CN101407476A - 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗HIV活性的间二芳烃－多取代苯胺类化合物或其可药用盐、其中X、R1－R7的定义见权利要求书，其制备方法、含有它们的药物组合物及其用于制备抗HIV的药物的用途。

Description

作为非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
技术领域：
本发明涉及具有抗HIV活性的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用于制备抗HIV的药物的用途。
背景技术
艾滋病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是层双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24，p17，p7等)。病毒的膜表面有两个非常重要的糖蛋白gp120和gp41。gp120在膜的外部，gp41横跨双脂膜并与gp120形成一个复合体。它们的主要功能是识别和进攻人体免疫系统中具有CD4表面受体的细胞，如淋巴细胞(T细胞)、巨噬细胞等。HIV在体外不能繁殖，必须借助于人体细胞才能复制再生。HIV的复制过程大致可分为以下阶段：病毒与宿主细胞的结合及融合，病毒基因的逆转录，整合，转录，和转译，病毒的组装及释放。艾滋病毒以这样一个循环过程不断地复制，感染人体免疫细胞，破坏人体的免疫系统，最终导致人体免疫功能的完全丧失，使病人处于各类感染而毫无抵御能力的危险之中。理论上讲，药物只要阻断病毒复制过程中的任一环节都会达到抑制病毒和治疗疾病的目的。
到目前为止，批准上市的用于临床抗HIV感染和治疗艾滋病的化学药物及其组合已有30种。现有的药物按其作用机制分为五类：核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白水解酶抑制剂(PIs)，融合抑制剂(Enfuvirtide)和进入抑制剂(Maraviroc)。现有药物单独或联合使用可有效地抑制病毒在体内的复制，但共同面对的主要问题是抗药性。HIV病毒在与药物作用一段时间后会产生某种变异。变异的病毒可不再受药物的抑制，仍象用药前一样继续在体内复制大量病毒。因此，寻找和开发具有新结构类型，新作用机制、新作用靶点或对具抗药性的病毒有强抑制作用的新一代抗艾滋病药物一直是近年来药物研究领域中的一个热点。
目前，只有3个上市的非核苷类逆转录酶抑制剂[奈韦拉平(Nevirapine)，地拉韦啶(Delavirdine)，依非韦伦(Efavirenz)]。该类药物具有结构多样性、高效低毒、靶点和作用机制清楚和非竞争性抑制剂等优越之处，在抗HIV组合疗法(HAART)中的占有重要位置。但是主要存在的问题是易产生耐药性。为克服现有药物的弊端，需要寻找能有效抑制野生型和多种耐药性HIV病毒株复制的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂药物。
发明内容
本发明人在抗HIV新药的研究中已发现了一类新型结构的化合物具有相当强的抗HIV活性，极有可能发展成为新的抗HIV药物。
因此，本发明的第一个方面涉及式(I)所示间二芳烃-多取代苯胺类骨架结构的化合物或其可药用盐：
Figure A20071016395800081
其中，
R1，R2和R3各自独立地为-H、卤素、-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’，
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR’或-CH＝CHR’；
R5和R6各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H或-COOR’；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X：-NH-、-O-、-S-、-CH2-、-CO-、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-；
并且
R为C1-4烃基。
本发明第二个方面涉及式I化合物或其可药用盐的制备方法。
本发明第三个方面涉及含有至少一种式I化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第四个方面涉及上述式I化合物或其可药用盐用于制备治疗与HIV感染的有关的疾病或病症的药物的用途。
本发明中所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基。
本发明中所采用的术语“五元芳杂基”是指环系中含有1-3个选自O，S或N的杂原子的五元芳香环系，其包括但不限于呋喃，吡咯、噻吩、吡唑等。
本发明中所提到的“在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代的五元杂芳基可示意如下，包括但不限于此：
R’为H、C1-6烃基；
R”为H、-CN、C1-4烃基；
X、Y、Z各自独立地表示选自N、O、S的杂原子或为碳原子。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及如下所示的式(I)化合物：
Figure A20071016395800101
其中，
R1，R2和R3各自独立地为-H、卤素、-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’，
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR’或-CH＝CHR’；
R5和R6各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H或-COOR’；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X：-NH-、-O-、-S-、-CH2-、-CO-、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-；
并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的一个优选实施方式，X为-O-。
根据本发明的一个优选实施方式，本发明式I化合物具有如下的式Ia：
Figure A20071016395800111
其中，
