CN101432042A - 用于包封在纳米颗粒中的药物给药的离子电渗疗法的电极组件和使用该组件的离子电渗装置 - Google Patents

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CN101432042A CNA2006800416909A CN200680041690A CN101432042A CN 101432042 A CN101432042 A CN 101432042A CN A2006800416909 A CNA2006800416909 A CN A2006800416909A CN 200680041690 A CN200680041690 A CN 200680041690A CN 101432042 A CN101432042 A CN 101432042A
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松村健彦
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Abstract

本发明涉及用于离子电渗疗法的电极组件，其能使药物离子渗透给药，该药物不解离为离子或者在水中是不溶或难溶的，且有可能在药物递送中提供具有功能的药物。更具体来说，本发明涉及用于离子电渗疗法的电极组件，其包括包封在离子纳米颗粒中的药物。

Description

用于包封在纳米颗粒中的药物给药的离子电渗疗法的电极组件和使用该组件的离子电渗装置
相关申请的交叉引用
本申请要求日本专利申请第2005-288148号(于2005年9月30日提交)的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明大体上涉及离子电渗疗法领域，具体来说，涉及将包封在离子纳米颗粒中的药物递送给受试者的离子电渗电极组件、以及使用该电极组件的离子电渗装置。
背景技术
离子电渗疗法是指将置于受试者的生物界面的表面(如皮肤或粘膜)上的离子型药物，通过使用足以驱动该离子型药物的电动势递送至受试者机体内的方法。离子电渗疗法的一个实例参见JP 63-35266A。
例如，正电荷离子可被驱动(转运)至离子电渗装置的阳极(正电极)侧上的生物界面中。负电荷离子可被驱动至阴极(负电极)侧上的生物界面中。
已经有人推荐了上述的几种离子电渗装置(参见，例如，JP63-35266 A、JP 04-297277 A、JP 2000-229128 A、JP 2000-229129 A、JP2000-237327 A、JP 2000-237328 A、WO 03/037425 A1、JP 2004-518707A、JP 2004-231575 A和JP 2003-501379 A)。
然而，很难应用离子电渗疗法来递送不能解离为离子的药物、不溶于水或脂溶性的药物、或具有高分子量的药物。因此限制了可通过传统离子电渗疗法来递送的潜在药物的数量。此外，需要提供通过离子电渗给药的要被递送至受试者特定位置上的具有功能的药物。
因此，使不能解离为离子的药物、或不溶于水或难溶于水的药物应用于离子电渗疗法是一个重要的问题。在药物递送中提供具有功能的药物也是一个问题。
发明内容
本发明正是根据现有技术的这些问题来完成的。因此，本发明的目的是提供用于离子电渗疗法的电极组件、以及使用该电极组件的离子电渗装置，从而有可能通过离子电渗疗法对不能解离为离子的药物、或不溶于水或难溶于水的药物进行给药，并有可能在药物递送中提供具有功能的药物，包括离子型药物。
为了解决上面提到的问题，本发明的用于离子电渗疗法的电极组件包括包封在离子纳米颗粒中的药物。
