CN101415328B - 改善或抑制记忆或智力下降或改善其的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗和改善AAMI、海马功能失调、记忆障碍和脑损伤的方法和组合物，包括包含尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷的组合物。

Description

改善或抑制记忆或智力下降或改善其的方法和组合物
发明领域
本发明涉及治疗和改善AAMI、海马功能障碍、记忆障碍和脑损伤的方法和组合物，包括包含尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷的组合物。
发明背景
尿苷是嘧啶核苷，且是核糖核酸和组织糖原如UDP葡萄糖和UTP葡萄糖合成所必需的。单独尿苷的最初药物学应用包括治疗与嘧啶合成缺陷相关的遗传疾病，如乳清酸尿症。胆碱是许多食物的膳食成分，是对于正常膜结构和功能而言关键的某些主要磷脂的一部分。胆碱包含在脂质乳状液中，将额外的热量和基本脂肪酸输送至经肠道外途径接受营养素的患者。
发明概述
本发明涉及治疗和改善AAMI、海马功能障碍、记忆障碍和脑损伤的方法和组合物，包括包含尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中年龄相关记忆障碍(Age-Associated MemoryImpairment)(AAMI)发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是经口服给予的。在另一个实施方案中，所述的胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷及(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中AAMI发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是经口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐及(c)胆碱酯在生产治疗或降低对象中AAMI发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中创伤后应激异常(post-traumatic stress disorder)发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是经口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷及(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中创伤后应激异常发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)代建制在生产治疗或降低对象中创伤后应激异常发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中应激诱导的记忆障碍(stress-induced memorydisorder)发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷及(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中应激诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产治疗或降低对象中应激诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中抑郁诱导的记忆障碍(depression-inducedmemory disorder)发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷及(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中抑郁诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产治疗或降低对象中抑郁诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善患有孤独症谱系疾病(autism-spectrum disorder)对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善患有孤独症谱系疾病的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产改善患有孤独症谱系疾病的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善患有遗传或染色体异常相关性脑功能障碍的对象的海马依赖性记忆药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善患有遗传或染色体异常相关性脑功能障碍的对象的海马依赖性记忆药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产改善患有遗传或染色体异常相关性脑功能障碍的对象的海马依赖性记忆药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善对象中海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用，其中所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善对象中海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用，其中所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)a胆碱酯在生产改善对象中海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用，其中所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善莱姆病相关性脑疾病对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善莱姆病相关性脑疾病对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产改善莱姆病相关性脑疾病对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中脑损伤发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中脑损伤发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产治疗或降低对象中脑损伤发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善对象中海马功能障碍的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善对象中海马功能障碍的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有200mg-1g的尿苷。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)UMP、(b)胆碱盐和(c)胆碱酯在生产改善对象中海马功能障碍的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是长期给予的。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物是口服给予的。在另一个实施方案中，所述胆碱盐选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱酯选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物含有300mg-1.2g的UMP。在另一个实施方案中，所述胆碱酯和胆碱盐共含有1-15mg/kg胆碱的摩尔等价物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
附图简述
图1：示出了当用标准HPLC方法检测时，胞苷和酪氨酸峰(6.59)的重合。
图2：示出了当用修改的HPLC方法(利用具有较低甲醇的洗脱缓冲液)检测时，不同的胞苷(3.25)和酪氨酸(2.92)峰。
图3：口服UMP使人体内血尿苷水平升高。图中描述了在口服250mg/kg体重(mg/kg)的尿苷之后血浆中尿苷(设为100％值)与胞苷的比率。
图4：口服尿苷使沙鼠血尿苷水平升高。图中描述了在假给予或者给予胞苷或尿苷之后60分钟的血浆尿苷水平。**:与假给予对照组相比p<0.01；##：与胞苷相比p<0.01。
图5：口服尿苷使脑尿苷水平升高。图中描述了在假给予或者给予胞苷或尿苷之后60分钟的脑尿苷水平。**:与假给予对照组相比p<0.01；##：与胞苷相比p<0.01。
图6：口服UMP使脑尿苷水平升高。图中描述了在给予水或UMP之后各个时间点的脑尿苷水平。
图7：尿苷在脑中转变为胞苷。图中描述了在口服250mg/kg体重(mg/kg)的尿苷之后，血浆(A)和脑(B)中尿苷(100％)与胞苷的比率。
图8：口服UMP使脑中CDP-胆碱水平升高。图中描述了在给予水或UMP之后各个时间点的脑CDP-胆碱水平。
图9：尿苷增加神经细胞系中CDP-胆碱的胞内水平。细胞与指定浓度的尿苷保温6小时。图中描述了6个培养皿实验结果的平均值±S.E.M.，以皮摩尔(pmol)CDP-胆碱/mg蛋白质表示。实验重复进行3次。*：p<0.05。
图10：饮食补充UMP显著增加纹状体(striatal)透析液中钾诱发的多巴胺(DA)的释放。(A)饮食补充UMP对于K+诱发的纹状体DA释放的作用。数据是从在每个时间点测量的6-9个测量数据中计算的(平均值±测量标准误差[S.E.M.])。100％值表示在钾离子刺激之前4次测量的平均值设为100％。(B)根据UMP处理组集合的数据。*表示与相应对照组相比p<0.05。
图11：使用UMP处理而增加的乙酰胆碱基础浓度。图中描述的是平均值±SEM。*表示p>0.05。
图12：饮食补充UMP对于对侧纹状体中神经丝蛋白水平的作用。(A)：NF-70；(B)：NF-M。*：与相应对照组相比p<0.05，**：与相应对照组相比p<0.01。
图13：尿苷处理增加神经突向外生长(outgrowth)。A：在存在尿苷(50μM)的条件下将PC12细胞用NGF(50ng/ml)处理4天。B：在处理2或4天后，每个细胞的神经突数目。C：在NGF加不同浓度尿苷(50、100和200μM)处理2或4天后，每个细胞的神经突数目。D：每个细胞的分支点数目的量化。E：使用Western印迹确定的结构蛋白NF-70和NF-M的水平。N＝NGF，U＝尿苷。值代表平均值+SEM。**：与NGF处理相比p<0.01，***：与NGF处理相比p<0.001。
图14：尿苷处理增加用NGF处理的细胞中UTP和CTP的胞内水平。尿苷处理(50μM)显著增加胞内UTP水平(A)和胞内CTP水平(B)。N＝NGF，U＝尿苷，C＝胞苷。值代表平均值+SEM。*：与NGF处理对比p<0.05。
图15：UTP处理增加神经突向外生长。将PC12细胞用NGF和UTP处理4天与单独用NGF处理相比显著增强每个细胞产生的神经突的数目。值代表平均值+SEM。**p<0.01。
图16：NGF分化的细胞表达嘧啶敏感的P2Y受体。A：在细胞与NGF保温不同时间长度之后P2Y2、P2Y4和P2Y6的表达水平。B：NGF处理4天后，固定细胞，并使用免疫荧光技术观测NF-70(红色)和P2Y受体(绿色)蛋白。左侧，P2Y2；中间，P2Y4；右侧，P2Y6。值代表平均值+SEM。***p<0.001。
图17：P2Y受体拮抗剂抑制尿苷对于神经突向外生长的作用。将细胞用NGF及有或无尿苷(100μM)以及P2Y受体拮抗剂PPADS、苏拉明(suramin)或者RB-2处理4天。值代表平均值+SEM。***：与NGF处理相比p<0.001；#：与NGF加尿苷处理相比p<0.05，###：与NGF加尿苷相比p<0.001。
图18：由UTP和尿苷刺激的磷脂酰肌醇(PI)转化(turnover)。将细胞用3H肌醇代谢标记过夜，在存在锂的条件下用指定浓度的UTP、尿苷或UTP加PPADS刺激，衍生自PI分解的放射标记的磷酸肌醇通过闪烁计数方法测量。值代表平均值+SEM。*：与对照组相比p<0.05，**：与对照组相比p<0.01；#：与100μM UTP处理相比p<0.05。
图19：口服UMP改善大鼠的学习和空间记忆。为限制环境中的18个月的大鼠喂食6周对照饮食或UMP饮食，然后使用Morris水迷宫检测，4次试验/天，共4天。定位平台的平均时间以秒为单位。
图20：口服UMP改善沙鼠的学习和空间记忆。喂食对照饮食或含有指定量UMP的饮食的沙鼠的学习和空间记忆在放射臂迷宫中检测。结果以在3分钟最终期限之前剩余的时间量表示。
图21：口服UMP改善工作记忆和参考记忆。使用图20所述检测方法加以修改检测喂食对照饮食或者含有0.1％UMP饮食的沙鼠的记忆，这种方法测量工作记忆误差(A)和参考记忆误差(B)。菱形代表来自对照沙鼠的数据点；三角形代表来自喂食0.1％UMP饮食的沙鼠的数据点。
图22：环境及UMP补充饮食对于海马依赖性隐蔽平台水迷宫任务的记忆的作用。与EC大鼠(EC-CONT和EC-UMP)或用高UMP饮食处理的IC大鼠(IC-UMP)相比，未处理的IC大鼠(IC-CONT)以更慢的速度学得隐蔽平台水迷宫任务(hidden platform water maze task)(左侧)，并且在探查测试中，花费更少的时间在原来含有平台的象限(quadrant)中(右侧)。误差杆代表SEM。
图23.环境及UMP补充饮食对于纹状体依赖性可见平台水迷宫任务的记忆的作用。所有大鼠以相等速度学得可见平台水迷宫任务。
图24.上组：4天学得隐蔽平台水迷宫任务的平均逃脱潜伏期+/-SEM。EC及IC大鼠接触对照饮食或补加胆碱的饮食(500mg/kg/d)3mo，所有组n＝8。(B).在60秒探查测试中大鼠在靶象限中花费的总游泳时间。
图25.未处理的IC大鼠在空间训练中获得空间信息；然而，最初逃脱潜伏期受到显著不良影响。画出了从第3天开始的平均逃脱潜伏期+/-SEM；第2天和第4天显示出非常类似的模式。
图26.来自第3天学得可见平台水迷宫任务的平均逃脱潜伏期+/-SEM。
图27.用高胆碱饮食处理的IC大鼠显示优异的记忆技能。上部：来自第3天学得隐蔽平台水迷宫任务的平均逃脱潜伏期+/-SEM。下班：在最初8次训练试验后在靶象限中的总游泳时间。
发明详述
本发明涉及治疗和改善AAMI、海马功能障碍、记忆障碍和脑损伤的方法和组合物，包括包含尿苷、其酰基衍生物或磷酸尿苷的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中年龄相关记忆障碍(AAMI)发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中AAMI发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中创伤后应激异常发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中发生创伤后应激异常发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中应激诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中应激诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中抑郁诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中抑郁诱导的记忆障碍发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善患有孤独症谱系疾病的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述对象是非婴幼儿对象。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过2岁。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善患有孤独症谱系疾病的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述对象是非婴幼儿对象。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过2岁。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善患有遗传或染色体异常相关性脑功能障碍的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善患有遗传或染色体异常相关性脑功能障碍的对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
本发明的方法和组合物中所述的染色体异常在一个实施方案中是唐氏综合征。在另一个实施方案中，所述染色体异常是18三体。在另一个实施方案中，所述染色体异常是13三体。在另一个实施方案中，所述染色体异常是Turner综合征。在另一个实施方案中，所述染色体异常是结构异常。在另一个实施方案中，所述染色体异常是染色体缺失。在另一个实施方案中，所述染色体异常是Cri du Chat。在另一个实施方案中，所述染色体异常是染色体复制。在另一个实施方案中，所述染色体异常是Pallister Killian综合征。在另一个实施方案中，所述染色体异常是染色体易位。在另一个实施方案中，所述染色体异常是易位型唐氏综合征。在另一个实施方案中，所述染色体异常是环形染色体。在另一个实施方案中，所述染色体异常是染色体倒位。在另一个实施方案中，所述染色体异常是嵌合型唐氏综合征。在另一个实施方案中，所述染色体异常是染色体嵌合。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述染色体异常是本领域已知的任何其它染色体异常。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或磷酸尿苷在生产改善对象的海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用，其中所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善对象的海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用，其中所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于脑膜炎。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失伴随脑膜炎而发生。在另一个实施方案中，给予步骤在脑膜炎之后进行。在另一个实施方案中，给予步骤在脑膜炎的同时给予。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述脑膜炎是无菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎继发于感染因素。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是细菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎与脑脊液中嗜中性细胞增多相关。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是链球菌肺炎脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是脑膜炎球菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是流感嗜血杆菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是真菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是寄生虫性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是隐球菌性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是组织胞浆菌脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是阿米巴性脑膜炎。在另一个实施方案中，所述脑膜炎是本领域已知的任何其它类型的脑膜炎。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善莱姆病相关性脑疾病对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善莱姆病相关性脑疾病对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或降低对象中脑损伤发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或降低对象中脑损伤发生的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，通过本发明的方法或组合物治疗的脑损伤继发于化疗。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于消遣药(recreational drug)，例如摇头丸(ecstasy)。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于缺氧。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于毒素(例如汞)。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于血管损伤。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于多发性硬化。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于乙醇相关脑病。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于营养失调。在另一个实施方案中，所述损害保持，甚至在校正缺陷后治疗。在另一个实施方案中，所述脑损伤继发于肿瘤性疾病的神经外科手术。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或改善对象的海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或改善对象的海马依赖性记忆丧失的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，通过本发明的方法或组合物治疗的海马依赖性记忆丧失继发于经前综合征。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于黄体后期情绪障碍(late luteal phase dysphoric disorder)。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于酒精中毒。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于酒精性脑病。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于绝经期。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于吸烟。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于戒烟。在另一个实施方案中，所述海马依赖性记忆丧失继发于失眠。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产治疗或改善对象的缩小海马大小的疾病的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产治疗或改善对象的缩小海马大小的疾病的药物、营养补充剂或组合物中的应用。在另一个实施方案中，所述药物、营养补充剂或组合物给予至少3个月。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善或抑制对象的认知记忆或智力下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善或增强对象的认知记忆或智力的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善或抑制对象的认知记忆或智力下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善或增强对象的认知记忆或智力的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
如本文所提供(实施例13)，长期饮食补充UMP可防止贫瘠环境条件所致空间和/或认知记忆和智力的损伤，并改善健康对象的空间和/或认知记忆和智力。实施例15的数据进一步示出给予胆碱在IC大鼠中可改善海马依赖性记忆过程。因此，给予包含尿苷和胆碱的组合物示出增强的防止贫瘠(impoverished)环境条件所致空间和/或认知记忆和智力的损伤，并改善健康对象的空间和/或认知记忆和智力。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善或抑制对象的海马依赖性记忆下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善或抑制对象的海马依赖性记忆下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善或增强对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善或增强对象的海马依赖性记忆的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
如本文所提供(实施例13)，长期饮食补充UMP可防止贫瘠环境条件所致海马依赖性记忆的损伤，并改善健康对象的海马依赖性记忆。实施例15的数据进一步示出给予胆碱在IC大鼠中可改善海马依赖性记忆过程。因此，给予包含尿苷和胆碱的组合物示出增强的防止贫瘠环境条件所致海马依赖性记忆的损伤，并改善健康对象的海马依赖性记忆。
通过本发明的方法治疗、改善或抑制的认知记忆、海马依赖性记忆或者智力的下降在一个实施方案中是由于年龄所致。由于年龄所致在另一个实施方案中是指在超过55岁的对象中观测到下降。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过57岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过59岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过60岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过62岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过64岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过65。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过67。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过69。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过70岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过72岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过74岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过75岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过76岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过78岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过80岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过82岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过84岁。每种可能性均代表本发明的另一个实施方案。
在另一个实施方案中，所述经治疗的下降是由于年龄相关的疾病所致或者年龄相关的认知力下降。在另一个实施方案中，所述年龄相关的疾病是阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述年龄相关的疾病是轻度认知损伤。在另一个实施方案中，所述年龄相关的疾病是本领域已知的任何其它年龄相关疾病或者年龄相关的认知力下降。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
本发明的方法的施用对象在一个实施方案中是人。在另一个实施方案中，所述对象是女性。在另一个实施方案中，所述对象是男性。在另一个实施方案中，所述对象是妊娠女性。在另一个实施方案中，所述对象是哺乳女性(nursing female)。在另一个实施方案中，所述对象是婴幼儿。在另一个实施方案中，所述对象是儿童(child)。在另一个实施方案中，所述对象是幼童(young child)。在另一个实施方案中，所述对象是成人。在另一个实施方案中，所述对象是“老年人”。在另一个实施方案中，“老年人”是指上文列举的任何实施方案。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
“婴幼儿”在另一个实施方案中是指低于1岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于18个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于6个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于7个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于8个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于9个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于10个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于11个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于13个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于14个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于16个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于20个月的对象。在另一个实施方案中，该术语是指低于2岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指仍未断奶的对象。在另一个实施方案中，该术语是指已经断奶，但是年龄在上述任何范围内的对象。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
“儿童”在另一个实施方案中是指年龄低于18岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于17岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于16岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于15岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于14岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于13岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于12岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于11岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于10岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于9岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于8岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于7岁的对象.