R1和R3各自独立地为-NO2、-NH2、卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R2为-H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-或-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明式I化合物具有上述式Ia，其中
R1为-NO2、-NH2、卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R2和R3为-H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-或-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明式I化合物具有上述式Ia，其中
R2为-NO2、-NH2、-卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R1和R3为H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-，-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明式I化合物具有上述式Ia，其中
R3为-NO2、-NH2、-卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R1和R2为H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-，-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明式I化合物具有上述式Ia，其中
R3为-NO2、-NH2、-卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R1和R2为H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-或-NH-；并且
R为C1-4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明式I化合物具有上述式Ia，其中
R1和R2或R2和R3一起为-OCH2O-，余下的R3或R1为-H、OH、-NH2、-NO2或卤素；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-S-、-CH2-、-NH-、-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
本发明更优选下列化合物：
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲基-4’-溴苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)-1，5-苯二胺；
1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-[N-乙酰氧-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)]-1，5-苯二胺；
4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2-[N-(4’-氰基苯基)]-5-硝基苯二胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)-1，2，4-苯三胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-1，2，4-苯三胺；
5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)]-4-硝基-1，2-苯二胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺；
4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N2-(4’-氰基苯基)]-1，2-苯二胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，4’，6’-三甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)苯胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基氧苯基)苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6-二甲苯氧基)-3-硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰基-2’，6-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰-‘2’，6-二甲苯氧基)-4-硝基-1，2-二苯胺；和
N-(4’-氰基苯基)-5-{2’，6’-二甲-4’-[2”-(5”-甲酰呋喃)]苯氧基}-2，4-二硝基苯胺。
本发明化合物可通过下面反应路线制备：
Figure A20071016395800141
其中R1-R7和X的定义同上式I所述。
使式II取代的间二卤苯在强碱的作用下与对位取代苯胺类化合物反应生成N-芳基取代苯胺，即式IV中间体；然后使式IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应，或在钯类催化剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式I的间二芳烃多取代苯胺类目标化合物。
此外，式I中的部分目标化合物在微波反应条件下，也可以二步偶合反应同时进行，即“一锅反应”。
例如，本发明式Ia化合物可按照以下合成路线制备：
Figure A20071016395800151
其中R1、R2、R3和R7的定义同上式I所述，可根据需要选择具有适当R1、R2、R3取代基的式II为原料。
中间体IV的芳胺偶联合成
具体来说，在叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶，或碳酸钾/卤代亚铜(I)存在下，使间二卤代硝基苯(II)和对位取代苯胺或取代酚(式IIIa)在DMF，乙腈、THF或DMSO溶剂中，室温-130℃以下，反应5分钟-24小时，生成N-(对位取代芳基)苯胺或苯醚中间体(IVa)。反应物II/III的投料摩尔比为1∶1.1-1∶2。
该偶合反应也可在微波条件下，以DMF或DMSO为溶剂，温度可在150-180℃范围内、反应10-30分钟，得到中间体IV-a。碱和反应物投料比例同上所述。
