognar，etal，Acta    chim.Acad.Sci.Hung，Vol.4，P.355（1954）;C.A.，Vol.50，211a]。仅当采用高沸点的邻苯二甲酸二丁酯或含邻苯二甲酸二丁酯的石腊油为溶剂后，方可获得较高收率的反应产物（分别为89%和92%）[1），Pol.PL126634;C.A.，Vol.106，32620a，2），Czech.124613;C.A.，Vol.69，96205u]。

（二）对一硝基苯胺与光气反应

此法收率虽高（以硝基苯为溶剂收率达92%，而以邻二氯苯为溶剂时收率可达97%），但使用了剧毒的光气[1），D.F.Kutepov    and    N.S.Rozahova，Zhur.Obshchei    Khim，Vol.27    P.2532（1057）;C.A.，Vol.52，7182cd，2），Pol.PL123410;C.A.，Vol.102，148902r]。

（三）二苯基脲的硝化

硝化试剂可以是硝酸-冰醋酸[Kyosuka    Tsuda    and    Skusaku    Sakamoto，J.Pharm.Soc.Japan，Vol.64，P.221（1944）];硝酸-浓硫酸[I.M.Kogan    and    D.F.Kutepov，Zhur.Obshchei    Khim，Vol.21，P.1297（1951）;C.A.Vol.46，2003d];稀硝酸〔USSR    78379;C.A.，Vol.48，7056i]等。这些方法不仅流程长（先缩合后硝化共两步），总收率不高，而且也不易得到纯度较高的产品。

（四）异氰酸酯法

这一方法可获得较高收率的产品（89%），并被用来合成标准样品[1），D.J.Beaver，etal，J.Org.Chem，Vol.24，P.1676（1959），2），Sheldon    A.Bucklar，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1460（1959）]。但是，由于需要由对一硝基苯胺合成对-硝基苯胺异氰酸酯后，再合成所需产品，因此，实际上此法只适用于在实验室合成（Ⅰ），而不适合于工业规模的生产。

此外，还有一些合成（Ⅰ）的其它方法，但是都采用了特殊的试剂，有的收率还相当低。因此均不依宜在工业生产中采用。此外不再详述。[1），F.L.Scott，etal，J.Org.Chem.，Vol.22，P.820（1957），2），Willy    Logemann，etal，Chem.Ber.，Vol.91，P.2574（1958），3），Sheldon    A.Bucklar，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1460（1959），4），E.P.Nesynov    and    P.S.Pelkis，Zh.Obshck.Khim，Vol.34，P.3469（1964）;C.A.Vol.62，3960c，5），Kim，Yong，hae，etal，Chem.Lett.，P.309（1984）]。

本发明叙及的4，4′-二硝基二基脲是抗鸡球虫药“球虫净”（国外商品名：Nicarbazin）的重要组份。“球虫净”的化学结构式如下：

即4，4′-二硝基二苯基脲与4，6-二甲基-2-羟基嘧啶的分子复合物〔1），A.C.Cuckler，etal，Science，Vol.122，P.244（1955），2），Marshall    Sittiy，Veterinary    Drug    Manufacturing    Encyclopedia，Noyes    Publication，USA，1981，P.314]。

“球虫净”是1955年首先由美国的Merck公司研制成功的抗鸡球虫药物。将它拌和于鸡饲料中能有效地预防鸡球虫病的发生，剂量仅为饲料量的0.0125%，即125PPM。药剂使用极为安全，在不超过正常剂量3-4倍的情况下，对鸡群生长无不良影响。“球虫净”虽属老品种，但是近来未发现，它在各种抗鸡球虫药物中引起抗性较慢， 加之肉鸡生产的不断扩大，世界市场对这一药物的需求量正在不断增长。简化合成程序，将“球虫净”的合成方法推向一个新阶段，降低生产成本是本发明的宗旨所在。

所谓旋转熔融法，即在一个可以旋转的反应器（如旋转蒸发仪）中，加入反应物，然后在高于反应混合物熔点的温度下加热一段时间，同时旋转反应器，以使反应混合物尽可能成为均匀的一相，然后迅速升温至接近产物的溶点（分解点）温度，仅反应器保持旋转状态，以保证反应在均匀混合的条件下进行，直至反应完成。

用旋转熔融法合成（Ⅰ）的方法具有如下特征：（1）、只有对硝基苯胺和尿素两种原料，不需其他辅助试剂;（2）、合成反应是在处于旋转状态的反应中进行的;（3）、反应物混合物在（140°-200℃）下加热熔融一段时间，然后迅速升温至接近产物熔点温度（260-300℃），直接反应完成。用该法制备（Ⅰ）的操作过程如下：

将反应物对硝基苯胺和尿素加入可以旋转的反应器（如旋转蒸发仪中），然后在140-200℃（以140-160℃最佳）的温度下加温20分钟左右，并同时旋转反应器，使反应混合尽可能成为均匀的一相，然后迅速升温至260-300℃（以280-300℃最佳），并保持反应器的旋转状态，以保证反应在均匀混合的条件下进行。在这样的温度下，放氨过程迅速进行，几分钟后，内容物固化，反应即告完成。然后加入二甲基甲酰胺，加热溶解，再冷却，即可获得针状结晶的反应产物。

本发明叙述的旋转熔融法除了用于合成4，4′-二硝基二苯基脲外，还适用于反应物之间熔点相差不太大的各种固相反应。

本发明叙及的合成4，4′-二硝基二苯基脲的旋转熔融法与现有方法相比有如下特点：

（1）反应周期短。反应时间为半小时，加上重结晶的时间，公约需两小时，而收率良好（可达80%左右）。

（2）使用原料品种最少。除了反应必需的对一硝基苯胺和尿素外，不需要任何辅助试剂。

（3）操作简便。两种原料混合后加热即成，没有一般程序要求的分离过程。

实例1：在50毫升梨形瓶中，依次加入0.6克（0.01摩尔）尿素、2.8克（0.02摩尔）对一硝基苯胺。将梨形瓶连接到旋转蒸发仪上，电热套加热至140-160°，转动，并在此温度下加热20分钟。待反应物呈黄色澄清液体，迅速升温至280-300°并保持2-5分钟，待反应物固化，反应即告完成。取下梨形瓶，加入15毫升二甲基 甲酰胺，加热使内容物溶解，室温冷却，析出黄色针状结晶，熔点312-314°（分解），产品重2.4克，收率80%。

实例2：操作及原料用量同实例1。先在160-180°下加热反应混合物20分钟，然后迅速升温至200-300°。重结晶后产品重2.2克，收率73%。

实例3：操作及原料用量同实例1。先在100-200°下加热反应混合物20分钟，然后迅速升温至280-300°。重结晶后产品重1.8克，收率60%。

实例4：操作及原料用量同实例1。先在140-160°下加热反应混合物20分钟，然后迅速升温至260-280°。重结晶后产品重1.4克，收率47%。

Claims (2)

1、一种以对硝基苯胺和尿素为原料直接合成4，4′-二硝基二苯基脲的方法，其特征在于：

(1)合成反应在处于旋转状态的反应器中进行；

(2)反应混合物首先在其熔点温度(140-200℃)下加热熔融20分钟，然后迅速升温至接近产物的熔点温度(260-300℃)，直至反应完成。

2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应混合物加热熔融的优选温度为140-160℃，升温至接近产物熔点的优选温度为280-300℃。