CN101406527A - 延胡索总生物碱盐的制备方法及其作为治疗心血管疾病药物的应用 - Google Patents

Abstract

延胡索总生物碱盐的制备方法及其作为治疗心血管疾病药物的应用，本发明涉及一种中药生物碱盐的制备方法及其应用。本发明解决了由于延胡索总生物碱水溶性不好，生物利用度低，而治疗心血管疾病效果较差的问题。延胡索总生物碱盐的制备方法为：延胡索粗粉，经提取、纯化，得到延胡索总生物碱，再经与酸的成盐反应，得到延胡索总生物碱盐。本发明的延胡索总生物碱的提出率0.5％以上，得到的延胡索总生物碱盐纯度50％以上，延胡索总生物碱盐水溶性好、溶解度达60％以上，生物利用度高，作为治疗心血管疾病药物的有效成分，用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常和早搏。

Description

延胡索总生物碱盐的制备方法及其作为治疗心血管疾病药物的应用

技术领域

本发明涉及一种中药生物碱盐的制备和其应用。

背景技术

在世界范围内，冠心病已成为威胁人类健康最严重的疾病之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。冠心病在我国平均患病率为6.49％，并随年龄增长而增高，因此，冠心病是中老年人最常见的一种心血管病。研究证明：延胡索的主要活性成分为总生物碱，其总生物碱包括d-紫堇碱、d-紫堇单酚碱、dl-四氢巴马丁、l-四氢黄连碱、去氢紫堇碱、l-黄连碱、普托品、l-四氢非洲防已胺等。延胡索总生物碱具有扩张冠状动脉血管、提高冠状动脉血流量、对心肌缺血、坏死有保护作用。在临床中延胡索总生物碱对冠心病、心绞痛、心律失常、早搏具有显著疗效，且药物毒、副作用小，适合长期服用。由于延胡索总生物碱水溶性不好，生物利用度低，目前市场上没有延胡索总生物碱的制剂，只有延胡索浸膏片这样的粗制剂。

发明内容

本发明为了解决由于延胡索总生物碱水溶性不好，生物利用度低，而治疗心血管疾病效果较差的问题，而提供了延胡索总生物碱盐的制备方法及应用。

本发明的延胡索总生物碱盐的制备方法为：一、将延胡索药材粉碎成20～50目粗粉，用溶剂提取法对延胡索药材粗粉进行提取，然后将提取液过滤；二、将提取液以2～15ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附；三、用蒸馏水清洗交换吸附后的强酸型阳离子交换树脂至清洗液无色，并用强酸型阳离子交换树脂重量1/16～1/4的氨水浸闷强酸型阳离子交换树脂6～24小时，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂进行回流提取或索氏提取，提取时间为2～8小时，将提取液过滤并回收有机溶剂，即得到延胡索总生物碱；四、向延胡索总生物碱中加入1～5倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为5～30％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液pH值至1～4，加热至温度为60～90℃，保温30～60min，然后冷却至室温，将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

临床试验证明延胡索总生物碱盐与延胡索总生物碱具有相同的作用。

本发明的延胡索总生物碱盐作为治疗心血管疾病药物的有效成分，用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常和早搏。

本发明的制备方法延胡索总生物碱的提出率0.5％以上，延胡索总生物碱经过成盐反应后，制得的延胡索总生物碱盐纯度50％以上，延胡索总生物碱盐水溶性好、溶解度达60％以上，生物利用度高，使延胡索总生物碱盐更好地发挥了治疗心血管疾病的作用。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式的延胡索总生物碱盐的制备方法为：一、将延胡索药材粉碎成20～50目粗粉，用溶剂提取法对延胡索药材粗粉进行提取，然后将提取液过滤；二、将提取液以2～15ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附；三、用蒸馏水清洗交换吸附后的强酸型阳离子交换树脂至清洗液无色，并用强酸型阳离子交换树脂重量1/16～1/4的氨水浸闷强酸型阳离子交换树脂6～24小时，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂进行回流提取或索氏提取，提取时间为2～8小时，将提取液过滤并回收有机溶剂，即得到延胡索总生物碱；四、向延胡索总生物碱中加入1～5倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为5～30％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液pH值至1～4，加热至温度为60～90℃，保温30～60min，然后冷却至室温，将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

本实施方式的延胡索总生物碱的提取率0.5％，延胡索总生物碱盐纯度68％，溶解度65％以上。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中将延胡索药材粉碎成25～35目粗粉。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中将延胡索药材粉碎成20目粗粉。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中将延胡索药材粉碎成50目粗粉。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中将延胡索药材粉碎成30目粗粉。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

本实施方式的延胡索总生物碱的提取率0.51％，延胡索总生物碱盐纯度78％，溶解度70％。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中步骤一中用于提取的溶剂为水、酸水或乙醇。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤二中将提取液以3～6ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤二中将提取液以2ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤二中将提取液以15ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤二中将提取液以5ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