目标化合物I的合成
例如，当通式中的X为-O-时，其合成方法如下：
方法1：N-芳基-间氯苯胺(式IV-a)与多取代苯酚(式V)以DMSO，DMF等为溶剂，在催化剂Cu或亚铜试剂(例如CuI，CuBr)、K2CO3存在下，氮气保护加热至130℃反应约4小时。
方法2：在干燥乙醚中，使式V的三取代苯酚与NaH反应成为钠盐，其钠盐与IV-a的N-芳基-间氯苯胺在DMF中回流0.5-8小时；
方法3：使中间体IV-a在DMF中与酚钠盐或钾盐在微波条件下反应5-10分钟；
方法4：以DMSO为溶剂，使中间体IV-a与取代苯酚(式V)及碳酸钾一起在微波下反应5-10分钟。
又如，当目标化合物通式中的X为-NH-时，其合成方法如下：
Figure A20071016395800161
其中各取代基的定义同上式I所述，可根据需要选择具有适当R1、R2、R3取代基的式IV为原料。
方法5：使式(IV)中间体氯苯与式(VI)取代苯胺在非质子极性溶剂(如DMSO或DMF等)，以铜试剂Cu，CuI或CuBr等为催化剂，K2CO3存在、氮气保护下，在温度140-160℃反应时间约6小时。
方法6：以钯试剂为催化试剂，甲苯为溶剂，在碳酸铯存在、氮气保护下，使式(IV)中间体氯苯与式(VI)取代苯胺在100℃左右反应1-20小时；
方法7：若式(VI)芳胺为液体，则无需用其它溶剂，可直接将VI与中间体IV混合，在芳胺沸点温度、微波下反应约15-20分钟左右；
方法8：DMSO或NMP等为溶剂，式(VI)芳胺与式(IV)中间体氯苯以4∶1摩尔比，叔丁醇钾存在下、温度200-250℃、微波反应15-20分钟。
类似地，还可以制备得到式I中X为其它定义的通式I化合物。
本发明式I的间二芳烃-多取代苯胺类化合物在抑制HIV复制的细胞试验(MT-2和H9淋巴细胞)中显示出强的抗HIV活性和高选择性。因此，对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗HIV药物。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明，本发明式I化合物可与常规药用载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。
制备实施例1：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基苯胺(IV-1)
2，4-二氯-1，5-二硝基苯(II-1，1.2g，5mmol)和对氰基苯胺(III-1，0.59g，5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。在冷却于冰水浴中分批加入叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)，然后室温反应45分钟。将反应液倒入冰水中，用稀HCl调pH值至6左右，搅拌30分钟，析出固体。将固体滤出，水洗至中性，干燥，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚洗脱)得化合物VI-1(1.44g，90％)，淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δppm，7.41(1H，s，ArH-6)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，7.91(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，8.90(1H，s，ArH-3)，10.07(1H，s，NH)。
制备实施例2：5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺(IV-2)
将2，4-二氯-1，5-二硝基苯(II-1，0.5g，2.11mmol)和对甲氧基苯胺(III-2，0.26g，2.11mmol)溶于5mL DMSO中，加入K2CO3(0.58g，4.22mmol)和催化量的金属Cu，在氮气保护下，搅拌、115℃反应2小时。倒入冰水中搅拌、析出固体。固体被滤出、水洗数次，干燥，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯)，红褐色固体(IV-2，0.68g，67％)。1H NMR(CDCl3)δppm 3.88(3H，s，OCH3)，7.02(1H，s，ArH-6)，7.03(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-3’，5’)，7.21(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-2’，6’)，9.07(1H，s，ArH-3)，9.73(1H，s，NH)。
制备实施例3：5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺(IV-3)
制备方法同IV-2，产率70％。1H NMRδppm 2.08(3H，s，CH3)，6.86(2H，d，J＝8.12Hz，ArH-3’，5’)，7.03(1H，s，ArH-6)，7.10(2H，d，J＝8.12Hz，ArH-2’，6’)，9.16(1H，s，ArH-3)，9.71(1H，s，NH)。
制备实施例4：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺(IV-4)
制备方法同IV-1，产率63％。1H NMR(CDCl3)δppm 7.17(1H，d，J＝8.9Hz，ArH-5)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，7.45(1H，s，ArH-3)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，8.14(1H，d，J＝8.9Hz，ArH-6)，9.49(1H，s，NH)。
制备实施例5：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-3-硝基苯胺(IV-5)
制备方法同IV-1，产率50％。1H NMR(CDCl3)δppm 6.25(1H，s，ArH-6)，6.78(2H，d，J＝8.68Hz，ArH-3’，5’)，7.55(2H，d，J＝8.68Hz，ArH-2’，6’)，7.83(1H，s，ArH-2)，8.02(1H，s，ArH-4)。