“幼童”在另一个实施方案中是指年龄低于7岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于6岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于5岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于4岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于3.5岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于3岁的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄低于2.5岁的对象。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
“成人”在其它实施方案中是指年龄超过上述儿童年龄上限的对象。在另一个实施方案中，该术语是指年龄超过上述幼童年龄上限的对象。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述对象是非婴幼儿对象。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过6个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过3个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过4个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过5个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过7个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过9个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过10个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过11个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过12个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过14个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过16个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过18个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过20个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过22个月。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过2岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过3岁。在另一个实施方案中，所述对象年龄超过4岁。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述经治疗的下降是由于无活性所致。在另一个实施方案中，所述无活性是身体无活性。在另一个实施方案中，所述无活性是智力无活性。在另一个实施方案中，所述无活性是社会性无活性。在另一个实施方案中，所述无活性是任何其它类型的无活性。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
确定导致认知记忆、海马依赖性记忆和智力下降的因素的方法为本领域所熟知，例如在Robertson RG et al(Geriatric failure to thrive.Am FamPhysician.2004 JuI 15；70(2)：343-50)和van de Port et al(Susceptibility todeterioration of mobility long-term after stroke：a prospective cohort study.Stroke.2006Jan；37(1)：167-71)中描述。每种方法均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，“改善”认知记忆或海马依赖性记忆是指增加对象的记忆能力。在另一个实施方案中，该术语是指增加或改善对象记忆的基础水平。在另一个实施方案中，该术语是指增加或改善记忆水平。
在另一个实施方案中，“改善”认知记忆、海马依赖性记忆和智力是指使其得以改善10％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善20％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善30％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善40％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善50％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善60％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善70％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善80％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善90％。在另一个实施方案中，该术语是指使其得以改善100％。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，认知记忆或智力的改善是相对于治疗前的认知记忆或智力而评价的。在另一个实施方案中，认知记忆或智力的改善是相对于未治疗的对象而评价的。在另一个实施方案中，认知记忆或智力的改善是根据标准化标准如检验等加以评价的。每种类型的认知力的改善均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或磷酸尿苷在生产改善对象的海马功能障碍的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产改善对象的海马功能障碍的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，所述经治疗的海马功能障碍或记忆减退得自神经系统疾病。在一个实施方案中，所述神经系统疾病是记忆障碍。所述记忆障碍在一个实施方案中包括记忆下降。在另一个实施方案中，所述记忆下降与脑老化相关。在另一个实施方案中，所述记忆障碍选自皮克氏病、Lewy体病和痴呆。在一个实施方案中，所述痴呆与亨廷顿氏病相关。在另一个实施方案中，所述痴呆与AIDS痴呆相关。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，所述神经系统疾病与多巴胺能途径相关。在另一个实施方案中，所述神经系统疾病与多巴胺能途径不相关。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是认知障碍。在一个实施方案中，所述认知障碍是诵读困难。在一个实施方案中所述认知障碍包含缺少注意力。在一个实施方案中，所述认知障碍包括缺少警觉状态。在一个实施方案中，所述认知障碍包含注意力不集中。在一个实施方案中，所述认知障碍包含注意力不集中(lack of focus)。在其它实施方案中，所述认知障碍与脑卒中或多发梗塞性痴呆相关。在一个实施方案中，所述认知障碍包含最低限度的认知损伤。在一个实施方案中，所述认知障碍包含年龄相关的记忆损伤。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是情绪障碍。在一个实施方案中，所述情绪障碍包含躁狂症。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含抑郁症。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含应激状态。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含惊恐。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含焦虑。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含情绪不良。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含精神病。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含季节影响的情绪障碍。在另一个实施方案中，所述情绪障碍包含双相型障碍。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是抑郁症。在一个实施方案中，所述抑郁症是内源性抑郁症。在另一个实施方案中，所述抑郁症是重性抑郁障碍。在另一个实施方案中，所述抑郁症是抑郁症伴焦虑症状。在另一个实施方案中，所述抑郁症是双相型障碍。每种类型的抑郁症均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病选自共济失调和Friedreich′s共济失调。在另一个实施方案中，本发明的神经系统疾病不包括癫痫、惊厥、抽搐等。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是运动障碍。所述运动障碍在一个实施方案中包含迟发性运动障碍。在另一个实施方案中，所述运动障碍包含肌张力失常。在另一个实施方案中，所述运动障碍包含Tourette′s综合症。在另一个实施方案中，所述运动障碍是本领域已知的任何其它运动障碍。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是脑血管疾病。所述脑血管疾病在一个实施方案中得自缺氧。在另一个实施方案中，所述脑血管疾病得自能导致脑血管疾病的任何其它因素。在另一个实施方案中，所述脑血管疾病是脑血栓。在另一个实施方案中，所述脑血管疾病是缺血。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是行为综合征。在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是神经系统综合征。在一个实施方案中，所述行为综合征或神经系统综合征继发于脑损伤之后。在另一个实施方案中，所述行为综合征或神经系统综合征继发于脊髓损伤之后。在另一个实施方案中，所述行为综合征或神经系统综合征继发于缺氧之后。
在另一个实施方案中，所述神经系统疾病是外周神经系统疾病。在一个实施方案中，所述周围神经系统疾病是神经肌肉疾病。在另一个实施方案中，所述周围神经系统疾病是本领域已知的任何其它神经系统疾病。在另一个实施方案中，所述神经肌肉疾病是重症肌无力。在另一个实施方案中，所述神经肌肉疾病是小儿麻痹后遗症。在另一个实施方案中，所述神经肌肉疾病是肌营养不良。
本文提及的每种类型的神经系统疾病均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产增加或增强对象的脑细胞或神经细胞向突触中释放有效量多巴胺的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或磷酸尿苷在生产增加或增强对象的脑细胞或神经细胞重复释放有效量的多巴胺进入突触中的能力的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产增加或增强对象的脑细胞或神经细胞释放有效量的多巴胺进入突触中的能力的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产增加或增强对象的脑细胞或神经细胞重复释放有效量的多巴胺进入突触中的能力的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产增加对象突触中乙酰胆碱水平的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产增加对象突触中神经递质水平的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产刺激或增强对象神经细胞的神经突向外生长的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产刺激或增强对象神经细胞神经突分支的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产增加对象脑中神经丝蛋白-70(NF-70)或神经丝蛋白-M(NF-M)水平的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产增加对象脑中NF-70或NF-M蛋白水平的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产促进或增强脑修复的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产促进或增强脑修复的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产抑制对象记忆下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产抑制对象的记忆下降的药物、营养补充剂或组合物中的应用，包括给予所述对象包含(a)尿苷、其酰基衍生物、磷酸尿苷或其盐及(b)胆碱或其盐的组合物，从而抑制对象记忆的下降。
在另一个实施方案中，所述脑修复在脑卒中之后加以促进或增强。在另一个实施方案中，所述脑修复在脑损伤之后加以促进或增强。在另一个实施方案中，所述脑修复在本领域已知的必须进行脑修复的任何其它事件、疾病或功能障碍之后加以促进或增强。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，在本发明方法中进行的给予是长期给予。“长期给予”在一个实施方案中是指无限期地定期给予。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少1个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少6周。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少2个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少3个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少4个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少5个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少6个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少9个月。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少1年。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少1.5年。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予至少2年。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予2年以上。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予直至随访检查之后。在另一个实施方案中，该术语是指定期给予直至再次所治疗的疾病或功能障碍。在另一个实施方案中，该术语是指通过管饲给予本发明的组合物。在另一个实施方案中，所述给予是肠道内给予。在另一个实施方案中，所述管饲用于昏迷患者或对象。在另一个实施方案中，所述组合物用于回复患者或对象的认知功能。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，“定期给予”是指每日给予一次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予一次。在另一个实施方案中，该术语是指每日给予一次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予1-2次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予1-3次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予2-3次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予1-4次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予1-5次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予2-5次。在另一个实施方案中，该术语是指每周给予3-5次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予1-2次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予1-3次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予1-4次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予2-3次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予2-4次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予3-4次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予2-5次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予3-5次。在另一个实施方案中，该术语是指每天给予4-5次。
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，每天给予20mg-1g的尿苷、磷酸尿苷或其衍生物。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为40mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为60mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为15mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为20mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为50mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为70mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-2g/天。
在另一个实施方案中，所述剂量为10-20mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为20-30mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为20-40mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30-60mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为40-80mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为50-100mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为50-150mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100-200mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200-300mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300-400mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400-600mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为500-800mg/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1.5-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-3g/天。每种可能性均代表本发明的另一个实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法利用每天至多1g尿苷的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予30mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予40mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予60mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予100mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予150mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予200mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予300mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予400mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予600mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予800mg-1g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予15mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予20mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予30mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予50mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予70mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予100mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予150mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予200mg-0.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予100mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予150mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予200mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予300mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予400mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予600mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予800mg-1.5g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予100mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予150mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予200mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予300mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予400mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予600mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予800mg-2g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予100mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予150mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予200mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予300mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予400mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予600mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予800mg-3g/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-2g/天的摩尔等价物。
在另一个实施方案中，本发明的方法中给予的磷酸尿苷的剂量为300mg-1.2g。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为40mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为60mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为15mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为20mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为50mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为70mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1.5g/天.Tn another embodiment，所述剂量为200mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-2g/天。
在另一个实施方案中，本发明的方法中给予的UMP的剂量为300mg-1.2g。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为40mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为60mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为15mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为20mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为50mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为70mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-0.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为1-2g/天.
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予至多5mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予10-30mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予5-40mg/kg尿苷。在另一个实施方案中，给予10-40mg/kg尿苷。
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg尿苷的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多5mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kgd。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-25
mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-40mg/kg。
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg的磷酸尿苷。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多5mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-40mg/kg.