本实施方式的延胡索总生物碱的提取率0.55％，延胡索总生物碱盐纯度65％，溶解度67％。

具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤三中用强酸型阳离子交换树脂重量1/16～1/4的氨水密闭浸泡强酸型阳离子交换树脂8～20小时，使强酸型阳离子交换树脂碱化，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂回流提取，提取时间为4～6小时，将提取液过滤并回收有机溶剂。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤三中用强酸型阳离子交换树脂重量1/16的氨水密闭浸泡强酸型阳离子交换树脂6小时，使强酸型阳离子交换树脂碱化，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂回流提取，提取时间为2小时，将提取液过滤并回收有机溶剂。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤三中用强酸型阳离子交换树脂重量1/4的氨水密闭浸泡强酸型阳离子交换树脂24小时，使强酸型阳离子交换树脂碱化，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用(体积百分比浓度为80％的)有机溶剂回流提取，提取时间为8小时，将提取液过滤并回收有机溶剂。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤三中用强酸型阳离子交换树脂重量1/8的氨水密闭浸泡强酸型阳离子交换树脂12小时，使强酸型阳离子交换树脂碱化，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂回流提取，提取时间为5小时，将提取液过滤并回收有机溶剂。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

本实施方式的延胡索总生物碱盐的提取率0.53％，延胡索总生物碱盐纯度68％，溶解度67％。

具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤三中用于回流提取的有机溶剂为氯仿、乙醚或乙醇。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十六：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入2～4倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为10～25％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至2～3，加热至温度为70～80℃，保温40～50min，然后将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十七：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入1倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为5％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至1，加热至温度为60℃，保温30min，然后将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十八：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入5倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为30％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至4，加热至温度为90℃，保温60min，然后将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式十九：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入4倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为20％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至2，加热至温度为75℃，保温45min，然后将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

本实施方式的延胡索总生物碱盐的提出率0.52％，延胡索总生物碱盐纯度72％，溶解度65％。

具体实施方式二十：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤四中与延胡索总生物碱进行成盐反应的酸为醋酸、硝酸或盐酸。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式二十一：本实施方式的延胡索总生物碱盐的制备方法为：一、将延胡索药材粉碎成30目粗粉，用重量百分比浓度为0.5％醋酸以4ml/min的流速渗漉提取至提取液无生物碱反应，将提取液过滤；二、按药材重量的1/8为装填量向强酸型阳离子交换树脂柱内装填树脂后，将提取液以5ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附；三、用蒸馏水清洗交换吸附后的强酸型阳离子交换树脂至清洗液无色，并用强酸型阳离子交换树脂重量1/3的氨水密闭浸泡强酸型阳离子交换树脂18小时，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用体积百分比浓度为95％的乙醇回流提取，提取时间为5小时，将提取液回收乙醇，即得到延胡索总生物碱提取物；四、向延胡索总生物碱中加入2倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为10％的盐酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至2，加热至温度为75℃，保温45min，然后将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

本实施方式的延胡索总生物碱的提取率0.65％，延胡索总生物碱盐纯度80％，延胡索总生物碱盐酸盐易溶于水，溶解度65％，生物利用度高。

临床试验：

将本实施方式的延胡索总生物碱盐按照5mg/次的剂量，每天早晚各一次给予冠心病的患者服用，表1为本实施方式的中药治疗冠心病的药效学报告的详细内容。其中心悸、气短、胸闷、心绞痛、心肌梗塞症状消失为治愈；心悸、气短、胸闷、心绞痛、心肌梗塞症状减轻为有效；心悸、气短、胸闷、心绞痛、心肌梗塞症状不改变为无效；服药结束后进行心脏冠状动脉血流量及心脏冠状动脉功能检测。

对20例年龄35～68岁的冠心病患者进行治疗治愈率为90％。

治疗冠心病的效果如表1所示，其中病情诊断采信正规医院出具的医生诊断。

表1

序号	年龄	性别	疾病或症状	口服(天)	治疗效果
						1	39	男	冠心病	97	治愈
2	43	女	冠心病	88	治愈
						3	35	男	冠心病	95	治愈
4	50	男	冠心病	83	治愈
						5	38	女	冠心病	92	无效
6	49	男	冠心病	95	治愈
						7	57	女	冠心病	88	治愈
8	45	女	冠心病	97	治愈
						9	37	男	冠心病	87	治愈
10	49	男	冠心病	85	治愈
						11	57	男	冠心病	93	治愈
12	64	女	冠心病	90	治愈
						13	66	男	冠心病	82	治愈
14	59	女	冠心病	100	治愈
						15	35	女	冠心病	84	治愈
16	42	女	冠心病	95	治愈
						17	68	男	冠心病	80	无效
18	49	男	冠心病	82	治愈
						19	38	女	冠心病	88	治愈
20	43	女	冠心病	93	治愈

将本实施方式的延胡索总生物碱盐按照5mg/次的剂量，每天早晚各一次给予心律失常和早搏的患者服用，表2为本实施方式的中药治疗心律失常和早搏的药效学报告的详细内容。其中心律失常和早搏用心血管功能测试仪检测连续三次正常为治愈；症状减轻为有效；症状不变为无效。