实施例1：N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲基-4’-溴苯氧基)-2，4-二硝基苯胺(I-1)
化合物IV-1(318mg，1mmol)和4-溴-2，6-二甲苯酚(242mg，1.2mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，192℃下微波反应15分钟。将反应物倒入冰水中，稀盐酸调pH至中性，搅拌半小时，滤出固体，水洗，干燥，硅胶柱分离得淡黄色化合物I-1(410mg，85％)。质谱(EI-MS)：m/z(％)483[M+，100]；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.05(6H，s，2CH3)，5.93(1H，s，ArH-6)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，7.42(2H，s，ArH-3”，5”)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，8.96(1H，s，ArH-3)，10.07(1H，s，NH)。
实施例2：N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺(I-2)
制备方法同I-1，使中间体IV-1(318.5mg，1mmol)和2，6-二甲基苯酚(146.4mg，1.2mmol)反应得产物I-b(327mg，)，产率81％。1H NMR(DMSO)δ2.06(6H，s，2CH3)，6.01(1H，s，ArH-6)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，7.11(1H，t，J＝6.7Hz，ArH-4”)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，7.69(2H，d，J＝6.7Hz，ArH-3”，5”)，8.96(1H，s，ArH-3)，10.07(1H，s，NH)。
实施例3：1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)-1，5-苯二胺(I-3)
将中间体IV-1(318mg，1mmol)，溶于2，4，6-三甲基苯胺(1.5mL)，微波反应202℃，25分钟。将反应物倒入稀盐酸水液中，搅拌半小时，滤出沉淀，水洗，干燥，柱分离，得到浅黄色固体化合物I-3(266mg，64％)。质谱(EI-MS)：m/z(％)：417[M+，100]；1HNMR(DMSO-d6)δppm 2.04(6H，s，2CH3)，2.24(3H，s，4”-CH3)，5.56(1H，s，ArH-6)，6.95(2H，s，ArH-3”，5”)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，9.02(1H，s，ArH-3)，9.63(2H，2NH)。
实施例4：1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-[N-乙酰氧-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)]-1，5-苯二胺(I-4)
将IV-1(64mg，0.2mmol)，53mg(0.3mmol)、2，4，6-三甲基乙酰苯胺(34mg，0.3mmol)叔丁醇钾，投入3mL DMSO中，200℃下，微波反应20分钟。反应液倒入水中，调节pH至偏酸性，抽滤出固体，水溶液用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，硫酸镁干燥。减压除去乙酸乙酯，粗品用硅胶板分离(氯仿)得到淡黄色产物18mg.产率：20％.1H NMR(DMSO)δ1.91(3H，s，COCH3)，2.09(6H，s，ArH-2”，6”)，2.27(3H，s，ArH-4”)，6.53(1H，s，ArH-6)，6.99(2H，s，ArH-3”，5”)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，8.71(1H，s，ArH-3)，10.12(1H，s，NH).
实施例5：4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2-[N-(4’-氰基苯基)]-5-硝基苯二胺(I-5)
将化合物I-1(88mg，0.18mmol)于乙腈(2mL)中，加入少量Pd-C(5-10％)和三乙胺(0.06mL)，搅拌下将甲酸的乙腈溶液[36mg(95％)甲酸溶于1mL乙腈中]在冰浴下滴入(约5分钟)上述混合液中后，迅速加热至回流20小时。经硅胶板分离(氯仿为展开剂)得到51mg产物I-5，产率62％。1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(6H，s，2×CH3)，5.13(2H，s，NH2)，6.16(1H，s，ArH-6)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，7.40(2H，s，ArH-3”，5”)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，7.95(1H，s，ArH-3)，8.45(1H，s，NH)。
实施例6：N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺(I-6)
中间体IV-4(50mg，0.21mmol)和2，6-二甲基-4-氰基苯酚(37mg，0.25mmol)溶在二甲基亚砜(2mL)中，加入碳酸钾58mg(0.42mmol)，密封后于192℃微波反应15分钟。反应液倒入冰水中，析出沉淀，滤出固体，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得淡黄色固体I-6(32mg)，产率46％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.16(6H，s，2×CH3)，6.15(1H，q，J＝9.2 & 2.4Hz，ArH-4)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz，ArH-6)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，7.45(2H，s，ArH-3”，5”)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz，ArH-3)，9.75(1H，s，NH).