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg UMP。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg。在另一个实施方案中，至多5mg/kg给予。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg。在另一个实施方案中，5-40mg/kg给予。在另一个实施方案中，10-40mg/kg给予。
每种剂量和剂量范围均代表本发明的一个独立的实施方案。
另一个实施方案中，上述剂量之一是每日给予两次。在另一个实施方案中，上述剂量之一是每日给予三次。在另一个实施方案中，上述剂量之一是每周给予一次。在另一个实施方案中，上述剂量之一是每周给予两次。在另一个实施方案中，上述剂量之一是每周给予三次。在另一个实施方案中，上述剂量之一是本领域已知的任何其它给药方案。每种可能性均代表本发明的另一个实施方案。
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，每次给予剂量为20mg尿苷、磷酸尿苷或其衍生物。在另一个实施方案中，所述剂量为10mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为30mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为40mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为60mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为100mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为150mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为200mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为300mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为600mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1.5g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为2g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为3g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为5g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为大于5g/剂。
在另一个实施方案中，所述剂量为10-20mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为20-30mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为20-40mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为30-60mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为40-80mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为50-100mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为50-150mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为100-200mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为200-300mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为300-400mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为400-600mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为500-800mg/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为400mg-1g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为800mg-1g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1-1.5g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1.5-2g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1-2g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1-3g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1.5-3g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为2-3g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1-4g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为2-4g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为1-5g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为2-5g/剂。在另一个实施方案中，所述剂量为3-5g/剂。每种可能性均代表本发明的另一个实施方案。
“长期给予”的上述每一个实施方案均代表本发明的一个独立的实施方案。
如本文所提供，图17-19的数据示出尿苷改善一些类型的记忆。在不同物种中的作用与不同类型的记忆评价中的一致性证实了本发明的发现。实施例15中的数据进一步示出给予胆碱可改善IC大鼠中海马依赖性记忆过程。因此，给予包含尿苷和胆碱的组合物表现出增强的改善记忆的效力；在一个实施方案中，比单独给予尿苷或胆碱更具效力。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产恢复认知功能损伤对象的认知功能的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或者其酯或盐在生产恢复认知功能损伤对象的认知功能的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷在生产改善或恢复对象脑胆碱能功能的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷和(b)胆碱或其酯或盐在生产改善或恢复对象脑的胆碱能功能的药物、营养补充剂或组合物中的应用。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物可增加对象体内胞苷水平，从而介导本文所述作用之一(例如改善加以或认知功能，刺激神经功能，膜合成，神经递质释放等)。在另一个实施方案中，所述作用通过增加对象中三磷酸胞苷(CTP)水平而介导。在另一个实施方案中，所述作用通过增加对象中CDP-胆碱水平而介导。在另一个实施方案中，所述作用通过增加对象中胞苷、CTP、CDP-胆碱的水平而介导。在另一个实施方案中，所述作用通过增加对象中胞苷、CTP、CDP-胆碱的代谢物水平而介导。在另一个实施方案中，所述作用不用增加胞苷、CTP、CDP-胆碱或者其衍生物或代谢物的水平而介导。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
如本文所述，图7-9示出口服给予尿苷可快速及有效地提升脑中胞苷水平。与图3-6组合，其示出在一些物种包括人中，尿苷被有效及快速地吸收进血液中，这些发现证实给予尿苷可提高胞苷、CTP和CDP-胆碱的水平。实施例15的数据进一步示出在IC大鼠中给予胆碱可改善海马依赖性记忆过程。
在一个实施方案中，所述胞苷水平是系统水平。在另一个实施方案中，所述胞苷水平是脑水平。在另一个实施方案中，所述胞苷水平是神经系统水平。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，胞苷、CTP或CDP-胆碱或者其衍生物或代谢物的增加使得细胞增加磷脂的水平，从而介导本文所述作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经功能，膜合成，神经递质释放等)。在一个实施方案中，所述磷脂是磷脂酰胆碱(PC)。在另一个实施方案中，所述磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)。在另一个实施方案中，所述磷脂是磷脂酰丝氨酸(PS)。在另一个实施方案中，所述磷脂是PC、PE或PS的衍生物或代谢物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物可噶改善对象的神经功能，从而介导本文所述的作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经功能，膜合成，神经递质释放等)。
在另一个实施方案中，通过本发明方法改善的神经功能是突触传递。在一个实施方案中，所述突触传递与运动神经元相邻。在另一个实施方案中，所述突触传递与中间神经元相邻。在一个实施方案中，所述突触传递与感觉神经元相邻。每种类型的突触传递均代表本发明的一个单独的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物刺激或增强神经细胞的神经突的生长，从而介导本文所述作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经功能，膜合成，神经递质释放等)。在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物刺激或增强神经突的分支，从而介导本文所述作用之一。在另一个实施方案中，本文所述作用之一在不增加神经细胞的神经突数目的条件下发生。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
“神经突”在另一个实施方案中是指从神经元向外生长的突起。在一个实施方案中，所述突起是树突。在另一个实施方案中，所述突起是轴突。每种类型的神经突均代表本发明的一个独立的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物增加神经细胞的神经突的平均数目，从而介导本文所述作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经功能，膜合成，神经递质释放等)。在另一个实施方案中，本文所述作用之一在不增加神经细胞的神经突数目的条件下发生。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
如本文所提供，实施例8的发现示出当膜前体水平增加时，神经元产生更多的神经突，具有更多的分支。在另一个实施方案中，通过增加其表面积和大小，细胞与邻近细胞能形成更多的连接。实施例15的数据进一步示出给予胆碱在IC大鼠中可改善海马依赖性记忆过程。此外，在一个实施方案中，质膜的量或成分的增加改变了神经递质合成与释放，其在一个实施方案中也影响记忆功能。因此，促进神经突生长的化合物如尿苷改善记忆与认知功能。进一步地，给予包含尿苷和胆碱的组合物表现出增强神经递质合成与释放的效力。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物增加神经细胞膜的量，从而介导本文所述作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经功能，神经递质释放等)。在另一个实施方案中，本文所述作用之一通过刺激神经细胞膜的合成而实现。实施例15的数据进一步示出给予胆碱可改善IC大鼠中海马依赖性记忆过程。在另一个实施方案中，刺激或增强神经细胞膜的量或合成与介导本文所述作用之一部分相关。在另一个实施方案中，本发明的组合物介导本文所述作用之一，而不刺激或增强神经细胞膜的量或合成。进一步地，给予包含尿苷和胆碱的组合物表现出增强的改善海马依赖性记忆过程的效力。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，通过本发明的方法增加的膜是神经突膜。在另一个实施方案中，所述膜是树突膜。在另一个实施方案中，所述膜是轴突膜。在另一个实施方案中，所述膜是本领域已知的任何其它类型的膜。每种类型的膜均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，细胞膜或突触的成分的合成得以增强。如本文所述，本发明的发现示出尿苷增强PC前体CDP-胆碱的合成(实施例5)。在另一个实施方案中，其合成通过本发明的方法增强的成分是PC。在另一个实施方案中，所述成分是磷酸甘油酯。在另一个实施方案中，所述成分是磷脂酸。在另一个实施方案中，所述成分是磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中，所述成分是卵磷脂。在另一个实施方案中，所述成分是磷脂酰肌醇。在另一个实施方案中，所述成分是磷脂酰丝氨酸。在另一个实施方案中，所述成分是2-溶血卵磷脂。在另一个实施方案中，所述成分是缩醛磷脂。在另一个实施方案中，所述成分是胆碱缩醛磷脂。在另一个实施方案中，所述成分是磷脂酰甘油。在另一个实施方案中，所述成分是胆碱二磷脂酰甘油。在另一个实施方案中，所述成分是胆碱鞘脂(choline sphingolipid)。在另一个实施方案中，所述成分是胆碱鞘磷脂(choline sphingomyelin)。在另一个实施方案中，所述成分是本领域已知的任何其它磷脂。每种类型的磷脂均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物中利用的PC是1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)。在另一个实施方案中，所述PC是二油酰型PC。在另一个实施方案中，所述PC是1-油酰型PC。在另一个实施方案中，所述PC是本领域已知的任何其它类型PC。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物中利用的溶血-PC是1-油酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述溶血-PC是1-油酰型溶血-PC。在另一个实施方案中，所述溶血-PC是本领域已知的任何其它类型PC。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物中利用PE。在另一个实施方案中，所述PE是二油酰型PE(DOPE)。在另一个实施方案中，所述PE是1-油酰型PE。在另一个实施方案中，所述PE是本领域已知的任何其它类型PE。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物包含如下化合物之一：卵黄磷脂酰胆碱、氢化的卵黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化的大豆磷脂酰胆碱、双月桂酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺，如卵黄磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰乙醇胺，双月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油，如卵黄磷脂酰甘油、双月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰甘油和二硬脂酰基磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇，如氢化卵黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂酰肌醇、双月桂酰基磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酰肌醇和二硬脂酰基磷脂酰肌醇；磷脂酰丝氨酸，如双月桂酰基磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸；磷脂酸，如双月桂酰基磷脂酸、二肉豆蔻酰基磷脂酸、二油酰磷脂酸、二棕榈酰基磷脂酸和二硬脂酰基磷脂酸；心磷脂，如四月桂酰基心磷脂、四肉豆蔻酰基心磷脂、四油酰心磷脂、四棕榈酰基心磷脂和四硬脂酰基心磷脂；鞘磷脂；及其衍生物作为磷脂加以引用。所用脂肪酸例如月桂酸、豆蔻酸、油酸、棕榈酸、和硬脂酸；脂肪胺，如月桂胺、肉豆蔻胺、棕榈胺、油酰胺(oleoylamine)、硬脂酰胺(stearylamine)、二月桂胺、二肉豆蔻胺、二棕榈胺、二油酰胺和二硬脂酰胺；脂肪醇，如月桂醇、肉豆蔻醇、油酰醇、棕榈酰醇和硬脂酰醇；及其衍生物和盐。每种化合物均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，磷脂前体的合成被增强。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是CDP-胆碱(实施例5)。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是CTP。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是肌醇。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是胆碱。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是甘油。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是乙酸盐。在另一个实施方案中，所述磷脂前体是本领域已知的任何其它磷脂前体。每种磷脂前体均代表本发明的一个独立的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，给予本发明的组合物可改善或增强神经递质的功能，从而介导本文所述作用之一(例如改善记忆或认知功能，刺激神经系统功能、神经递质释放等)。在另一个实施方案中，神经递质功能的改善或增强是通过增加突触中神经递质的水平而发生。在另一个实施方案中，神经递质功能的改善或增强是通过增加神经递质释放进突触中而发生。如本文所述，本发明的发现示出尿苷增强神经元合成神经递质及重复释放其的能力(实施例6)。实施例15中的数据进一步示出给予胆碱改善IC大鼠中海马依赖性记忆过程。每种可能性均代表本发明的另一个实施方案。
在另一个实施方案中，被增强的释放是在刺激神经元之后发生。在另一个实施方案中，所述释放发生在神经元去极化之后。在另一个实施方案中，所述释放是基础神经递质释放。在另一个实施方案中，所述神经元的刺激包括将神经元暴露于钾离子。在另一个实施方案中，所述神经元的刺激包括本领域已知的任何其它方式的神经元刺激。评价神经系统刺激和神经递质释放的方法为本领域所熟知，在例如Bewick GS，J Neurocytol32：473-87，2003中描述。每种可能性均代表本发明的一个独立实施方案。在另一个实施方案中，神经递质功能的改善或增强在不改变突触中神经递质的水平或释放的条件下发生。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
如本文所提供，图10描述的发现示出尿苷显著改善神经递质功能，强调了尿苷改善神经系统功能的能力。图11-14描述的数据示出尿苷对于神经突的形态的有益作用，进一步证实了尿苷改善神经系统功能的能力。实施例15中的数据进一步示出给予胆碱改善IC大鼠中海马依赖性记忆过程。因此，在另一个实施方案中，给予包含尿苷和胆碱的组合物比单独给予尿苷或胆碱在改善神经系统功能方面更有效。
在另一个实施方案中，其水平或活性或者其释放通过本发明方法影响的神经递质是乙酰胆碱。在另一个实施方案中，所述神经递质是多巴胺。在另一个实施方案中，所述神经递质是血清素(serotonin)。在另一个实施方案中，所述神经递质是5-羟色胺(5-HT)。在另一个实施方案中，所述神经递质是GABA。在另一个实施方案中，所述神经递质是本领域已知任何其它神经递质。每种类型的神经递质均代表本发明的一个独立实施方案。