在优选的方面，本发明的电极组件至少包括与电源装置连接的电极，该电源装置与电极组件中的离子纳米颗粒具有相同极性；灌注了电解质溶液的电解质溶液容器，该电解质溶液容器置于所述电极附近；对极性与离子纳米颗粒的极性相反的离子有选择性的离子交换膜，该离子交换膜置于所述电解质溶液容器附近；灌注了离子纳米颗粒的药物溶液容器，该药物溶液容器置于所述离子交换膜附近；和对极性与离子纳米颗粒的极性相同的离子有选择性的离子交换膜，该离子交换膜置于所述药物溶液容器附近。
在优选的方面，本发明的电极组件中药物溶液容器包括能够容留和通过离子纳米颗粒的孔隙。
在优选的方面，本发明的电极组件中，使极性与离子纳米颗粒的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜包括能够通过离子纳米颗粒的孔隙，且使极性与离子纳米颗粒的极性相反的离子选择性地透过的离子交换膜不包括能够通过离子纳米颗粒的孔隙。
在优选的方面，本发明的电极组件中离子纳米颗粒是阳离子纳米颗粒。
在另一优选的方面，本发明的电极组件中离子纳米颗粒是阴离子纳米颗粒。
在优选的方面，本发明的电极组件中包封在离子纳米颗粒中的药物选自癌症治疗剂、例如基因的核酸、和肽。
在优选的方面，本发明的离子电渗装置包括电源装置；药物给药设备，其包括两个或多个电极组件，该电极组件的至少一个包括包封在离子纳米颗粒中的药物；和用于控制流向每个电极组件的电流的电流控制设备，从该电流控制设备流出的电流使电极组件释放离子纳米颗粒从而使其透皮给予受试者。
在本发明的优选方面，离子电渗装置中药物给药设备是整体配置的。
根据本发明，电极组件包括包封在离子纳米颗粒中的药物，因此有可能通过离子电渗疗法对不能解离为离子的药物或不溶于水或难溶于水的药物进行给药，并在药物递送中提供具有功能的药物。
附图说明
图1显示了用于离子电渗疗法的电极组件的框架结构。
图2显示了包括用于离子电渗疗法的电极组件的离子电渗装置的框架结构。
具体实施方式
如上所述，本发明的用于离子电渗疗法的电极组件包括包封在离子纳米颗粒中的药物。
如本文所使用的术语“纳米颗粒”是指直径为4nm至400nm且其中能够包封物质的中空颗粒。
离子纳米颗粒的表面膜上具有带正电荷或负电荷的官能团。此带电特性质使离子纳米颗粒经离子电渗疗法给药。例如，阳离子纳米颗粒可具有官能团如-NH3+。该官能团可强化与带负电荷的生物细胞之间的相互作用。作为比较，阴离子纳米颗粒可具有例如羧基的官能团，因此可抑制与带负电荷的生物细胞之间的相互作用。
可用于形成离子纳米颗粒的材料的非限制性实例包括PLGA(聚乳酸-羟基乙酸)和PLA(聚乳酸)。这种材料的使用可延缓药物的释放，因为离子纳米颗粒的分子量变大了。另外，由于当使用这种材料时发现的持续释放特性，可延长药物生效的时间周期。这可以有助于减少对受试者的任何负担。例如，离子纳米颗粒也可用卵磷脂包被。包被的离子纳米颗粒可聚集在发炎或发生类似作用的生物界面部分上，从而允许靶向递送。另外，此种离子纳米颗粒可通过供给能量而易于变形，类似于红细胞，从而使离子纳米颗粒经过离子交换膜或生物界面且被其吸收。
其中包封了药物的离子纳米颗粒可通过使用多种方法的任意一种来形成，其中的一些方法列举在下面。当要把水溶性药物包封在离子纳米颗粒中时可使用下面的方法。药物可与PLGA(或PLA)一起溶解在丙酮中，可向溶液中加入乙酸锌。然后将生成物逐滴加入至水中，然后可加入卵磷脂，从而形成纳米球。具体实施例如下。
1mg曲普瑞林(triptorelin)可溶解在100μl水溶液(pH7，W1)中。然后该溶液可用其中已经溶解有PLGA的有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷)乳化，生成物可暴露于超声辐射。下一步，2ml含有1％ PVA的水溶液(W2)可加入至该生成物中，且其整体可暴露于超声辐射以制备W1/0/W2乳液。然后该乳液可以用15ml 0.3％ PVA水溶液稀释，并减压蒸发有机溶剂。生成的纳米颗粒可通过超速离心(13,000xg，30分钟)分离。可去掉得到的上清液，并用纯水洗涤。