实施例7：N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺(I-7)
使中间体IV-4(50mg，0.18mmol)，2，6-二甲苯酚(31mg，0.25mmol)的碳酸钾(58mg，0.42mmol)溶于DMASO(2mL)中，密封后于192℃微波反应15分钟。反应液倒入冰水中，析出沉淀，滤出固体，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得淡黄色固体I-7(20mg)，产率31％。1H NMR(CDCl3)δ2.12(6H，s，2×CH3)，6.35(1H，q，J＝9.2 & 2.4Hz，ArH-4)，6.73(1H，d，J＝2.4Hz，ArH-6)，7.10(3H，m，ArH-3”，4”，5”)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz，ArH-3)，9.76(1H，s，NH)。
实施例8：5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)-1，2，4-苯三胺(I-8)
将化合物I-1(48.3mg，0.1mmol)溶于2mL四氢呋喃，将含有7.13mg(0.003mmol)六水氯化镍的甲醇(1mL)溶液在冰浴下加入四氢呋喃溶液中。冰浴搅拌下，将18.9mg(0.5mmol)硼氢化钠分批加入，15分钟后将反应液倒入水中，调pH值约6，再搅拌15分钟，出滤固体。经硅胶大板分离(氯仿/甲醇洗脱)得20mg褐色固体产物I-8，产率47％。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.08(6H，s，2×CH3)，4.28(2H，s，NH2-4)，4.91(2H，s，NH2-2)，5.70(1H，s，ArH-3)，6.22(1H，s，ArH-6)，6.43(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.30(2H，s，ArH-3”，5”)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.71(1H，s，NH).
实施例9：N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺(I-9)
制备方法同I-1。中间体IV-1和2，6-二甲基-4-氰基苯酚反应得到淡黄色固体产物I-9，产率80％。质谱(EI-MS)：m/z(％)429(M+，100)；1H NMR δppm 2.05(6H，s，2CH3)，5.93(1H，s，ArH-3)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，7.42(2H，s，ArH-3”，5”)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，8.96(1H，s，ArH-6)，10.07(1H，s，NH)。
实施例10：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-1，2，4-苯三胺(I-10)
制备方法同I-8。还原化合物I-9(93mg，0.217mmol)得到产物I-10，12mg，产率15.5％；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.08(6H，s，2×CH3)，4.33(2H，s，NH2-4)，4.97(2H，s，NH2-2)，5.71(1H，s，ArH-3)，6.23(1H，s，ArH-6)，6.43(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，7.61(2H，s，ArH-3”，5”)，7.71(1H，s，NH)。
实施例11：5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)]-4-硝基-1，2-苯二胺(I-11)
制备方法同I-5。化合物I-9(37mg，0.086mmol)经还原得到产物I-11，13mg，产率38％。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.07(6H，s，2×CH3)，5.17(2H，s，NH2-2)，6.15(1H，s，ArH-6)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.71(2H，s，ArH-3”，5”)，8.06(1H，s，ArH-3)，8.45(1H，s，NH)。
实施例12：5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺(I-12)
制备方法同I-1。使IV-4(100mg，0.36mmol)与2，4-二甲基-3-溴苯酚钾偶合得到I-12产物147mg，产率93％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.03(6H，s，2×CH3)，6.19(1H，q，J＝9.3 & 2.5Hz，ArH-6)，6.74(1H，d，J＝2.5Hz，ArH-4)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.30(2H，s，ArH-3”，5”)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，8.13(1H，d，J＝9.3Hz，ArH-3)，9.69(1H，s，NH)。
实施例13：4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N2-(4’-氰基苯基)]-1，2-苯二胺(I-13)