在另一个实施方案中，刺激细胞膜的量或合成是通过刺激或增强磷脂的合成而实现(实施例5)。在另一个实施方案中，刺激或增强神经细胞膜的量或合成是通过刺激或增强磷脂前体的合成而实现(实施例5)。在另一个实施方案中，刺激或增强磷脂或其前体的合成部分是通过刺激神经细胞膜的量或合成而实现。在另一个实施方案中，本发明的组合物刺激膜的量或合成，而不刺激或增强磷脂或其前体的合成。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法通过刺激神经细胞、神经元或脑细胞的P2Y受体而导致上述作用之一。在另一个实施方案中，上述作用之一是刺激神经细胞或神经元的P2Y受体而部分引起的。在另一个实施方案中，上述作用之一是通过刺激另一类型细胞的P2Y受体而部分或全部引起的。在另一个实施方案中，上述作用之一不用刺激P2Y受体而引起。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，P2Y受体的刺激通过尿苷或者本发明组合物提供的相关化合物介导。在另一个实施方案中，所述尿苷被转变为第二种化合物，刺激细胞中的P2Y受体。在一个实施方案中，所述第二种化合物是尿苷-5′-三磷酸。在另一个实施方案中，所述第二种化合物是本领域已知的尿苷或其衍生物或来源的代谢产物。每种化合物均代表本发明的一个独立的实施方案。在一个实施方案中，所述尿苷或其衍生物或来源被转变为第二种胞内化合物。在另一个实施方案中，所述尿苷或其衍生物或来源被转变为胞外第二种化合物。在另一个实施方案中，所述尿苷或其衍生物或来源在被转变为第二种化合物之后从细胞中分泌。在另一个实施方案中，所述尿苷或其衍生物或来源在从其被转变为第二种化合物的细胞中分泌之后与不同细胞接触，并刺激所述不同细胞中的P2Y受体。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
P2Y受体是已知参与血小板激活及其它生物学功能的一个受体家族。关于其的论述见Mahaut-Smith MP et al，Platelets.2004 15：131-44，2004。
在一个实施方案中，本发明的P2Y受体是P2Y2受体。在另一个实施方案中，所述P2Y受体是P2Y4受体。在另一个实施方案中，所述P2Y受体是P2Y6受体。在另一个实施方案中，所述P2Y受体是本领域已知的任何其它P2Y受体。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，所述P2Y受体刺激第二信使。在一个实施方案中，所述第二信使是Gα蛋白。在另一个实施方案中，所述第二信使是Gα(q)蛋白。在另一个实施方案中，所述第二信使是cAMP。在另一个实施方案中，所述第二信使是本领域已知的任何其它第二信使。第二信使及其相关的信号途径为本领域所熟知，在例如Ferguson S，Pharm Rev53：1-24，2001；Huang E et al，Ann Rev Biochem72：609-642，2003及Blitterswijk W et al，Biochem.J.369：199-211，2003中描述。每种第二信使均代表本发明的一个独立实施方案。
在另一个实施方案中，所述第二信使刺激磷脂酶C。在另一个实施方案中，所述第二信使调节胞内钙离子水平。在另一个实施方案中，所述第二信使增加蛋白激酶C活性。在一个实施方案中，一或多种上述途径刺激膜产生。在另一个实施方案中，所述第二信使调节或刺激可以刺激膜产生的另一细胞途径。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物增加PC和/或另一磷脂(例如磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂)的水平，其随之增加第一或第二信使水平，从而介导其对于记忆和/或认知力的作用。在另一个实施方案中，所述信使是类二十烷酸。在另一个实施方案中，所述信使是二酰甘油。在另一个实施方案中，所述信使是三磷酸肌醇。在另一个实施方案中，所述信使是血小板激活因子(PAF)。在另一个实施方案中，所述信使是衍生自PC和/或另一磷脂的任何其它信使。每种可能性均代表本发明的另一实施方案。
评价脑细胞膜或神经细胞膜的产生的方法为本领域所熟知。在另一个实施方案中，膜的产生是通过测量神经突生长或分支水平而评价(实施例8)。在另一个实施方案中，膜的产生是通过测量膜标记蛋白的水平而评价(实施例7)。在另一个实施方案中，膜的产生是通过测量膜前体的合成而评价。在另一个实施方案中，膜的产生是通过测量在尿苷处理之前和之后膜的量而评价。在另一个实施方案中，膜的产生是通过测量膜周转的生物学标记物而评价。所述标记物或细胞膜周转为本领域所熟知，在例如Das KP et al，Neurotoxicol Teratol26(3)：397-406，2004中描述。每种评价膜产生的方法均代表本发明的一个独立实施方案。
在另一个实施方案中，是本发明方法的靶位或者与本发明方法接触的细胞是神经细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是脑细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是其中膜或其成分的合成通过与包含尿苷和胆碱的组合物接触而增强的任何细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是通过与包含尿苷和胆碱的组合物接触而其神经功能被增强的任何细胞。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明方法中涉及的神经细胞、神经突或脑细胞是新分化的。在另一个实施方案中，所述细胞不是新分化的。在一个实施方案中，“新分化的神经元”是指在开始给予本发明的组合物之前24小时内分化的神经元。在另一个实施方案中，“新分化的神经元”是指在开始给予本发明的组合物之前48小时内分化的神经元。在另一个实施方案中，“新分化的神经元”是指在开始给予本发明的组合物之前72小时内分化的神经元。在另一个实施方案中，“新分化的神经元”是指在开始给予本发明的组合物之前1周内分化的神经元。在另一个实施方案中，“新分化的神经元”是指在开始给予本发明的组合物之后完成其分化的神经元。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
评价神经元分化的方法为本领域所熟知，在例如Contestabile A et al(Neurochem Int.45：903-14，2004)中描述。每种这样的方法均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物包含尿苷盐。在另一个实施方案中，所述尿苷盐是尿苷-5′-一磷酸(UMP)的盐。在另一个实施方案中，所述尿苷盐是尿苷T5′-二磷酸(UDP)的盐。在另一个实施方案中，所述尿苷盐是尿苷-5′-三磷酸(UTP)的盐。在另一个实施方案中，所述尿苷盐是UDP-葡萄糖的盐。在另一个实施方案中，所述尿苷盐是尿苷前体、其衍生物或来源的任何已知盐。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，在本发明的方法中给予尿苷前体。在一个实施方案中，给予的尿苷前体是胞苷-5′-一磷酸。在另一个实施方案中，给予的尿苷前体是胞苷-5′-二磷酸(CDP)。在另一个实施方案中，给予的尿苷前体是CDP-葡萄糖。在另一个实施方案中，给予的尿苷前体是任何药物学可接受的尿苷前体、其衍生物或代谢物。
在另一个实施方案中，在本发明的方法中给予尿苷衍生物。术语“衍生物”在一个实施方案中是指与尿苷化学相关的化合物，以此方式所述尿苷在对象机体内被转变为衍生物。在另一个实施方案中，“衍生物”是指与尿苷化学相关的化合物，以此方式所述衍生物在对象机体内被转变为尿苷。在一个实施方案中，所述转变通过一或多种稳定中间体发生。在另一个实施方案中，所述转变直接发生。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法中给予尿苷代谢物。
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，给予的尿苷是基于尿苷的化合物或尿苷前体形式。在另一个实施方案中，所述基于尿苷的化合物或尿苷前体是尿苷盐。在另一个实施方案中，所述基于尿苷的化合物或尿苷前体是磷酸尿苷。在另一个实施方案中，所述基于尿苷的化合物或尿苷前体是酰化的尿苷衍生物。在另一个实施方案中，也给予治疗或药物学有效量的尿苷酰基衍生物或其混合物，例如美国专利No.5,470,838中所述那些。在另一个实施方案中，所述基于尿苷的化合物或尿苷前体是尿嘧啶或其盐。在另一个实施方案中，所述基于尿苷的化合物或尿苷前体是脱氧尿苷、其盐或其磷酸盐。每种基于尿苷的混合物或尿苷前体均代表本发明的一个独立实施方案。
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，给予的尿苷是尿苷来源形式。在另一个实施方案中，所述尿苷来源是富含尿苷的食物。在另一个实施方案中，所述尿苷来源是富含尿苷的饮食物。在另一个实施方案中，所述尿苷来源是海藻。
在另一个实施方案中，所述尿苷来源是从细胞原料或组织中提取的RNA提取物或DNA提取物。在其它实施方案中，所述细胞原料或组织得自植物、酵母、微生物、动物、奶、蛋、或者其它动物产品。在其它实施方案中，所述提取物通过分离RNA和/或DNA而获得。在其它实施方案中，所述提取物通过纯化细胞核、线粒体或内质网原料而获得。在另一个实施方案中，所述提取物的分离进一步包括相对于存在于其中的其它嘧啶、嘌呤和/或磷酸盐中浓缩所述尿苷。在另一个实施方案中，所述提取物中含有的至少50％的核苷碱基和/或磷酸盐或其脱氧变体是尿苷和/或其磷酸盐或脱氧变体。在另一个实施方案中，所述百分比是至少55％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少60％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少65％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少70％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少75％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少80％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少85％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少90％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少95％。在另一个实施方案中，所述百分比是至少98％。在另一个实施方案中，所述百分比接近于100％。在另一个实施方案中，除了尿苷之外无可检测量的核苷碱基存在。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一实施方案中，给予两或多种上述尿苷相关化合物的混合物。每种类型的尿苷前体、衍生物、代谢物或者来源均代表本发明的一个独立的实施方案。
每种尿苷来源、尿苷相关化合物或者其组合均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，“尿苷”是指任何磷酸尿苷、尿苷前体、尿苷代谢物、基于尿苷的化合物，或者上述化合物的盐。在另一个实施方案中，“尿苷”是指本领域已知的任何尿苷或相关的化合物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物包含给予胆碱。在另一个实施方案中，所述胆碱是胆碱盐。在另一个实施方案中，所述盐是氯化胆碱。在另一个实施方案中，所述盐是重酒石酸胆碱。在另一个实施方案中，所述盐是硬脂酸胆碱。在另一个实施方案中，所述盐是本领域已知的任何其它胆碱盐。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述胆碱是基于胆碱的化合物，例如胆碱酯。
在另一个实施方案中，所述胆碱是与胆碱分离的化合物。在一个实施方案中，所述化合物是神经鞘磷脂。在一个实施方案中，所述化合物是胞苷-二磷酸胆碱(CDP-胆碱)。在另一个实施方案中，所述化合物是胞二磷胆碱。在另一个实施方案中，所述化合物是乙酰甘油磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述化合物是卵磷脂。在另一个实施方案中，所述化合物是溶血卵磷脂。在另一个实施方案中，所述化合物是甘油磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，给予两或多种上述胆碱相关化合物的混合物。
在其它实施方案中，“胆碱”是指任何磷酸胆碱、胆碱前体、胆碱代谢物、基于胆碱的化合物，或者其盐。在另一个实施方案中，“胆碱”是指本领域已知的任何胆碱或相关化合物。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述胆碱或胆碱相关化合物一这样的方式给予，由此在对象的血液或脑中胆碱水平达到至少20-30纳摩尔。在另一个实施方案中，胆碱水平达到10-50纳摩尔。在另一个实施方案中，胆碱水平达到5-75纳摩尔。在另一个实施方案中，胆碱水平达到25-40纳摩尔。在另一个实施方案中，胆碱水平达到30-35纳摩尔。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，给予的胆碱、其衍生物、来源或前体的剂量为至多1克(g)/天。在另一个实施方案中，所述剂量至多为1.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.01-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.02-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.03-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.05-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.07-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.1-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.15-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.2-1g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.05-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.07-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.1-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.15-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.2-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.05-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.07-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.1-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.15-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为0.2-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约200mg-8g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约400mg-6g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约600mg-4g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约800mg-3g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约1-2.5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约1.5-2g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约5mg-5g/天。在另一个实施方案中，所述剂量为大约5mg-50g/天。每种剂量范围均代表本发明的一个独立实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法使用至多1g胆碱/天的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多1.5g/天。在另一个实施方案中，给予0.01-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.02-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.03-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.05-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.07-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.1-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.15-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.2-1g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.05-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.07-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.1-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.15-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.2-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.05-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.07-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.1-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.15-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予0.2-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约200mg-8g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约400mg-6g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约600mg-4g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约800mg-3g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约1-2.5g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约1.5-2g/天摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予大约5mg-5g/天摩尔等价物