通过使用PLGA50/50制备的细颗粒具有大量的游离羧基，每个都带有负电荷。另外，当制备的细颗粒和十六烷基丁基溴化铵(CTAB)混合并搅拌过夜时，CTAB吸附至每个颗粒的表面上，因此每个细颗粒的电荷变为正电荷。
当脂溶性药物要被包封在离子纳米颗粒中时可使用如下方法(溶剂扩散法)。PLGA(或PLA)可与药物一起溶解在丙酮中。丙酮溶液可逐滴加入至包括聚乙烯醇、Pluronic F68或Tween 20的水溶液中，同时搅拌。因此能够获得细颗粒溶液。该乳液可通过使用超速离心分离，且得到的上清液可被去掉，并用纯水洗涤。或者，也可采用如下方法(溶剂蒸发法)。PLGA(或PLA)可与药物一起溶解在1ml二氯甲烷中。加入蛋黄卵磷脂的水溶液和二氯甲烷溶液可混合并搅拌，生成物暴露于超声辐射。然后生成物可在室温下搅拌2小时。然后可通过使用超速离心分离生成的细颗粒。得到的上清液可被去掉并用纯水洗涤。
可被包封在离子纳米颗粒中的药物的实例包括下面所述的那些。在这些实例中，狭义的离子型药物，即本身可解离为离子的药物，可直接从药物没有被包封在离子纳米颗粒中的电极组件给药。
药物的实例包括各种癌症治疗剂、治疗性基因和肽。这些药物当被包封在离子纳米颗粒中并通过离子电渗递送时，可靶向受试者的特定部位。药物也可被加入持续释放特性。而且，药物可通过使用离子电渗疗法来给药，即使药物本身不容易解离成为离子，且即使药物基本上不溶于水。当用于具有很大分子量的药物时，通过例如调节纳米颗粒上的官能团数目来为整个药物提供大于原始离子电荷的化合价，从而增加流动性和促进转运增加。
可包封在离子纳米颗粒中的阳离子药物的实例包括：局部麻醉药(如盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因)；胃肠疾病治疗剂(如氯化肉毒碱)；骨骼肌松弛药(如维库溴铵(vancuronium bromide))；和抗生素(如四环素类制剂、卡那霉素类制剂和庆大霉素类制剂)。
可包封在离子纳米颗粒中的阴离子药物的实例包括：维生素(如磷酸核黄素、烟酸、抗坏血酸和叶酸)；肾上腺皮质激素(如氢化可的松类水溶性制剂、以及地塞米松类和强的松龙类水溶性制剂，如强的松龙磷酸钠和地塞米松磷酸钠)；和抗菌剂(如喹诺酮类制剂)。
可包封在离子纳米颗粒中的疫苗的实例包括BCG疫苗、甲型肝炎疫苗、黑素瘤疫苗、麻疹疫苗、小儿麻痹疫苗、和流感疫苗。
可包封在离子纳米颗粒中的佐剂的实例包括MPL(单磷酰脂质A)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、QS-21、DDA(二甲基双十八烷基氯化铵)和RC-529。
而且，也可包封疫苗和佐剂的组合，如：正离子化疫苗和RC-529的组合；负离子化疫苗和DDA的组合；BCG疫苗和MPL的组合；甲型肝炎疫苗和DMPC的组合；以及黑素瘤疫苗和QS-21的组合。
也可使用药物的其他组合，如：降压药和降压利尿剂的组合，例如赖诺普利(lisinopril)和氢氯噻嗪、甲基多巴和氢氯噻嗪、盐酸可乐定和氯噻酮、以及盐酸贝那普利(benazepril)和氢氯噻嗪；含抗糖尿病剂的组合，如胰岛素和盐酸二甲双胍；和其他组合如盐酸奥扎格雷(ozagrel)和奥扎格雷钠，以及盐酸可待因和盐酸异丙嗪。
取决于受试者的疾病或病症，可组合使用各种类型的离子型药物(离子纳米颗粒和狭义的离子型药物)。这些各种的离子型药物可单独存在于不同的电极组件中，或可在一个电极组件中结合在一起。
每种离子型药物的存在量可设定为在受试者应用的过程中在某个时间周期内影响所需的血液浓度。该量可由本领域技术人员根据例如，药物溶液容器的大小和/或厚度、药物释放表面积的大小、施加的电势大小、给药次数或类似因素来设定。
由导电材料如碳或铂制成的无效电极可优选地用作电极组件的电极。