制备方法同I-8。化合物I-12(89mg，0.2mmol)经还原得到21mg产物I-13，产率26％。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.07(6H，s，2×CH3)，4.55(NH2活泼氢)，6.34(1H，s，ArH-6)，6.47(1H，d，J＝8.8Hz，ArH-4)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz，ArH-3)，7.34(2H，s，ArH-3”，5”)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，8.08(1H，s，NH)。
实施例14：N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，4’，6’-三甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺(I-14)
制备方法同I-1。IV-1(637mg，2mmol)与2，4，6-三甲基苯胺(286mg，2.1mmol)在无水碳酸钾(414mg，3mmol)存在下反应得到I-14，580mg，产率70％，熔点132℃。1H NMR(DMSO-d6)δppm2.00(6H，s，2×CH3-2”，6”)，2.22(3H，s，CH3-4”)，5.92(1H，s，ArH-6)，6.95(2H，s，ArH-3”，5”)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-2’，6’)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz，ArH-3’，5’)，8.95(1H，s，ArH-3)，10.04(1H，s，NH)。
实施例15：5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)苯胺(I-15)
未经纯化的中间体IV-3在氮气保护下直接加入2，6-二甲基苯酚(622mg，5.1mmol)，升温至125℃反应2小时。反应液倒入冰水中搅拌20分钟，有固体析出，抽滤出固体，水洗，干燥，硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯)得到淡黄色固体884mg，产率45％。1HNMR(DMSO-d6)δppm 2.06(6H，s，3CH3)，5.91(1H，s，ArH-3)，6.7(2H，d，J＝8.12Hz，ArH-2’，6’)，7.11(1H，t，J＝6.7Hz，ArH-4”)，7.20(2H，d，J＝8.12Hz，ArH-3’，5’)，7.69(2H，d，J＝6.7Hz，ArH-3”，5”)，8.96(1H，s，ArH-6)，9.70(1H，s，NH)。
实施例16：5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基氧苯基)苯胺(I-16)
制备方法同I-1。IV-2(647mg，2mmol)和4-溴-2，6-二甲基苯酚(422mg，2.1mmol)反应得I-16，517mg，淡黄固体，产率53％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.07(6H，s，2CH3)，3.78(3H，s，OCH3)，5.91(1H，s，ArH-3)，6.75(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-2’，6’)，6.89(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-3’，5’)，7.34(2H，s，ArH-3”，5”)，9.17(1H，s，ArH-6)，9.68(1H，s，NH)。
实施例17：N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6-二甲苯氧基)-3-硝基苯胺(I-17)
置IV-5(43mg，0.15mmol)、2，6-二甲基苯酚(49mg，0.60mmol)和碳酸钾(42mg，0.3mmol)于2mL DMSO中，微波、200℃反应30分钟。反应液倒入水中，调节pH至偏酸性，过滤出固体，水洗.干燥后。用硅胶板分离(石油醚∶乙酸乙酯)得到淡黄色固体5mg.产率10％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.18(6H，s，2×CH3)，6.31(1H，s，ArH-6)，6.69(2H，d，J＝4.2Hz，ArH-3”，5”)，6.88(1H，t，J＝4.2Hz，ArH-4”)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.11(2H，s，ArH-2，4)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)。
实施例18：N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰基-2’，6-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺(I-18)
I-1(48.3mg，0.1mmol)、丙烯腈(53mg，1mmol)、醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和三苯基膦(26.2mg，0.1mmol)在三乙胺中，微波反应30分钟.将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取.硫酸镁干燥.减压除去溶剂，粗产物用硅胶板分离(二氯甲烷)，得到6mg黄色固体产物I-18，产率13.2％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.18(6H，s，2×CH3)，5.86(1H，d，J＝16.4Hz，靠近氰基的烯氢)，6.26(1H，s，ArH-6)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.21(2H，s，ArH-3”，5”)，7.32(1H，d，J＝16.4Hz，靠近苯环的烯氢)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，9.19(1H，s，ArH-3)，9.97(1H，s，NH).