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多5mg/kg。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-20rng/kg。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg。在另一个实施方案中，10-30mg/kg给予。在另一个实施方案中，1-40mg/kg给予。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予5-40mg/kg。在另一个实施方案中，给予10-40mg/kg。
在另一个实施方案中，给予至多15mg/kg胆碱的摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多5mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予至多25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-10mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-15mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10-20mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10-25mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10-30mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予1.5-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予2-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予3-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予4-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予5-40mg/kg摩尔等价物。在另一个实施方案中，给予10-40mg/kg摩尔等价物。
每种剂量和剂量范围均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的组合物是以在至少10％的治疗患者群中产生预期作用的剂量给予。在另一个实施方案中，所述剂量是在至少20％的治疗患者中产生作用的剂量。在另一个实施方案中，所述作用在至少30％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少40％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少50％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少60％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少70％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少80％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在至少90％的治疗患者中产生。在另一个实施方案中，所述作用在90％以上的治疗患者中产生。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，本发明方法的对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述对象是人。在另一个实施方案中，所述对象是啮齿动物。在另一个实施方案中，所述对象是实验动物。在另一个实施方案中，所述对象是雄性。在另一个实施方案中，所述对象是雌性。在另一个实施方案中，所述对象是本领域已知的任何其它类型对象。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，给予所述对象一种额外的治疗化合物作为本发明方法的一部分。在另一个实施方案中，所述尿苷或其前体、衍生物或来源是所用组合物中唯一的活性成分。在另一个实施方案中，所述尿苷或其前体、衍生物或来源和胆碱或其前体、衍生物或来源是所用组合物中唯一的活性成分。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是作为磷酸尿苷化酶抑制剂的药物，例如苯甲基巴比妥酸盐或其衍生物。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是增加尿苷可利用度的药物。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是抑制尿苷分泌的化合物，例如地拉卓(dilazep)或海索苯定(hexobendine)。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是尿苷肾转运竞争剂，例如L-尿苷，L-2′，3′-二脱氧尿苷和D-2′，3′-二脱氧尿苷。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是在磷脂的产生中与尿苷协同作用的药物。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是与尿苷在肾清除中竞争的化合物，例如L-尿苷，L-2′，3′-二脱氧尿苷和D-2′，3′-二脱氧尿苷或其混合物，如美国专利No.5,723,449和5,567,689所述。在另一个实施方案中，所述额外的治疗化合物是有益于所述对象的任何其它化合物。
在其它实施方案中所述额外的治疗化合物是神经鞘磷脂、乙酰甘油磷酸胆碱、卵磷脂、溶血卵磷脂、甘油磷脂酰胆碱或其混合物。每种额外的治疗化合物均代表本发明的一个独立的实施方案。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述尿苷和/或胆碱在对象的血流中运送至对象的脑细胞或神经细胞。在另一个实施方案中，所述尿苷和/或胆碱通过扩散被运送至对象的脑细胞或神经细胞中。在另一个实施方案中，所述尿苷和/或胆碱通过主动转运运送至对象的脑细胞或神经细胞中。在另一个实施方案中，以与对象的脑细胞或神经细胞直接接触的方式给予所述尿苷和/或胆碱。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予包含尿苷或其前体、衍生物或来源的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者其任意组合的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物进一步包含胆碱或其衍生物或来源的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或者其任意组合。
在其它实施方案中，本发明的药物学组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法给予对象，例如通过肠道外、经癌症旁(paracancerally)、经粘膜、经皮肤、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或者肿瘤内给予。每种可能性均代表本发明的另一实施方案。
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，包含尿苷或其前体、衍生物或来源和/或胆碱或其衍生物或来源的组合物进一步包含脂质成分。在另一个实施方案中，所述脂质成分包含10％以上的(重量)ω-3脂肪酸。在另一个实施方案中，所述脂质成分包含10％以上的长度大于18个碳原子的ω-3脂肪酸。在另一个实施方案中，ω-3脂肪酸或者长度大于18个碳原子的ω-3脂肪酸的百分比超过16％。在另一个实施方案中，所述百分比超过20％。在另一个实施方案中，所述百分比超过25％。在另一个实施方案中，所述百分比超过30％。在另一个实施方案中，所述百分比超过35％。在另一个实施方案中，所述百分比超过40％。在另一个实施方案中，所述百分比超过45％。在另一个实施方案中，所述百分比为10-40％。在另一个实施方案中，所述百分比超过10-50％。在另一个实施方案中，所述百分比为16-40％。在另一个实施方案中，所述百分比超过16-50％。在另一个实施方案中，所述百分比为20-40％。在另一个实施方案中，所述百分比超过20-50％。在另一个实施方案中，所述百分比是30-40％。在另一个实施方案中，所述百分比超过30-50％。每种可能性均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，包含尿苷或其前体、衍生物或来源的组合物的脂质成分包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸，或者其组合。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是存在的ω-3长链脂肪酸重量的50％以上。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是ω-3长链脂肪酸的60％以上。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是ω-3长链脂肪酸的70％以上。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是ω-3长链脂肪酸的75％以上。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是ω-3长链脂肪酸的80％以上。在另一个实施方案中，这些脂肪酸的总和是ω-3长链脂肪酸的85％以上。
在另一个实施方案中，这些脂肪酸(DHA、DPA和EPA)的总和与亚油酸的比率高于0.5。在另一个实施方案中，所述比率高于0.6。在另一个实施方案中，所述比率高于0.7。在另一个实施方案中，所述比率高于0.8。在另一个实施方案中，所述比率高于1。在另一个实施方案中，所述比率高于1.5。在另一个实施方案中，所述比率高于2。在另一个实施方案中，所述比率高于3。在另一个实施方案中，所述比率高于5。在另一个实施方案中，所述比率高于7。在另一个实施方案中，所述比率高于10。在另一个实施方案中，所述比率高于12。在另一个实施方案中，所述比率高于15。在另一个实施方案中，所述比率为1-25。在另一个实施方案中，所述比率为2-22。在另一个实施方案中，所述比率为3-22。在另一个实施方案中，所述比率为5-20。在另一个实施方案中，所述比率为7-15。在另一个实施方案中，所述比率为10-12。
在另一个实施方案中，包含尿苷或其前体、衍生物或来源的组合物的脂质成分提供所述组合物的20-60％能量。在另一个实施方案中，由所述脂质成分提供的能量是25-55％。在另一个实施方案中，由所述脂质成分提供的能量是30-50％。在另一个实施方案中，由所述脂质成分提供的能量是32-45％。
在另一个实施方案中，包含尿苷或其前体、衍生物或来源的组合物的脂质成分中，DHA与EPA的重量比为1-20。在另一个实施方案中，所述范围是2-18。在另一个实施方案中，所述范围是3-16。在另一个实施方案中，所述范围是5-14。在另一个实施方案中，所述范围是7-12。
在另一个实施方案中，本发明方法中的组合物是营养补充剂(在另一个实施方案中是饮料)，其包含：
-UMP0.5g
-胆碱0.3g
-鱼油3.7g
-碳水化合物9.0g
-乳蛋白3g
在本发明的方法和组合物的另一实施方案中，所述药物学组合物经口服给予，并因此配制为适于口服给予的形式。在另一个实施方案中，所述形式是营养配制品。在另一个实施方案中，所述形式是固体制品。在另一个实施方案中，所述形式是半固体制品。在另一个实施方案中，所述形式是液体制品。在其它实施方案中，所述固体口服配制品是片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂等。在另一个实施方案中，所述半固体制品是凝胶；在另一个实施方案中，所述半固体制品是运动凝胶(sports gel)。在其它实施方案中，所述一体口服配制品是溶液、悬浮液、分散液、乳状液、油等。
每种上述类型的包含尿苷或其前体、衍生物或来源的脂质成分均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，活性成分配制于胶囊中。在另一个实施方案中，本发明的组合物除了所述活性化合物和惰性载体或稀释剂之外，还包含硬胶囊。
在另一个实施方案中，所述药物组合物通过液体制品的静脉内、动脉内或者肌内注射方式而给予。合适的液体配制品包括溶液、悬浮液、分散液、乳状液、油等。在另一个实施方案中，所述药物组合物通过静脉内给予，并因此配制为适于静脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物通过动脉内给予，并因此配制为适于动脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物通过肌内给予，并因此配制为适于肌内给予的形式。
在另一个实施方案中，所述药物组合物局部给予机体表面，并因此配制为适于局部给予的形式。合适的局部应用配制品包括凝胶、软膏剂、乳膏、洗剂、滴剂等。为了局部应用，本发明的组合物以于生理学可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳状液形式应用，有或无药物学载体。
在另一个实施方案中，所述药物组合物作为栓剂给予，例如直肠栓剂或尿道栓剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物通过药片的皮下植入方式给予。在另一个实施方案中，所述药片是在一段时间内控制释放活性成分。
在另一个实施方案中，所述活性成分在载体中输送，例如在脂质体中。
在其它实施方案中，本发明的方法中使用的载体或稀释剂包括蛋非限于胶质、淀粉(例如玉米淀粉、预糊化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚丙烯酸甲酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石，或其混合物。
在其它实施方案中，液体配制品的药物可接受的载体是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳状液或油。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇，及可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳状液或悬浮液，包括盐水和缓冲液。油的例子是动物油、植物油，或者合成的油，例如花生油、大豆油、橄榄油、葵花油、鱼肝油、水产动物油，或者来自乳或蛋的脂质。
在另一个实施方案中，肠道外给予的载体(针对皮下、静脉内、动脉内或者肌内注射)包括氯化钠溶液、Ringer′s葡萄糖、葡萄糖和氯化钠，乳酸Ringer′s液及不挥发油。静脉内载体包括液体和营养补充剂，电解质补充剂，如基于Ringer′s葡萄糖的那些补充剂等。离子是无菌液体，如水和油，有或无添加表面活性剂及其它药物可接受的佐剂。通常地，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液及乙二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别适于可注射溶液。油的离子是那些动物油、植物油或者合成油，例如花生油、大豆油、葵花油、鱼肝油、水产动物油，或者来自乳或蛋的脂质。
在其它实施方案中，所述组合物进一步包含结合剂(例如阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆(carbomer)、乙基纤维素、瓜尔胶(guar gum)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)，分解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(croscarmelose sodium)、交联聚维酮、瓜尔胶、羧甲基淀粉钠)、各种pH和离子浓度的缓冲液(例如Tris-HCL、乙酸盐、磷酸盐)，添加剂如白蛋白或明胶以防止表面吸收，去污剂(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)，渗透增强剂，增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)，抗氧化剂(例如抗坏血酸，焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚)，稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)，增加粘度剂(例如卡波姆(carbomer)、二氧化硅胶、乙基纤维素、瓜尔胶)，甜味剂(例如阿斯巴甜、柠檬酸)，防腐剂(例如硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)，助流剂(例如二氧化硅胶)，增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如卡波姆，羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)，聚合物包膜(例如泊洛沙姆(poloxamers_或poloxamines)，包膜及成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。每种上述赋形剂均代表本发明的一个独立的实施方案。
在另一个实施方案中，所述药物组合物在控制释放系统中输送。例如，药剂可以通过使用静脉内注射、可植入的渗透泵、经皮肤贴片、脂质体或者其它给予模式给予。在一个实施方案中，可以使用泵(见Langer，如前述；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery88：507(1980)；Saudek et al.，N.Eng1.J.Med.321：51A(1989)。在另一个实施方案中，使用聚合材料，例如在微球体或植入。在另一个实施方案中，控制释放系统置于治疗靶位附近，即脑中，因此仅需要全身剂量的一部分(见例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)；和Langer R，Science249：1527-1533(1990)。
在另一个实施方案中，所述组合物还包括在聚合化合物的微粒制品中或其上掺入活性材料，如聚乳酸、聚羟基乙酸、水凝胶等，或者掺入脂质体、微乳液、微团、单室或多室脂质体、红细胞血影或者原生质球。这种组合物将影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速度，及体内清除速度。本发明还包括用聚合物(例如poloxamers或poloxamines)包被的微粒组合物，及与组织特异性受体、配体或抗原的抗体结合的化合物，或者与组织特异性受体的配体结合的化合物。
本发明还包含通过共价附着于水溶性聚合物而修饰的化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。已知所述修饰的化合物表现出在经静脉内注射之后在血液中比相应未修饰的化合物较长的半衰期(Abuchowski et al.，1981；Newmark et al.，1982；和Katre et al.，1987)。这种修饰也可以增加化合物在水溶液中的溶解性、消除聚集、增强所述化合物的物理和化学稳定性，及显著降低所述化合物的免疫原性和反应性。由此，在另一个实施方案中，通过与未修饰的化合物相比以较低频率或较低剂量给予这种聚合物-化合物加合物(abducts)可达到预期的体内生物学活性。
在另一个实施方案中，活性成分配制为中性的药物学可接受的盐形式的组合物。药物学可接受的盐包括酸盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成的盐)，其是与无机酸如盐酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的盐。与游离羧基形成的盐也可以得自无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，及得自有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组胺、普鲁卡因等。