电解质溶液容器可由薄膜组成，该薄膜可灌注以电解质溶液。薄膜可由用于后面所述药物溶液容器的相同材料制成，该药物溶液容器中灌注有离子型药物。根据一些条件，例如要应用的药物，可以适当地使用所需的物质作为电解质溶液；然而，应当避免由于电极反应而损害受试者皮肤的溶液。就无害性而言，对于本发明的电解质溶液，优选存在于受试者的代谢循环中的有机酸或其盐。典型的实例包括乳酸和富马酸。具体来说，可使用1M乳酸和1M富马酸钠(1:1)的水溶液。优选这种电解质溶液，因为其对于水具有很高的溶解度，电流流通良好，并在恒定电流下显示pH的变化很小。
药物溶液容器可包括薄膜，该薄膜可灌注以离子型药物或类似物。很重要的是该薄膜具有足够的能力灌注以离子型药物，以及足够的能力(离子转移性、离子传导性)在预设的电场条件下将离子型药物移动至皮肤一侧。
同时具有满意的灌注特性和满意的离子传导性的材料的实例包括丙烯酸树脂的水凝胶形式(丙烯酸水凝胶膜)、嵌段聚氨酯类凝胶基质膜、和用于形成凝胶基质样固体电解质的离子传导多孔板(参见公开在日本已公开专利申请273452/1936 A中的多孔聚合物，其使用含有50mol％或更多、优选70-98mol％或更多丙烯腈，孔隙度为20-80％的丙烯腈共聚物作为基质)。在药物溶液容器灌注以该溶液的情况下，其灌注速率(定义为(W-D)/D，其中D表示干重，且W代表灌注后的重量)优选为30-40％。
另外，药物溶液容器可具有能够容留离子纳米颗粒并能使离子纳米颗粒从中通过的孔隙。具有此种多孔结构的药物溶液容器可以很容易地通过浸泡在含有离子纳米颗粒的液体中，或通过从中抽吸含有离子纳米颗粒的液体而容留离子纳米颗粒。
阳离子交换膜和阴离子交换膜优选组合用于电极组件。阳离子交换膜的实例包括由Tokuyama Co.，Ltd.制造的NEOSEPTAs(CM-1、CM-2、CMX、CMS、CMB和CLE04-2)。阴离子交换膜的实例包括由Tokuyama Co.，Ltd.制造的NEOSEPTAs(AM-1、AM-3、AMX、AHA、ACH、ACS、ALE04-2和AIP-21)。阳离子交换膜可包括具有多个腔的多孔膜，其一部分或全部填充以阳离子交换树脂。阴离子交换膜可包括具有多个腔的多孔膜，其一部分或全部填充以阴离子交换树脂。
离子交换膜可具有离子纳米颗粒能够通过其中的孔隙。具体来说，与所使用的离子纳米颗粒具有相同极性的离子交换膜可以具有离子纳米颗粒能够通过其中的孔隙，而与离子纳米颗粒具有相反极性的离子交换膜可包括无孔膜，使离子纳米颗粒有效地向生物界面供应。
离子交换树脂可以是以氟为基础的，且包括具有离子交换基团的全氟化碳骨架，或可以是以烃为基础的，且包括非氟化树脂作为骨架。优选使用烃类离子交换树脂，因为这些树脂较容易制造。离子交换树脂对多孔膜的填充速率根据多孔膜的孔隙度而发生变化，且该速率可为5-95质量％，优选10-90质量％，更优选20-60质量％。
离子交换树脂中的离子交换基团不受限制，只要这些官能团在水溶液中时具有负电荷或正电荷。官能团也可以以游离酸或盐的形式存在。阳离子交换基团的实例包括磺基、羧酸基团和膦酸基团。用于阳离子交换基团的补偿阳离子的实例包括：碱性阳离子如钠离子和钾离子、以及铵离子。阴离子交换基团的实例包括伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基、吡啶基、咪唑基、季吡啶鎓基(quaternary pyridium group)和季咪唑鎓基(quaternary imidazolium group)。用于阴离子交换基团的补偿阳离子的实例包括：卤素离子如氯离子、和羟基离子。