实施例19：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰-‘2’，6-二甲苯氧基)-4-硝基-1，2-二苯胺(I-19)
I-5(45mg，0.1mmol)、丙烯腈(53mg，1mmol)、醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)和三苯基膦(26mg，0.1mmol)，在三乙胺(4mL)和DMF(2mL)中，氮气保护，回流25小时。反应液倒入水中，调节pH至偏酸性，抽滤出固体。水洗干燥后用硅胶大板分离(石油醚∶乙酸乙酯)得到10mg固体产物I-19，产率23％。质谱(EI-MS)m/z(％)426{[M+H]+，100}；1H NMR(CDCl3)δppm 2.18(6H，s，2×CH3)，3.55(2H，s，NH2)，5.82(1H，d，J＝16.8Hz，与氰基在同一碳的烯氢)，6.31(1H，s，ArH-6)，6.76(2H，d，J＝8.68Hz，ArH-2’，6’)，7.20(2H，s，ArH-3”，5”)，7.32(1H，d，J＝16.8Hz，与氰基不在同一碳的烯氢)，7.47(2H，d，J＝8.68Hz，ArH-3’，5’)，7.63(1H，s，ArH-3)。
实施例20：N-(4’-氰基苯基)-5-{2’，6’-二甲-4’-[2”-(5”-甲酰呋喃)]苯氧基}-2，4-二硝基苯胺(I-20)
V-1(96.6mg，0.2mmol)、5-甲酰基-2-硼酸呋喃(56mg，0.4mmol)、醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)、三苯基膦(15.7mg，0.06mmol)和碳酸铯(197mg，0.6mmol)在3mL DMF中，微波、80℃反应20分钟。反应液倒入水中，调节pH至酸性，过滤出固体，水洗干燥后，用硅胶大板分离(石油醚∶氯仿)得到50mg浅绿色固体产物I-20，产率50％。熔点：198℃。1H NMR(CDCl3)δppm 2.18(6H，s，2×CH3)，6.28(1H，s，ArH-6)，6.85(1H，d，J＝3.9Hz，呋喃环上近苯环的氢)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.36(1H，d，J＝3.9Hz，呋喃环上临近甲酰基的氢)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.59(2H，s，ArH-3”，5”)，9.20(1H，s，ArH-3)，9.67(1H，s，CHO)，9.94(1H，s，NH)。
实施例21：抗HIV活性试验(H9细胞模型)：
参照文献(J.Med.Chem.2004，47，756-760)。淋巴细胞H9在培养液1640，5％CO2，37℃的条件下进行培养。被测试化合物最初被溶解于DMSO中，随后用培养液稀释至常规筛选浓度：100，20，4，0.8μg/mL。培养好的H9细胞被分为两部分，其中一部分用HIV病毒(IIIB)(m.i.o.0.1～0.01 infectious Units/cell)感染，为测活性所用。另一部分细胞不加病毒，只加培养液，为测毒性所用。两部分的细胞在完全相同的条件下(37℃，5％CO2)培养4小时之后，用新鲜的培养液洗3次，将两部分细胞分别加入到配制好的不同浓度的测试样品中或是完全的培养液中(后者为阳性感染对照或阴性药物对照)，同时用AZT作阳性药对照。所有这些细胞在5％CO2，37℃条件下培养4天。在第4天将受病毒感染的细胞先除去细胞膜，胞液用P24抗原ELISA方法测定样品的活性，用EC50来表示。EC50为抑制病毒复制50％时的有效浓度。未加病毒部分的细胞通过数细胞的方法来确定测试样品的毒性，用CC50来表示。CC50为杀死生长细胞50％时的浓度。
实施例22：抗HIV活性试验(MT-2细胞模型)
参照文献(Jiang，S.，et al.Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，4349-4359).在96孔细胞培养板中，将50μl不同浓度的化合物溶液与等体积的HIV-1IIIB病毒株(100 TCID50)混合，于37℃温育30分钟，然后加入100μl MT-2细胞(1×105/ml，含10％血清的RPIM 1640培养液)，混合均匀，37℃温育过夜。第2天吸去150μl上清液，补入等体积新鲜培养液，37℃继续温育3天，于第四天记录细胞病变(CPE)效应。然后吸取100μl的培养上清夜，用5％的Triton X-100裂解病毒颗粒，采用ELISA方法检测其中p24抗原。简言之，用HIVIG(2μg/ml)包被酶标板，再用1％的无脂牛奶封闭，先后加入病毒裂解液，37℃温育60分钟。在充分洗板之后，先后加入抗p24单抗-183-12H-5C，生物素标记的羊抗鼠抗体及卵白素标记的辣根过氧化物酶。然后用TMB显色，在450nm处检测光密度。用CalcuSyn软件计算化合物的半数病毒抑制浓度(EC50)。
实施例23：化合物的细胞毒性试验
参照文献(Jiang，S.，et al.Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，4349-4359).在96孔细胞培养板中，将50μl不同浓度的化合物溶液与等体积的PBS混合，于37℃温育30分钟，然后加入100μl MT-2(或H9)细胞(1×105/ml，含10％血清的RPIM 1640培养液)，混合均匀，37℃温育过夜。第2天吸去150μl上清液，补入等体积新鲜培养液，37℃继续温育3天后，于第四天加入50μl新鲜配制的含PMS的XTT溶液(1mg/ml)，4h后检测450nm处的光密度。用CalcuSyn软件计算化合物的半数细胞毒性浓度(CC50)。
部分生物评价结果列于表1。
表1抗HIV活性试验数据(H9和MT-2细胞)
Figure A20071016395800291
*SI：化合物的选择性指数，为毒性CC50值与活性EC50值之比。
已有的结果表明：本发明式I化合物是一类具有新型骨架结构的抗HIV活性化合物。由于该类化合物的分子柔性比较好，因此，本发明涉及的化合物极有可能对HIV耐药性病毒株有强抑制活性，有可能发展成为一类具有新型结构的抗HIV新药。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A2007101639580002C1
其中，
R1，R2和R3各自独立地为-H、卤素、-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’，
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR’或-CH＝CHR’；