每种上述添加剂、赋形剂、配方和给予方法均代表本发明的一个独立的实施方案。
实施例
实施例1：通过HPLC测量胞苷，无酪氨酸干扰
材料和方法
样品制备
将1毫升(mL)肝素化血浆样品用1μg氟-尿苷加标(spiked)用作内部标准，然后通过加入甲醇(5mL)脱去蛋白质。将样品离心、冻干，在5mL的0.25N乙酸铵(pH8.8)中重建，然后立即通过硼酸盐(boronate)亲和柱立即纯化。
硼酸盐亲和柱
所有步骤均在4℃进行。硼酸盐亲和柱(Affigel-601，Bio-Rad)用两次5mL乙酸铵洗涤而准备(primed)，施加样品，再次用乙酸铵洗涤，之后核苷用0.1N甲酸(7mL)洗脱。冻干洗脱物，然后在100μL水中重建以进行HPLC分析。硼酸盐亲和柱结合许多生物学分子，包括核苷碱基腺苷、胞苷、鸟苷、胸苷和尿苷。
HPLC
HPLC分析使用装备了Rainin Dynamax Microsorb C18柱(3μmpacking；4.6X100mm)的Beckman System Gold装置(Beckman Instruments)在室温下进行。标准HPLC方法在Lopez-Coviella et al，(J.Neurochem65：889-894，1995)中描述。对于经修改的HPLC方法，使用含有0.004N磷酸钾缓冲液(pH5.8)和0.1％甲醇代替甲酸的等强度(isocratic)洗脱缓冲液，流速为1mL/分钟，且加热至35℃。
结果
测量核苷的标准HPLC方法产生尿苷和胞苷的单独峰，然而胞苷与酪氨酸峰的重合阻碍胞苷水平的精确测量，如人血浆样品所示(图1)。酪氨酸在许多生物体液中存在，例如在血浆或脑脊液(CSF)中。在本实施例中，使用修改的HPLC方法，其可以区分胞苷与酪氨酸峰，使得可以精确测量胞苷水平(图2)。
实施例2：口服给予UMP增加人体血浆尿苷水平
材料和实验方法
研究设计
指示8名健康对象(5名男性，3名女性，27-67岁)禁食过夜，并在三天内的每一天早上7-8点钟有序给予增加剂量的(500、1000和2000mg)UMP二钠(Numico，Wageningen，NL)，间隔至少3天清除期。所有对象均给予午餐。8小时之后抽取血样置于肝素化试管中。血样用甲醇处理以沉淀蛋白质，用氯仿提取，冻干等份的水溶液层，溶解于水中，通过HPLC经UV检测进行测定。
统计学分析
使用SPSS12.0进行统计学分析。数据以平均值±SEM表示。使用非配对Student′s t检验、单因素方差分析(ANOVA)、重复测量ANOVA、两因素方差分析ANOVA评价统计效应，如本文详细描述。适当时进行Tukey′sHSD post hoc分析。显著性水平设为p<0.05。
结果
经口服给予对象500、1000或2000mg UMP，在基线及给予后1、2、4和8小时(hr)测量血液尿苷水平。血浆尿苷水平如实施例1所述测定。血浆尿苷水平以剂量依赖性方式应答口服UMP，其在8小时内恢复基线水平(图3)。在沙鼠中观测到相似结果(图4)。
实施例3：在沙鼠中口服给予尿苷或UMP增加脑尿苷水平
材料和实验方法
实验设计
将8-9只雄性沙鼠(60-80g)禁食过夜，给予(a)尿苷(Sigma，St.Louis，MO；250mg/kg体重)或者UMP二钠(1mmol/kg体重，等价于经管饲给予250mg/kg尿苷的剂量)，1小时后在Telazol麻醉下通过断头术处死。从颈部收集的血液置于含有EDTA的试管中，如上文实施例2所述进行处理。
沙鼠脑组织制备
在断头术后将脑迅速从颅腔中取出，在干冰上冷冻，在80％甲醇中匀浆，离心，冻干，并如实施例2中关于血液所述进行分析。
结果
为了确定口服给予尿苷是否可以增加尿苷水平，通过管饲法给予沙鼠250mg/kg胞苷或尿苷。60分钟后，将脑匀浆，并测定尿苷水平。相对于对照动物，口服给予胞苷导致脑尿苷水平增加两倍，而口服给予尿苷导致脑尿苷水平增加三倍(图5)。组间所有差异具有统计学显著性。
在评价血浆尿苷水平增加的时程的独立实验中，在给予沙鼠水或1毫摩尔(mmol)UMP/kg体重之后60分钟内的不同时间点处死沙鼠，评价脑尿苷水平。在给予尿苷10分钟内脑尿苷水平增加，在30分钟内达到峰值，与关于血浆尿苷水平观测到的结果相似(图6)。因此，口服给予的尿苷被有效地转运至脑中。
实施例4：在脑中尿苷易于被转变为胞苷
在独立的实验中，经口服给予沙鼠250mg/kg体重的尿苷，60分钟后，评价血浆和脑的胞苷和尿苷的水平。计算相对于对照动物的增加倍数，在图7A(血浆)和7B(脑)中描述。在每种情况中，胞苷的增加倍数标准化为尿苷的增加倍数，后者任意设为100％。这些结果表明(a)血液中的尿苷被转运至脑中，及(b)尿苷在脑和血浆中代谢过程不同，特别是其在脑中比在血浆中更有效地被转变为胞苷。
实施例5：尿苷增加脑和神经细胞系中CDP-胆碱的水平
材料和实验方法
实验设计
数据从三个实验中收集，每组5-16只动物。通过管饲法给予雄性沙鼠(60-80g)UMP(1mmole/kg体重)，在指定时间处死。在如实施例3所述进行脑组织匀浆、蛋白质沉淀和冻干之后，通过HPLC-UV分析样品。
CDP-胆碱水平的评价
将脑组织或细胞溶解于甲醇/氯仿(1:2vol/vol)中，离心，并在真空下干燥所得水溶液，将其再悬浮于100-200μL水中，在离子交换柱(AlltechHypersil APS-2，5μM，250x4.6mm)上通过HPLC分离。用线性梯度的NaH2PO4缓冲液A(1.75mM NaH2PO4，pH2.9)和B(500mM，pH4.5)洗脱CDP-胆碱40分钟，使得CDP-胆碱从紧密共洗脱的物质如UMP中分离。CDP-胆碱的保留时间为9.5分钟。在380nm通过UV吸收检测核苷酸峰，并通过与可信标准的位置对比及通过向选择的样品中加入核苷酸标准进行鉴别。
PC12细胞
将PC12细胞保持在37℃补加了10％胎牛血清(FBS)的极限必需培养基(MEM；Invitrogen，Carlsbad，CA)中。在含有50ng/ml小鼠2.5S(2.5亚单位)NGF和1％FBS的培养基中，在有或无测试化合物的条件下实验性保温2或4天。NGF和FBS得自Invitrogen。
结果
为了评价口服给予尿苷对于脑中磷脂前体水平的作用，分析从实施例3的第二个实验获得的沙鼠脑组织的CDP-胆碱水平，其是通过Kennedy途径磷脂生物合成的关键中间体。在给予UMP之后30分钟，CDP-胆碱水平以线性方式显著升高(回归分析，r＝0.98，p<0.02)(图8)。
为了直接证实在神经细胞中尿苷转变为CDP-胆碱，将PC12细胞(一种能分化为神经细胞的细胞系)用尿苷处理，测量胞内CDP-胆碱水平。尿苷处理50分钟后导致CDP-胆碱水平显著增加(图9)。这些结果示出在转运至脑中之后，尿苷也许通过中间体CTP被转变为磷脂前体如CDP-胆碱，并因此通过增加脑细胞中磷脂前体的合成而增强认知功能和智力。
实施例6：口服给予UMP增加老龄大鼠脑中神经递质释放
材料和实验方法
动物和饮食UMP补充
在进行微透析时为22-24月龄的雄性中年Fischer344大鼠得自NationalInstitute on Aging(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)。将大鼠在标准饲养条件下单独圈养，暴露于12小时光亮/黑暗循环，随意给予食物和水。每只大鼠消耗大约500-mg/kg/天的UMP-2Na(腹膜内给予尿苷的LD50为大约4.3g/Kg)。
使大鼠适应设施环境7天以上，之后给予对照实验饮食(Teklad Global16％蛋白质啮齿动物饮食，TD.00217，Harlan Teklad，Madison，WI)或者添加UMP-2Na+的这种饮食(2.5％，TD.03398，UMP-2Na+，Numico Research，theNetherlands)，共6周。
直至大鼠达到后至少7天大鼠未被给予研究饮食。在开始喂养时(t＝0)以及1、2、4、6周后称重大鼠。在0时，将大鼠随机分为两组。这两组在体重方面无显著差异(F1，11＝3.03，p>0.05)；平均重量为455±5(N＝13只大鼠)。利用周数作为试内变量(within-subjects factor)的重复测定示出喂养时间(0、1、2、4、6周)显著改变体重(F4，44＝2.65，p<0.05)，而UMP-饮食(与对照组相对应)或UMP×时间相互作用均不影响体重(F1，11＝0.01，F4，44＝1.25；所有p>0.05)。
将这个实施例中所述实验进行两次，每次对7只对照大鼠和9只被给予UMP饮食的大鼠进行检测。这两次实验的结果一致。
化合物和溶液
多巴胺(DA)、二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)和3，4-二羟基苯甲酸(DHBA，内标准)购自Sigma(St.Louis，MO)，将它们溶解于HClO4(0.1M)中，产生1mM原液，将等份保持在-80℃。盐酸氯胺酮(100mg/ml)购自Fort Dodge Animal Health(Fort Dorge，IA)。甲苯噻嗪(20mg/ml)得自Phoenix Scientific，Inc.(St.Joseph，MO)。
Ringer溶液由NaCl147、KCl2.7、CaCl21.2和MgCl20.85mM组成。对于高钾离子溶液，KCl增加至80mM，而NaCl降低至69.7mM，以保持摩尔渗透压浓度。所有溶液一式两份用蒸馏水配制，通过
Figure G2007800123847D00691
(Millipore，Bedford，MA)过滤。
体内微透析
用氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为80和10mg/Kg体重，腹膜内给予)混合物麻醉大鼠，将它们置于Kopf立体定向仪中。所有手术器械均通过干热快速灭菌器或者70％乙醇灭菌。在颅骨上用2-mm环形骨钻钻一个小孔。将CMA/1114/04Cupr探针(O.D.0.24mm，4mm膜，6,000Da，CMA微透析，瑞典)植入右侧纹状体(AP＝+0.5，ML＝-3.0得自Bregma，DV＝-7.3mm得自Dura，如Paxinos G等，The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates，2nded.，Academic Press，San Diego所述)，门齿条(incisor bar)设定值为-5.0mm。使用牙科水泥将探针安全固定并在颅骨上锚定三个螺钉。在手术后，为大鼠经腹膜内注射盐水(5ml/kg)，安置于加热垫上保持体温在37℃，直至苏醒。
将自由活动的大鼠在旋转平台上的圆形碗中灌注，不需要流体旋转(见Wang L et al，Neurochem Int42：465-70，2003)，并在手术后第一天使其适应环境。在手术后大约48小时进行实验，在10:00am至4:00pm之间进行。使用氟化乙烯丙烯(Fluorinatedethylenepropylene)(FEP)树脂管道系统和不透气的注射器(Exmire type I，CMA)持续灌注Ringer′s溶液，通过微量注射泵(CMA/100)保持恒定速度为1.5μl/分钟。以15分钟间隔收集透析液。在收集前向样品瓶中加入5μl由0.2M HClO4和0.1mM EDTA组成的抗氧化剂混合物，以保护多巴胺及其代谢物。前60分钟内的样品弃之不用于分析。随后，收集3批次连续样品。除了最后一批(1.5小时，6个样品)之外，其它样品均收集1小时(4个样品)。顺序如下：第1批：(aCSF)，第2批(高浓度K+)，第3批(aCSF)。所有样品均收集置于碎冰上，立即冷冻并保持在-80℃直至进行HPLC分析。
针对蛋白质和单胺进行脑解剖
在微透析实验之后，用氯胺酮和甲苯噻嗪(80和10mg/Kg，腹膜内注射)麻醉大鼠。通过探针推入黑色墨水以染色探针周围的组织。用外科环状刀对大鼠行断头术。在冷的解剖板上迅速对脑进行解剖。将左侧纹状体在置于液氮中的Eppendorf管内速冻以进行以后的蛋白质分析。对右侧纹状体进一步解剖，探针的位置通过目测确定。如果发现探针不在纹状体内则不包括该数据。
另外一组大鼠(20月龄，对照组和UMP处理组均n＝6只)喂养6周。在这些大鼠中不进行微透析。收集纹状体(左侧和右侧)，如上述确定多巴胺及其代谢物的组织水平。
组织多巴胺样品的提取
将纹状体称重，并在Eppendorf试管中在冰上用含有0.1M HClO4和1μMEDTA的1ml H2O匀浆1分钟。在涡旋10秒钟后，将等分样品用于双金鸡宁酸(Bicinchoninic Acid)(Sigma，St.Louis，MO)蛋白质测定。然后将匀浆用Ultrafree-MC离心过滤器(Millipore，14,000rpm/15分钟/4℃)过滤。制成1:10稀释液，之后将含水层进行HPLC。向样品中加入DHBA，之后匀浆作为内在标准。多巴胺及其代谢物的浓度通过HPLC确定，平均三次重复测量的值，并标准化为每个样品的蛋白质量。
多巴胺和代谢物分析
透析液和组织样品中的DA和代谢物通过使用具有ESA微透析室的ESA Coulochem 11 5100A检测仪(E1＝-175mV；E2＝+325mV；Eguard＝350mV)(model5014B，ESA，North Chelmsford，MA)确定。流动相(MD-TM，ESA)由75mM NaH2PO4、1.7mM1-辛烷磺酸、100μl/L三乙胺、25μM EDTA、10％乙腈，pH3.0组成。流速为0.4mL/分钟。柱(ESA MD150，3×150mm，3μm，120A)保持在40℃恒温柱箱中。通过Alltech580自动取样器(Alltech，Deerfield，IL)将样品注入HPLC，在分析期间用冷却盘保持在4℃。数据由Alltech AllChromTM数据系统收集，使用AllChrom plusTM软件分析。使用可以改变样品分离和检测期间的检测增益(detection gain)的timeline程序，使得可以通过一次注射获得低DA和高代谢物浓度数据。
数据分析
数据代表每个取样时间点6-9次测量值(平均值±测量标准误差[S.E.M.])。DA和主要代谢物的基础值基于在K+刺激之前的前4次连续取样的平均值而确定(透析液中平均值为10.2±0.4nM，n＝22)，将其指定为100％。使用两因素ANOVA(Treatmentxtime)通过Turkey′s HSD post hoc检验进行统计学分析。使用单因素ANOVA对比每个时间点三组之间的差异。P值>0.05用于评价统计学显著性。多巴胺的基础水平在两个重复实验之间是均一的，因此将其集合至相应组中(F1，20＝3.99，p>0.05)。在1小时平衡后，在K+刺激之前的四个连续样品中的透析液中基础DA水平稳定(F3，57＝0.15，p>0.05；单因素ANOVA，重复测量，使用取样时间(0、15、30、45分钟)作为被试内变量)。
与基础DA水平相似，透析液中DOPAC和HVA的基础水平为612±14和369±7nM(n＝22只大鼠)，且是稳定的(分别为F3，57＝1.06，F3，57＝0.84；在每种情况中p>0.05)。UMP处理对于基础DOPAC和HVA水平无作用(对照组对UMP-1周处理组对UMP-6周处理组；分别为F2，19＝0.27，F2，19＝0.03；在每种情况中p>0.05)。
结果
为了评价口服给予尿苷代谢物对于脑中神经递质释放的作用，给予维持在受限环境中的老龄大鼠对照饮食或补充2.5％UMP的饮食，共1或6周。在处理组中补充UMP不影响透析液中的基础DA水平(对照组对UMP-1周处理组对UMP-6周处理组；F2，19＝0.98)。透析液中的DA浓度为10.2±0.4nM(n＝22只大鼠)。
饮食补充UMP对于K+激发的纹状体DA释放的作用(在注入高K+浓度溶液之后)在图10A中描述。发现在对照组、UMP-1周和UMP-6周处理组中，透析液中的DA水平存在统计学显著性差异(F2，266＝3.36)。Post hoc多重比较表明对照组与UMP-6周处理组之间的显著性差异。将数据进一步分为三部分(之前，K+激发和之后)，也表明对照组与UMP-6周处理组之间K+激发的DA释放显著增强，从283±9％至341±21％(图10B)。UMP-1周处理组也表现出相对于对照组增加的DA释放(316±15％)；然而，这种增加无显著性。
另外，饮食UMP示出在纹状体中增加神经递质乙酰胆碱从神经元中的基础释放(图11)。
这些结果示出(a)口服给予尿苷改善脑中神经递质释放；(b)尿苷介导的脑功能增强是多物种现象，非限于沙鼠；(c)尿苷介导的脑功能增强在年龄削弱的认知功能障碍的生物学相关动物模型中发生。
实施例7
给予UTP增加老龄大鼠脑中的NF-70和NF-M水平
材料和实验方法
数据分析
数据呈现为每组6至16个测量的UMP处理(平均+/-S.E.M.)。使用具有Turkey′s HSD post hoc检验的单因素ANOVA比较处理之间的差异，Newman-Keuls多范围测试用于图13的数据。
Western印迹
纹状体组织被置于含有200μl裂解缓冲液(60mM Tris-HCl，4％SDS，20％甘油，1mM二硫苏糖醇，1mM AEBSF，8μM抑酶肽，500μM苯丁抑制素，15μME64，200μM亮抑蛋白酶肽，10μM胃蛋白酶抑制剂A)的Eppendorf管中。样品超声处理，煮沸(10分钟)并离心(室温14,000g1分钟)。上清液转移到干净管中，用双金鸡宁酸测定(Sigma，St.Louis，MO)确定总蛋白质含量。
等量蛋白质(40μg蛋白质/泳道)上样到十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(4-15％SDS PAGE；Bio-Rad，Hercules，CA)。在凝胶电泳之前，将溴酚蓝溶液(0.07％)加到每个样品中。分离蛋白质，转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Immobilon-P，Millipore)上，用5％胎牛血清白蛋白(Tris-缓冲盐水/0.15％Tween20)封闭1小时。在Tris-缓冲盐水(TBST)进行3次10分钟的洗涤后，印迹在TBST中与抗感兴趣的蛋白质如NF-70，NF-M的各种抗体(分别为1:2000，1:5000；Calbiochem，La Jolla，CA)在轨道摇床上于4℃保温过夜。蛋白质-抗体复合物分别用ECL系统(Amersham，Piscataway，NJ)和KodakX-AR胶片如厂商推荐检测和显现。胶片用具有投影片转接器(transparencyadapter)的Supervista S-12扫描仪(UMAX Technologies，Freemont，CA)数字化。用公共NIH图像程序(NIH V.1.61)进行分析。
结果
为了评价增加尿苷水平是否能增加脑中新膜的产生，在来自实施例6所述使用的大鼠的脑中评价了神经突生长生物标记神经丝蛋白-70(NF-70)和神经丝蛋白-M(NF-M)的水平。UMP饮食补充6周显著增加NF-70(图12A)及NF-M(图12B)水平分别至对照值的182±25％(F2，31＝6.01，p<0.05)和221±34％(F2，21＝8.86，p<0.01)。与对照组相比，消耗UMP饮食1周不以显著方式增加这两个蛋白质的水平。纹状体中的NF-70和NF-M水平分别增加至对照值的204±36％和221±34％。
实施例8
给予尿苷或UTP增加神经突向外生长、分支和神经突细胞中的NF-70和 NF-M水平
材料和实验方法
数据分析
数据以平均值+/-S.E.M.表示。方差分析(ANOVA)被用于确定组间差异(显著性水平，p<0.05)。当检测到差异时，用Newman-Keuls多范围测试将平均值分开。
神经突生长研究
PC12细胞在含有1％胎牛血清的MEM中稀疏地铺板在胶原包被的60mm培养皿上。实验组如下：尿苷，尿苷三磷酸，胞苷，活性蓝2，苏拉明和PPADS(Sigma，St.Louis，MO)。所有处理均在铺板后24小时进行。在处理期结束时，使用OpenLab软件用相差Zeiss Axioplan2显微镜获得图像。每个培养皿捕获6个数码图像，每个处理组总共18-24个图像。每个实验的每个处理组定量大约300个细胞。实验重复3份。神经突包括神经突分支和神经突长度的定量经不了解实验组的一或多个研究人员进行。神经突长度用公共NIH软件＂Image J.＂测量。比细胞体直径长的突起被计为神经突。仅携带突起的细胞被分析。
胞内UTP和CTP的检测
胞内UTP和CTP的水平用HPLC如实施例5所述进行分析，只是5mMNaH2PO4，pH2.65被用作缓冲液A。
结果
尿苷处理(10-200μM)对NGF诱导的神经突生长的作用接下来被测试。在不存在NGF时，PC12细胞不萌发神经突(少于1％)。在NGF不存在时的尿苷处理(50μM，2或4天)不产生神经突。在存在NGF时，在4天处理后尿苷(50-200μM)显著地(p<0.01或0.001)增加每细胞的神经突数目(图13A-C)，而2天处理或更低的尿苷浓度(10，25μM)无作用。用胞苷处理暴露于NGF的细胞对神经突生长也无作用。