另外，具有能穿通其中的孔隙的任何膜或板材都可用作多孔膜而没有特别的限制。然而，为了同时满足高强度和挠性，由热塑性树脂制成的多孔膜可具有一定的优势。热塑性树脂的实例包括：聚烯烃树脂如α-烯烃的均聚物或共聚物，该α-烯烃为例如乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、3-甲基-1-丁烯、4-甲基-1-戊烯和5-甲基-1-庚烯；氯乙烯类树脂如聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-偏二氯乙烯共聚物、和氯乙烯-烯烃共聚物；氟类树脂如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯、聚偏二氟乙烯、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物、和四氟乙烯-乙烯共聚物；聚酰胺树脂如尼龙66；和聚酰亚胺树脂。此外，就机械强度、挠性、化学稳定性和耐化学品性而言，热塑性树脂优选是聚烯烃树脂，更优选聚乙烯或聚丙烯，还更优选聚乙烯。
此外，多孔膜的平均孔径可优选为0.005-5.0μm，更优选0.01-2.0μm，还更优选0.02-0.2μm。本文所使用的平均孔径是指依照泡点法(JIS-K3832-1990)测量的平均流量孔径。
此外，多孔膜的孔隙度可优选为20-95％，更优选30-90％，还更优选30-70％。考虑到最终形成的离子交换膜的厚度，多孔膜的厚度可优选为5-140μm，更优选10-130μm，还更优选15-55μm。通过使用多孔膜形成的阴离子交换膜或阳离子交换膜通常与多孔膜具有相同的厚度，但其厚度也可以比多孔膜大高达大约20μm。
图1是显示安置在皮肤2上进行离子电渗疗法的电极组件1的示意图。电极组件1可用作有效电极组件以将离子型药物透皮给药。电极组件1可包括：经电缆31与和离子型药物具有相同极性的电源装置连接的电极11；灌注以电解质溶液的电解质溶液容器12，该电解质溶液容器12被置于电极11附近；使极性与离子型药物的极性相反的离子选择性地透过的离子交换膜13，该离子交换膜13置于电解质溶液容器12附近；灌注了离子纳米颗粒的药物溶液容器14，该药物溶液容器14置于离子交换膜13附近；和使极性与离子型药物的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜15，该离子交换膜15置于药物溶液容器14附近。遮盖物或容器16用来容纳电极组件1。
图2是显示放置在皮肤2上的离子电渗装置X的示意图。该离子电渗装置X包括：用于离子电渗疗法的电极组件(有效电极组件)1；电源装置3；和用作补偿电极组件的无效电极组件4。
用于离子电渗疗法的电极组件1经电缆31与电源装置3的一侧连接，该侧的极性和药物极性相同。无效电极组件4可包括：经电缆32与电源装置3的一侧连接的电极41，该侧的极性和离子型药物的电荷相反；灌注以电解质溶液的电解质溶液容器42，该电解质溶液容器42置于电极41附近；使极性与离子型药物的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜43，该离子交换膜43置于电解质溶液容器42附近；灌注以电解质溶液的电解质溶液容器44，该电解质溶液容器44置于离子交换膜43附近；和使极性与离子型药物的极性相反的离子选择性地透过的离子交换膜45，该离子交换膜45置于电解质溶液容器44附近。整个无效电极组件4可被容纳在遮盖物或容器46内。无效电极组件4是一个优选的实施方案，也可采用其他的构造。例如，可省略电解质溶液容器42和使极性与离子型药物的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜43。
当容留了离子型药物的电极组件被电源装置3施加电压时，由于电场所产生的电泳作用使离子型药物可移动至与电极相反的一侧，因此可经离子交换膜15透皮给予受试者。放置在电极侧上的离子交换膜13选择性地透过极性与离子型药物的极性相反的离子，因此基本上防止离子型药物朝电极迁移。由于具有上述的构造，本发明的电极组件能够防止皮肤被电化学反应损伤，因此实现了离子型药物的安全给药。而且，优选采用下面的条件作为离子电渗装置中的操作条件。恒定电流条件具体来说为0.1-0.5mA/cm2，优选0.1-0.3mA/cm2。能实现上述恒定电流的安全电压条件具体来说，为50V或更小，优选30V或更小。