R5和R6各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H或-COOR’；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X：-NH-、-O-、-S-、-CH2-、-CO-、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
2.权利要求1的化合物，其中X为-O-。
3.权利要求1或2的化合物，其中式I化合物具有如下的式Ia：
Figure A2007101639580003C1
R1和R3各自独立地为-NO2、-NH2、卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R2为-H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-或-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
4.权利要求1或2的化合物，其中式I化合物具有如下的式Ia：
Figure A2007101639580003C2
R1为-NO2、-NH2、卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R2和R3为-H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-或-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
5.权利要求1或2的化合物，其中式I化合物具有如下的式Ia：
Figure A2007101639580004C1
R2为-NO2、-NH2、-卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R1和R3为H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-，-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
6.权利要求1或2的化合物，其中式I化合物具有如下的式Ia：
Figure A2007101639580004C2
R3为-NO2、-NH2、-卤素、-OH、-CN或-N(R)2；
R1和R2为H；
R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、-CH3、-OCH3、-NH2、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、-CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基取代；
R’为H或C1-6烃基；
X为-O-、-NH-，-NCOR-；并且
R为C1-4烃基。
7.权利要求1的化合物，其选自：
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲基-4’-溴苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)-1，5-苯二胺；
1-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基-5-[N-乙酰氧-N-(2’，4’，6’-三甲基苯基)]-1，5-苯二胺；
4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2-[N-(4’-氰基苯基)]-5-硝基苯二胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2-硝基苯胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)-1，2，4-苯三胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-1，2，4-苯三胺；
5-(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-N1-(4’-氰基苯基)]-4-硝基-1，2-苯二胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺；
4-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-N2-(4’-氰基苯基)]-1，2-苯二胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，4’，6’-三甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
5-(2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)苯胺；
5-(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-2，4-二硝基-N-(4’-甲基氧苯基)苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(2’，6-二甲苯氧基)-3-硝基苯胺；
N-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰基-2’，6-二甲苯氧基)-2，4-二硝基苯胺；
N1-(4’-氰基苯基)-5-(4’-丙烯氰-‘2’，6-二甲苯氧基)-4-硝基-1，2-二苯胺；和
N-(4’-氰基苯基)-5-{2’，6’-二甲-4’-[2”-(5”-甲酰呋喃)]苯氧基}-2，4-二硝基苯胺。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法：
Figure A2007101639580006C1
其中R1-R7和X的定义同权利要求1所述，
所述方法包括使式II取代的间二卤苯在强碱的作用下与对位取代苯胺类化合物反应生成式IV的N-芳基取代苯胺；然后使式IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应，或在钯类催化剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式I的间二芳烃多取代苯胺。
9.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备治疗与HIV感染的疾病或病症的药物的用途。
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