因为尿苷增加每细胞的神经突数目，还评价了在存在NGF时尿苷对神经突分支和长度的作用。在用尿苷(50μM)和NGF处理4天后，与仅用NGF处理的细胞相比，每细胞的神经突分支点数目显著地(p<0.01)增加(图13D)。尿苷在NGF分化的细胞中不显著影响神经突长度。
神经丝蛋白在神经突内高度富集，因此神经突数目的增加应该与神经丝蛋白的表达增加相关。因此测量了用NGF单独或NGF加尿苷(50μM)处理PC12细胞4天后的NF-70(70kD)和NF-M(145kD)水平(图13E)。与仅用NGF处理的细胞相比，在尿苷处理后NF-70及NF-M表达均显著地(分别为p<0.01，p<0.001)增加。在NGF不存在时，尿苷处理对神经丝蛋白水平无作用。因此，尿苷增加了PC12细胞中的神经突生长。
在NGF不存在时，添加外源尿苷增加了PC12细胞中的胞内UTP及CDP-胆碱水平(实施例5)。为了确定在存在NGF时尿苷是否影响UTP或CTP水平，用NGF在PC12细胞中测量了UTP及CTP水平2天，所述细胞未用核苷酸处理(对照)，用尿苷、胞苷或UTP在NGF存在下处理。与仅接受NGF处理的细胞相比，尿苷(50μM)显著地(p<0.05)增加UTP及CTP水平(分别为图14A-B)。UTP(100μM)或胞苷(50μM)不显著影响两个核苷酸的胞内水平。
为了确定是否UTP可介导尿苷对神经突向外生长的作用，将PC12细胞用NGF和各种剂量的UTP处理。在处理4天后，与仅用NGF处理的细胞细胞，UTP(10及50μM)显著地(p<0.01)增加神经突向外生长(图15)。因此，尿苷或UTP均增加神经突向外生长。
总之，尿苷或UTP饮食补充增加了大鼠脑内两个主要神经丝蛋白的水平，并直接示出诱导PC12细胞中的神经突向外生长。
实施例9
NGF分化的PC12细胞表达嘧啶敏感性P2Y2、P2Y4和P2Y6受体
材料和实验方法
P2Y受体的检测
Western印迹使用兔抗P2Y2、抗P2Y4(均来自Calbiochem)；或兔抗P2Y6(Novus Biologicals，Littleton，CO)。
免疫细胞化学
PC12细胞如上所述进行处理，除了它们生长在用胶原包被的12mm玻璃盖玻片上(A.Daigger&Co.，Vernon Hi1ls，EL)。蛋白质用免疫荧光显现。简而言之，细胞用4％低聚甲醛固定，用0.25％Triton X-100透化，在10％正常山羊血清中阻断，并在合适抗体(小鼠抗NF-70，以及兔抗P2Y2、兔抗P2Y4或兔抗P2Y6)中保温过夜。为了P2Y2和P2Y4显现，对照培养物与第一抗体和对照抗原保温以保证免疫染色是特异性的。P2Y6受体无对照抗原可用。细胞然后在荧光色素(fiuorochrome)-缀合的第二抗体中保温1小时(山羊抗兔ALEXA488和山羊抗小鼠ALEXA568；Molecular Probes，Eugene，OR)，用含有或不含有DAPI(Vector Laboratories，Burlingame，CA)的封固介质封固在玻璃载玻片上。配有第一抗体的对照抗原用于保证免疫染色是特异性的。使用Zeiss Plan-Neofluor40x浸没物镜在配有OpenLab软件的Zeiss(Oberkochen，Germany)Axioplan显微镜上获得数码图像。
结果
UTP是嘧啶激活的P2Y受体类别即P2Y2、P2Y4和P2Y6受体的激动剂。为了确定这些受体是否参与胞外UTP影响神经突生长的机制中，首先确定这些受体是否在PC12细胞中表达，以及暴露于NGF是否改变它们的表达，PC12细胞用NGF处理0-7天并测量受体水平。NGF处理3天后，P2Y2受体表达达到最大水平，其显著地(p<0.001)高于在NGF处理3天以内观察到的水平(图16A)。为了显现P2Y2及P2Y4和P2Y6受体的表达和定位，细胞在存在或不存在NGF下生长4天，然后免疫染色它们观察神经突标记NF-70，以及P2Y2，P2Y4或P2Y6(图16B，从左至右)。所有三种受体均在NGF分化的PC12细胞中高表达。另外，P2Y2与神经元标记MAP-2共定位。在NGF不存在下，受体蛋白表达用免疫染色检测不到。另外，与暴露于NGF单独的细胞中存在的数量相比，尿苷存在不影响受体表达。因此，P2Y2，P2Y4和P2Y6受体在神经细胞中存在，但在它们的前体中不存在。
实施例10
P2Y受体的拮抗作用抑制尿苷对NGF诱导的神经突生长的作用
为了确定P2Y受体的信号传导是否介导尿苷对神经突生长的诱导，将P12细胞与NGF、尿苷(100μM)和P2Y受体拮抗剂苏拉明(30μM)，吡哆醛磷酸-6-叠氮苯基-2′，4′-二磺酸(PPADS；30μM)和活性蓝2(RB-2；10μM)保温4天。每种拮抗剂显著地(p<0.05或0.001)阻断尿苷增强NGF刺激的神经突生长(图17)。无一P2Y受体拮抗剂抑制尿苷摄入到PC12细胞中。这些结果显示经P2Y受体的信号传导介导尿苷诱导的神经突生长。
实施例11磷脂酰肌醇(IP)信号传导由UTP和尿苷刺激
材料和实验方法
代谢标记和PI转化分析
如(Nitsch RM et al，J Neurochem69：704-12，1997)所述进行PI周转分析。简而言之，细胞用1.25微居里(μCi)/皿[2-3H]肌醇(17.0Curie/mmol；Amersham Biosciences)在无血清MEM中代谢标记36小时，用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)洗2次，并用在HBSS中的10mM氯化锂处理15分钟。在37℃在10mM氯化锂存在下加入药物60分钟。细胞用冰冷的甲醇裂解，用氯仿/甲醇/水(体积比2:2:1)提取除去脂质。标记的水溶性磷酸肌醇通过离子交换层析用AG1-X8柱(Bio-Rad)和用1M甲酸铵和0.1M甲酸作为洗脱剂从游离的[3H]肌醇中分离。用液闪光谱分析定量放射性。
结果
P2Y2，P2Y4和P2Y6受体激活磷脂酶C/二酰甘油/肌醇三磷酸(PLC/DAG/IP3)信号传导途径。为确定促进神经突生长的尿苷或UTP浓度是否激活这些受体，将NGF分化的PC12细胞用[3H]肌醇(50μM)或UTP(10，100μM)标记1小时，通过测量放射标记的IP的周转评价IP信号传导(图18)。IP形成通过加入100μM UTP(p<0.05)和通过50μM尿苷(p<0.01)显著增加。P2Y受体拮抗剂PPADS(100μM)显著地(p<0.05)阻断由UTP进行的信号传导的刺激。这些发现表明UTP经P2Y受体介导的IP信号传导途径的刺激促进神经突生长。
实施例9-11的发现提供了尿苷及其代谢物刺激神经突生长所采用的机制：即通过激活P2Y受体。P2Y受体的至少部分作用由IP信号传导介导。总体上，实施例6-11的发现提供了进一步证据表明尿苷处理可通过多种机制通过增强神经传递而改善认知功能和智力：(1)增强神经递质释放；(2)通过CTP作为膜磷脂的前体；(3)通过UTP激活P2Y受体偶联的细胞内信号传递途径。在另一个实施方案中，机制(2)和(3)一起作用增加神经突形成。
实施例12UMP补充饮食在多物种中增强学习和记忆
材料和实验方法
Morris水迷宫
老龄大鼠(18个月，500g)用对照饮食或含有2.5％UMP饮食喂养6周。随后向它们显示在6英尺直径水池中的隐蔽平台，平台被依次置于水池四个象限中每个象限的某处，每一试验中使大鼠尝试通过游泳再定位平台90秒，记录游泳时间“平均逃脱潜伏期”。该4个试验在4个连续天的每一天重复。每天平台在同一位置。这一测试已知为Morris水迷宫，是空间记忆的指示器。
食物球学习测定
用对照或含UMP食物(0，0.1，0.5或2.5％)随意喂养3周的雄性年轻成年沙鼠在放射臂迷宫中测试，该迷宫由具有4个分支的中心室，在每个分支的末端装有一个小的食物球。在测试前，动物禁食过夜；每个动物然后被置于中心室中，并使之在180秒内发现全部食物球。发现食物球所需时间变短是学习和空间记忆改善的指示。
工作记忆和参考记忆测定
用对照或0.1％UMP饮食喂养4周并被训练能成功发现如上所述的全部食物球的10个沙鼠的组然后进行修改的测试，其中仅有两个迷宫臂(但不总是相同两个)含有食物球奖赏。在这一测试中，工作记忆误差是这样的，其中沙鼠再次访问其在该天已经从中取得食物球的臂。参考记忆误差是这样的，其中沙鼠进入(在修改的测试过程中)从未有食物球的臂。
结果
先前的实施例显示口服给予的尿苷改善神经细胞以几种方式起作用的能力。本实施例直接显示尿苷增加认知功能和智力。老龄大鼠(18个月，500g)被喂养对照饮食或含2.5％UMP-2Na+的饮食6周，用Morris水迷宫测试它们的记忆，其是空间记忆的指示器。给予UMP-2Na+丰富饮食的大鼠显示出到达平台位置所需时间的显著降低(图19)，表明UMP增强空间记忆。
口服给予的尿苷对学习和空间记忆的作用也在沙鼠中进行了检查。用对照或含UMP的食物(0，0.1，0.5或2.5％)随意喂养3周的雄性年轻成年沙鼠在放射臂迷宫中测试，该迷宫由具有4个分支的中心室组成，在每个分支的末端装有一个小的食物球。在测试前，动物禁食过夜；每个动物然后被置于中心室中，并给予其180秒来发现全部食物球。发现食物球所需时间缩短需要空间学习。UMP补充的饮食以剂量依赖方式降低了沙鼠发现食物球所需的时间(图20)。
另外，口服给予的尿苷对工作记忆和参考记忆的作用也进行了检查。对用对照或0.1％UMP饮食喂养4周并被训练能成功发现如上所述的全部食物球的沙鼠进行修改的测试，测量工作记忆和参考记忆。用UMP补充饮食喂养的沙鼠显示工作记忆误差(图21A)和参考记忆误差(B)数目均降低。
这些发现直接表明(a)尿苷饮食补充改善学习和各种类型(空间、工作和参考)记忆；(b)作用不限于特定物种；和(c)作用体现在年龄损害的认知功能和智力的生物学相关模型中。
总之，本文的发现证实口服给予的尿苷正面影响神经学信号传导、神经细胞解剖学和认知记忆或智力。这些发现还暗示尿苷发挥其作用的几种机制。
实施例13
给予UMP改善EC和IC大鼠中的海马依赖性记忆过程
材料和实验方法
动物
动物在标准环境条件下维持(室温，20-25℃；相对湿度，55-60％；光照/黑暗时间，12/12)。7只怀孕Sprague Dawley大鼠(Charles River Laboratories)在生产前1周获得。在出生后23天，取出雄性幼仔并分成小组，并使之适应1周。在此时，32个大鼠幼仔根据体重进行匹配并被分配至IC或EC条件。一个IC大鼠亚组(n＝8)和一个EC大鼠亚组(n＝8)被给予对照实验室饮食(Teklad Global16％蛋白质啮齿动物饮食，(Teklad diet00217)，Harlen Teklad，Madison，WI)，其余各亚组(n＝8)接受补加尿苷-5′-一磷酸二钠的这一饮食(0.1％UMP-2Na+；Teklad diet03273)，相应于每天200mg/kg UMP-2Na+，或大约每天132mg/kg尿苷。
大鼠圈养在具有金属丝盖子的塑料笼(52x32x20cm高)的相同架子中。垫草和水定期更换，动物每周称重，在称重时评价一般健康状况。动物随意接触食物和水。EC大鼠以2-3个动物为一组进行圈养。置于EC笼中的塑料玩具(积木、球、PVC管等)每周在各组之间循环；每月引入新玩具。EC大鼠每隔一天被带到“游戏室”(12x6ft；含有柜子、桌子、椅子、盒子和玩具)45分钟。IC大鼠单独圈养，无玩具，每周触摸3次以使动物适应实验人员触摸并为了减轻后续行为训练程序中的恐惧和焦虑。为了避免由贫瘠条件导致的典型体重增加(相对于丰富条件下的大鼠)，IC大鼠在仅有实验人员存在的空的4x6ft房间中每周锻炼3次，每次15分钟。
动物每周称重以保证UMP处理的和未处理的大鼠进食等量食物。在UMP补加和对照组之间没有发现显著的平均体重差异，说明大鼠进行等量食物，而无论其是否补加UMP。EC和IC组之间也没有体重差异。
水迷宫装置
直径6ft(185cm)、高1.5ft(0.55cm)的镀锌环形水池充水(25℃±2℃)至20cm深，并置于含有几个外部迷宫线索的微照明房间。在水池周长隔出4个起点(北、南、东、西)，将水池分成4个相等象限。对于水迷宫的可见平台，将一个白色橡胶球(直径8cm)附着于水中平台的顶部并突出于水面。这一平台可以被用作台阶以爬上球逃脱水。在水迷宫正上方放置一个摄像机；这一摄像机与具有录像跟踪软件的计算机相连，以自动记录逃脱潜伏期(到达平台的时间)，行进的距离(发现平台所游泳路径的长度)和游泳速度(HVSImage Ltd；Buckingham，UK)。
行为程序
行为训练在10:00AM-2:00PM之间盲式进行。大鼠接受4天训练，每天4个试验(即游泳)以定位隐藏的平台(水面下1.5cm)，平台在试验中对各个动物均在相同位置(即在4个象限的1个中)。在每个试验中，动物被置于水池中4个指定起点(N、S、E和W)中的一个并面向池壁，使之逃脱到平台上。在每一试验中使用不同的起点以便每天每个起点被使用1次。如果动物未在90秒内逃脱，其被实验人员人工导向逃脱平台。在爬上平台后，大鼠保持在平台上20秒。每一试验后，将动物从迷宫中取出并置于保持笼中30秒试验间间隔(ITI)。爬上逃脱平台的潜伏期被用作任务习得的测量。
在第5天，大鼠被给予探查测试。为此，移走平台并在60秒内测试在以前含有平台的水池象限中搜索的游泳路径和花费时间。这提供了对空间记忆的保留的测量并指示在隐蔽平台训练中是否使用了空间策略。统计学分析(本实施例及以后的实施例)
结果以平均值+/-S.E.M.表示。用ANOVA分析数据，之后用Fisher′sPLSD进行post-hoc比较。P<0.05的差异被认为是显著的。
结果
为了确定口服给予UMP对海马依赖性和/或认知记忆过程的作用，大鼠暴露于丰富(EC)或贫瘠(IC)条件3个月，并且暴露于每种条件的大鼠被给予对照或UMP富集饮食，然后给予隐蔽平台水迷宫任务。所有大鼠的表现在隐蔽平台水迷宫任务的4天训练中均改善(图22A)，如试验模块(blocks oftrials)的显著主效应所证实(ANOVA分析；P<0.001)。还观察到组的主效应(P<0.01)和显著的组x饮食相互作用(P<0.05)。用任一种饮食处理的IC-UMP和EC大鼠比IC-CONT大鼠(给予对照饮食的IC大鼠)以显著更快的速度学得任务(post-hoc分析；P<0.05)。另外，用UMP处理的EC大鼠以比EC-CONT大鼠更快的速度学得任务(P<0.09)。因此，用UMP的长期饮食处理防止了由贫瘠环境条件导致的在空间和/或认知记忆和智力中的损害并改善健康对象中的空间和/或认知记忆和智力。
另外，对大鼠进行探查测试。总体上，大鼠在原来含有平台的象限中花费更多时间，提示所有动物一定程度上使用空间技能以学得隐蔽平台任务(图22B)。在60秒探查测试中，IC-UMP和处理的或未处理的EC大鼠在正确的象限中比IC-CONT大鼠花费显著更多时间(ANOVA；p<0.01)，提供了进一步证据表明用UMP进行长期饮食处理防止由贫瘠环境条件导致的在空间和/或认知记忆和智力中的损害并改善健康对象中的空间和/或认知记忆和智力。
因此，UMP对于治疗海马的记忆障碍是有效的。
实施例14
给予UMP不改善EC和IC大鼠中的空间依赖性记忆过程
材料和实验方法
可见水迷宫任务
在完成4天/每天4个试验的空间训练任务1周后，来自上述实施例的大鼠接受每天由4个试验(即游泳)组成的4个训练。在每个试验中，动物被置于水池中4个指定起点(N、S、E和W)中的一个并面向池壁，使之逃脱到可见线索的平台上。在每一试验中使用一不同的起点以便每个起点在每天均被使用。另外，可见的逃脱平台在每一试验中被置于不同的象限以便每天4个象限中的每一个均含有逃脱平台。如果动物未在90秒内逃脱，其被实验人员人工导向逃脱平台。在爬上平台后，大鼠保持在平台上20秒。每一试验后，将动物从迷宫中取出并置于保持笼中30秒ITI。
结果
为了确定口服给予UMP对纹状体-依赖性记忆过程的效应，大鼠如前述实施例所述处理并被给予可见平台水迷宫任务。大鼠的表现在4天训练期内得以改善，如试验模块的显著主效应所证实(ANOVA分析；P<0.001；图23)。没有观察到其它显著的主效应。
因此，环境和UMP补充饮食对基于纹状体的(刺激-应答)记忆的作用很小或无作用。
实施例15
给予阳碱改善IC大鼠中的海马依赖性记忆过程
材料和实验方法
动物和饮食
动物如实施例13所述维持。对于的一个实验(图24-26)，在出生后第23天取雄性幼仔，分成小组，并使之适应1周。幼仔被分配至C或IC条件；大鼠根据在PN第23天的体重进行匹配。一个IC大鼠亚组(n＝8)和一个EC大鼠亚组(n＝8)被给予补加CDP-胆碱(Ferrer International)的实验室食物饮食，而其余各亚组接受未补加的对照饮食(Teklad Global16％蛋白质啮齿动物饮食；Harlen Teklad)。由此大鼠被给予所述饮食并从30-120日龄接触丰富或贫瘠条件。
对于第二个实验，使用4组IC大鼠，如下所述：
 
组 饮食-第一个月 饮食-第二个月 饮食-第三个月
I 高胆碱 对照 对照
II 对照 对照 高胆碱
III 高胆碱 高胆碱 高胆碱
IV 对照 对照 对照
制备了含有不同量的CDP-胆碱的4种饮食。监测所有大鼠的平均周摄入，调整饮食以便大鼠接受500mg/kg/d。
水迷宫装置
水迷宫是一个黑色环形水池，直径1.83m，高0.55m，充有20cm深的水(25℃)，并置于含有几个外部迷宫线索的房间中。沿其周长隔出4个起点(N，S，E，和W)，将池分成4个相等象限。将用于空间任务的矩形透明Plexiglas逃脱平台(11x14x19cm)浸没于1cm深度。对于经处理的水迷宫版本(cured version)，附着在水中平台顶部的直径为8cm的白色橡胶球突出于水面。平台可用作台阶以爬上球而从水中逃脱。
结果
具有重复测量(在隐蔽平台任务的4天训练中平均逃脱潜伏期的天数或训练模块)(如实施例13所述进行)的二因素ANOVA分析(饮食和环境作为因子)显示显著的天数主效应(significant main effect of day)(F[3，84]＝30.923，P<0.001)。所有的组均能学习空间任务至一定程度，如在4天训练中平均逃脱潜伏期降低所示(图24，上部)。ANOVA分析还揭示显著的环境主效应(F[1，28]＝32.61，P<0.001)，饮食主效应(F[1，28]＝32.606，P<0.001)，以及饮食x环境相互作用(F[1，1]＝30.828，P<0.001)。Post-hoc分析表明未处理的(即无胆碱补充)的贫瘠大鼠在全部4天训练中具有显著更高的逃脱潜伏期，而给予胆碱的IC大鼠显示正常潜伏期(每个P<0.05)。
发现隐蔽平台所要行进的距离的重复测量ANOVA还揭示了显著的环境主效应(F[1，28]＝23.5，P<0.01)，饮食主效应(F[1，28]＝23.76，P<0.01)，及饮食x环境相互作用(F[1，1]＝24.23，P<0.01)。Post-hoc分析表明未处理的贫瘠大鼠在全部4天训练中要行进更长的距离才能发现隐藏的平台，而给予胆碱使得IC大鼠恢复正常行为(每个P<0.05)。另外，平均游泳速度在各组之间无差别，证实行进距离和逃脱潜伏期中的组差异不是游泳速度差异导致的。
为了确定对于平台位置的搜索策略和记忆，进行了在60秒探查测试过程中在4个象限中的平均游泳时间百分比的ANOVA分析，揭示出显著的环境主效应(F[3，28]＝7.1，P<0.05)和象限主效应(F[3，28]＝8.68，P<0.001)，及饮食x环境相互作用(F[1，1]＝4.23，P<0.01)。在靶象限中，未处理的IC大鼠游泳时间显著更短，而给予胆碱组恢复了正常行为(post-hoc分析，P值<0.05，图24，底部)。
每天的最初试验的逃脱潜伏期是对前一天学习记忆的灵敏度量。当分析后3天空间训练的最迟试验的平均逃脱潜伏期时，未处理的IC大鼠显示显著更高的逃脱潜伏期，证实未处理的大鼠显示对前一天学习的记忆降低；给予胆碱恢复了正常行为(P值<0.05)。实验各组之间逃脱潜伏期的差异在每天的第1个试验中最突出(图25)。到每天第4个试验，IC大鼠无论处理与否均与EC大鼠无大的差异，表明IC大鼠能学到空间任务。
因此，如几种类型的测试所示，IC大鼠显示出缺陷的海马记忆，其通过饮食胆碱补充而减轻。
在可见平台任务的4天训练中平均逃脱潜伏期的具有重复测量的二因素ANOVA揭示了显著的天数主效应(F[3，28]＝46.82，P<0.001)。未揭示饮食或环境主效应(或相互作用)，表明所有各组以相等速度学到有线索的水迷宫任务(图26)。因此，IC大鼠中的缺陷是海马/认知记忆缺陷，而不是空间的。
为进一步鉴别胆碱饮食补充减轻由贫瘠环境条件导致的记忆损害的能力，IC大鼠被分成4组，每组在IC的部分或全部时间接受高胆碱饮食，如在材料和实验方法部分所述。在隐蔽平台任务的4天训练中平均逃脱潜伏期的具有重复测量的单因素ANOVA分析揭示显著的天数主效应(F[3，84]＝46.212，P<0.001)，表明所有各组均掌握空间认为至一定程度(图27，顶部)。还揭示了显著的饮食主效应(F[1，28]＝14.67，P<0.05)。用胆碱处理3个月的IC大鼠与未处理的IC大鼠显著不同。