此外，在本发明中，也可采用包括多个有效(或无效)电极组件的构造。因此多种不同类型的离子型药物可被有效电极组件容留，且离子型药物包括至少一种包封药物的离子纳米颗粒。此外，在相互具有不同电荷的两种或多种离子型药物给药的情况下，有效电极组件和无效电极组件不仅可放置在离子电渗装置的阳极侧，也可放置在阴极侧。
此外，例如，多个电极组件可被配置为药物给药设备，并集成性地组装在一个包装中以便于操作。在此情况下对包装材料没有特殊的限制，条件是该包装材料基本上不影响离子型药物的给药。包装材料的一个实例是用于医疗装置的聚烯烃。而且，可提供电流控制设备以便在预设的时间周期内给予预定量的药物。药物给药设备、电流控制设备和电源装置可配置为整体。例如，在使用钮扣电池作为电源装置且IC芯片用作电流控制设备的情况下，离子电渗装置可以以较小的尺寸设计。
另外，电极组件的总数量，以及有效电极组件和无效电极组件的组合都可被改变，而不会损害本发明的实施要求。本领域技术人员可以基于上述的具体实施例来对这些构造进行调整。
本公开的申请人的WO 03/037425 A1更详细地描述了具体的元件，该申请的内容全部引入本文作为参考。

Claims (9)

1.一种用于离子电渗疗法的电极组件，其包括包封在离子纳米颗粒中的药物。
2.根据权利要求1所述的电极组件，其至少包括：
与电源装置连接的电极，所述电源装置与电极组件中的离子纳米颗粒具有相同的极性；
灌注有电解质溶液的电解质溶液容器，所述电解质溶液容器置于所述电极附近；
使极性与离子纳米颗粒的极性相反的离子选择性地透过的离子交换膜，所述离子交换膜置于所述电解质溶液容器附近；
灌注有离子纳米颗粒的药物溶液容器，所述药物溶液容器置于所述离子交换膜附近；和
使极性与离子纳米颗粒的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜，所述离子交换膜置于所述药物溶液容器附近。
3.根据权利要求2所述的电极组件，其中所述药物溶液容器包括能够容留和透过离子纳米颗粒的孔隙。
4.根据权利要求2所述的电极组件，其中所述的使极性与离子纳米颗粒的极性相同的离子选择性地透过的离子交换膜包括能够透过离子纳米颗粒的孔隙，且其中所述的使极性与离子纳米颗粒的极性相反的离子选择性地透过的离子交换膜不包括能够透过离子纳米颗粒的孔隙。
5.根据权利要求1所述的电极组件，其中所述离子纳米颗粒是阳离子纳米颗粒。
6.根据权利要求1所述的电极组件，其中所述离子纳米颗粒是阴离子纳米颗粒。
7.根据权利要求1所述的电极组件，其中所述包封在离子纳米颗粒中的药物选自癌症治疗剂、例如基因的核酸、和肽。
8.一种离子电渗装置，其包括：
电源装置；
药物给药设备，其包括两个或多个电极组件，所述电极组件的至少一个是根据权利要求1所述的电极组件，所述药物给药设备与电源装置连接；和
用于控制流向每个电极组件的电流的电流控制设备，从所述电流控制设备流出的电流使电极组件释放离子纳米颗粒，从而对受试者透皮给药。
9.根据权利要求8所述的离子电渗装置，其中所述的药物给药设备是整体配置的。
CNA2006800416909A 2005-09-30 2006-10-02 用于包封在纳米颗粒中的药物给药的离子电渗疗法的电极组件和使用该组件的离子电渗装置 Pending CN101432042A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

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