进行了探查测试以确定在4天的隐蔽平台训练后对平台位置的搜索策略和记忆。在60秒探查测试过程中在4个象限中的平均游泳时间百分比的ANOVA分析揭示了显著的饮食主效应(F[1，28]＝8.71，P<0.01)和象限主效应(F[3，28]＝9.1，P<0.01)。用高胆碱饮食处理3个月的IC大鼠在靶象限中游泳显著更长时间(图27，底部；post hoc分析，P值<0.05)。
这些发现进一步证实饮食胆碱补充减轻了IC大鼠中的缺陷的海马记忆并显示了长期补充的增强效应。

Claims (13)

1.(a)尿苷、其酰基衍生物或者磷酸尿苷、(b)胆碱和(c)磷酸尿苷化酶抑制剂或尿苷肾转运竞争剂在生产用于治疗或降低对象中年龄相关记忆障碍(AAMI)发生的组合物中的应用，其中所述尿苷的含量为200mg至1g。
2.权利要求1的应用，其中所述磷酸尿苷是尿苷-5'-一磷酸(UMP)、尿苷-5'-二磷酸(UDP)、尿苷-5'-三磷酸(UTP)，或者所述UMP、UDP或UTP的盐。
3.权利要求1或2的应用，其中所述胆碱以其酯或盐存在。
4.权利要求3的应用，其中所述胆碱盐是氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。
5.权利要求1-4中任一项的应用，其中所述组合物是药物或营养补充剂。
6.权利要求5的应用，其中所述药物或营养补充剂经口服给予。
7.权利要求1-6中任一项的应用，其中所述尿苷以300mg至1.2mg含量的UMP存在。
8.权利要求1-7中任一项的应用，其中所述组合物包含1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。
9.权利要求1-8中任一项的应用，其中所述组合物、药物或营养补充剂经口服给予。
10.权利要求1-9中任一项的应用，其中所述组合物进一步包含磷酸尿苷化酶抑制剂或尿苷肾转运竞争剂。
11.权利要求10的应用，其中所述磷酸尿苷化酶抑制剂是苯甲基巴比妥酸盐。
12.权利要求10或11的应用，其中所述尿苷肾转运竞争剂是L-尿苷、L-2',3'-二脱氧尿苷或D-2',3'-二脱氧尿苷。
13.权利要求1-12中任一项的应用，其中所述组合物包含1-15mg/kg胆碱或者胆碱盐或胆碱酯的摩尔等价物。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8143234B2 (en) * 1998-07-31 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function
US20070004670A1 (en) * 1998-07-31 2007-01-04 Richard Wurtman Compositions containing citicoline, and methods of use thereof
US20060069061A1 (en) * 1998-07-31 2006-03-30 Dick Wurtman Compositions containing uridine and choline, and methods utilizing same
US8518882B2 (en) * 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
EP3090740A1 (en) 2005-05-23 2016-11-09 Massachusetts Institute of Technology Compositions comprising eicosapentaenoic acid for improving cognitive function
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
WO2009002146A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
EP2689782B1 (en) * 2007-06-26 2020-05-13 N.V. Nutricia Improving memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
CN101896119A (zh) 2007-11-02 2010-11-24 麻省理工学院 尿苷饮食添加顺应性方法及其用途
PL2609812T3 (pl) 2007-12-20 2019-02-28 N.V. Nutricia Ciekły produkt zawierający nukleotydy/nukleozydy
US8691775B2 (en) 2010-04-19 2014-04-08 Back Bay Scientific, Llc Use of drugs that activate P2Y receptors to enhance synaptogenesis
WO2012125020A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 N.V. Nutricia Method for treating neurotrauma
CN103619340B (zh) 2011-04-25 2016-08-17 康奈尔大学 尿苷和脱氧尿苷在治疗叶酸应答性病变中的用途
CN107353316B (zh) 2011-09-30 2020-08-18 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
WO2013066152A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 N.V. Nutricia Method for improving executive function
WO2013066151A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 N.V. Nutricia Improving recognition
CN104144691A (zh) 2012-03-02 2014-11-12 N·V·努特里奇亚 改善功能突触连通性的方法
WO2013129914A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 N.V. Nutricia Method for improving functional synaptic connectivity
WO2014027882A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 N.V. Nutricia Product and method for supporting uridine homeostasis
JP6523958B2 (ja) 2012-09-28 2019-06-05 タフツ・ユニバーシティ ウリジン二リン酸誘導体、プロドラッグ、組成物およびそれらの使用
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
JP6591957B2 (ja) 2013-03-13 2019-10-16 タフツ・ユニバーシティ ウリジンヌクレオシド誘導体、組成物および使用方法
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2015115885A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 N.V. Nutricia Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (wmh), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly
WO2016148561A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 N.V. Nutricia Method for improving bladder function
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
US10456368B2 (en) 2016-09-26 2019-10-29 Garrett E. Wdowin Compositions for mitigating brain trauma and methods thereof
AU2022345465A1 (en) 2021-09-17 2024-03-21 N.V. Nutricia Solid composition suitable as a nutritional composition or supplement for animals that suffer from brain related disorders, decline or diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006174A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Methods for increasing cytidine levels in vivo and treating cytidine-dependent human diseases
US20030114415A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Wurtman Richard J. Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline
WO2006031683A3 (en) * 2004-09-15 2006-12-21 Massachusetts Inst Technology Compositions containing uridine, and methods utilizing same

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2508474A1 (de) 1975-02-27 1976-09-02 Boehringer Mannheim Gmbh Infusions- und spuelfluessigkeiten zur behandlung von hirnoedemen
DE2629845A1 (de) 1976-07-02 1978-01-05 Geb Graze Erika Graze Infusions- bzw. injektionsloesungen bzw. waessrige konzentrate zu deren bereitung zur therapeutischen restituion des zellulaeren energiestoffwechsels und der koerpereigenen regelfunktion
US4221784A (en) 1979-04-05 1980-09-09 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering lecithin
IT1178044B (it) 1984-10-09 1987-09-03 Polifarma Spa Agente attivo farmaceutico per il trattamento di patologie cerebrali a base di uridina
US4609647A (en) 1985-05-28 1986-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process
ES2007350A6 (es) 1987-05-29 1989-06-16 Ganadera Union Ind Agro Productos alimenticios enriquecidos con nucleosidos yno nucleotidos para la nutricion infantil y de adultos, y procedimiento para su preparacion.
DE3883374T2 (de) * 1987-10-28 1993-12-09 Pro Neuron Inc Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen.
US5470838A (en) * 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
IT1219667B (it) 1988-06-21 1990-05-24 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico
RU2003332C1 (ru) 1989-06-09 1993-11-30 Борис Витальевич Страдомский Средство дл лечени депрессий
JPH0722495B2 (ja) 1990-01-30 1995-03-15 美穂 田中 クロレラ含有油脂食品
US5141943A (en) 1990-04-12 1992-08-25 Brown University Research Foundation 5-benzyl barbiturate derivatives
IT1241984B (it) 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
US5567689A (en) 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5700590A (en) 1994-01-10 1997-12-23 Abbott Laboratories Nutritional formula with ribo-nucleotides
JPH07215879A (ja) * 1994-02-02 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗ストレス組成物
ATE222112T1 (de) 1994-05-06 2002-08-15 Esp Farmaceuticas Centrum Sa Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend farnextrakt(e) zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten.
DE9412374U1 (de) 1994-08-01 1994-09-22 Rauch-Petz, Gisela G., Dr., 80803 München Nahrungsergänzungsmittel
JP3209885B2 (ja) * 1995-06-19 2001-09-17 日立建機株式会社 ローダーフロント付油圧ショベルの油圧回路
JPH0930976A (ja) * 1995-07-17 1997-02-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 記憶低下改善剤
JP3627043B2 (ja) 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
US5843024A (en) * 1996-05-17 1998-12-01 Breonics, Inc. Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue
US5962459A (en) * 1996-05-28 1999-10-05 Polifarma S.P.A. Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases
IT1290781B1 (it) 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH09323979A (ja) 1996-06-04 1997-12-16 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸を用いた免疫調節組成物
US5977174A (en) 1997-11-26 1999-11-02 Neuromedica, Inc. Cholinergic compositions and uses thereof
US8314064B2 (en) * 1998-07-31 2012-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration stimulates membrane production
US8518882B2 (en) * 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
US8143234B2 (en) * 1998-07-31 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function
US20050203053A1 (en) * 1999-07-30 2005-09-15 Wurtman Richard J. Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function
US6472378B2 (en) * 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
MXPA01008549A (es) * 1999-02-23 2003-06-06 Pro Neuron Inc Metodos de tratamiento de desordenes mitocondriales.
JP2001033776A (ja) * 1999-07-19 2001-02-09 Nitto Denko Corp 表面保護フィルム
JP2001233776A (ja) 2000-02-25 2001-08-28 Yamasa Shoyu Co Ltd 学習・記憶能低下改善剤およびその用途
US7336739B2 (en) * 2003-09-26 2008-02-26 Lockheed Martin Corporation Cross-correlation signal detector
WO2005079250A2 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Cornell Research Foundation, Inc. Purines are self-renewal signals for neural stem cells, and purine receptor antagonists promote neuronal and glial differentiation therefrom
JP5523669B2 (ja) 2004-05-13 2014-06-18 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ドーパミン放出に対するウリジンの効果
EP3090740A1 (en) 2005-05-23 2016-11-09 Massachusetts Institute of Technology Compositions comprising eicosapentaenoic acid for improving cognitive function

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006174A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Methods for increasing cytidine levels in vivo and treating cytidine-dependent human diseases
US20030114415A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Wurtman Richard J. Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline
WO2006031683A3 (en) * 2004-09-15 2006-12-21 Massachusetts Inst Technology Compositions containing uridine, and methods utilizing same

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