对50例年龄17～62岁的心律失常和早搏患者进行治疗治愈率为96％，有效率为100％。

治疗心律失常和早搏的效果如表2所示，其中病情诊断采信正规医院出具的医生诊断。

表2

序号	年龄	性别	疾病或症状	口服(天)	治疗效果
						1	36	男	心律失常	30	治愈
2	32	女	心律失常	25	治愈
						3	25	男	心律失常	25	治愈
4	19	女	心律失常	26	治愈
						5	38	男	心律失常	25	治愈
6	25	男	心律失常	28	治愈
						7	20	女	心律失常	27	治愈
8	26	女	心律失常	30	治愈
						9	20	男	心律失常	28	治愈
10	25	女	心律失常	30	治愈
						11	36	男	心律失常	25	治愈
12	29	女	心律失常	26	治愈
						13	30	男	心律失常	28	治愈
14	46	男	心律失常	29	有效
						15	22	女	心律失常	26	治愈
16	28	男	心律失常	28	治愈
						17	34	男	心律失常	30	治愈
18	38	男	心律失常	29	治愈
						19	25	女	心律失常	30	治愈
20	34	女	心律失常	28	治愈
						21	35	女	心律失常	30	有效
22	41	女	心律失常	26	治愈
						23	29	男	心律失常	29	治愈
24	62	男	心律失常	29	治愈
						25	23	女	心律失常	25	治愈
26	32	男	心律失常	26	治愈
						27	38	男	心律失常	28	治愈
28	33	男	心律失常	25	治愈

29	27	女	心律失常	27	治愈
						30	22	女	心律失常	30	治愈
31	17	男	早搏	26	治愈
						32	22	女	早搏	25	治愈
33	25	男	早搏	26	治愈
						34	29	男	早搏	24	治愈
35	38	女	早搏	25	治愈
						36	25	男	早搏	30	治愈
37	18	男	早搏	27	治愈
						38	26	女	早搏	25	治愈
39	30	男	早搏	28	治愈
						40	58	男	早搏	25	治愈
41	29	女	早搏	29	治愈
						42	23	女	早搏	26	治愈
43	55	男	早搏	28	治愈
						44	36	男	早搏	27	治愈
45	32	男	早搏	26	治愈
						46	28	女	早搏	24	治愈
47	34	男	早搏	26	治愈
						48	38	男	早搏	29	治愈
49	42	女	早搏	30	治愈
						50	34	男	早搏	28	治愈

表1和表2说明本实施方式的延胡索总生物碱盐对冠心病、心绞痛、心律失常和早搏的治愈率高。

具体实施方式三十：本实施方式的延胡索总生物碱盐作为治疗心血管疾病药物的应用，是指延胡索总生物碱盐用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常和早搏。

Claims (10)

1、延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于延胡索总生物碱盐的制备方法为：一、将延胡索药材粉碎成20～50目粗粉，用溶剂提取法对延胡索药材粗粉进行提取，然后将提取液过滤；二、将提取液以2～15ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附；三、用蒸馏水清洗交换吸附后的强酸型阳离子交换树脂至清洗液无色，并用强酸型阳离子交换树脂重量1/16～1/4的氨水浸闷强酸型阳离子交换树脂6～24小时，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂进行回流提取或索氏提取，提取时间为2～8小时，将提取液过滤并回收有机溶剂，即得到延胡索总生物碱；四、向延胡索总生物碱中加入1～5倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为5～30％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液pH值至1～4，加热至温度为60～90℃，保温30～60min，然后冷却至室温，将反应液过滤并浓缩，再经干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

2、根据权利要求1所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤一中溶剂提取法为渗漉提取或回流提取。

3、根据权利要求1或2所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤一中用于提取的溶剂为水、稀酸溶液或体积百分比为10％～90％的乙醇。

4、根据权利要求1或2所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤二中将提取液以5ml/min的流速，通过强酸型阳离子交换树脂柱进行交换吸附。

5、根据权利要求1所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤三中用蒸馏水清洗交换吸附后的强酸型阳离子交换树脂至清洗液无色，并用强酸型阳离子交换树脂重量1/10的氨水浸闷强酸型阳离子交换树脂12小时，将碱化好的强酸型阳离子交换树脂再用有机溶剂回流提取或索氏提取，提取时间为5小时，将提取液过滤并回收有机溶剂。

6、根据权利要求1或5所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤三中用于回流提取的有机溶剂为氯仿、乙醚或乙醇。

7、根据权利要求1所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入2～4倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为10～25％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至2～3，加热至温度为70～80℃，保温40～50min，然后冷却至室温，将反应液过滤并浓缩，经过干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

8、根据权利要求1或7所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤四中向延胡索总生物碱提取物中加入3倍量的水，搅拌均匀，加重量百分比浓度为20％的酸进行成盐反应，使成盐反应溶液PH值至2，加热至温度为75℃，保温45min，然后冷却至室温，将反应液过滤并浓缩，经过干燥，即得到延胡索总生物碱盐。

9、根据权利要求1或7所述的延胡索总生物碱盐的制备方法，其特征在于步骤四中与延胡索总生物碱进行成盐反应的酸为醋酸、硝酸或盐酸。

10、由权利要求1中的制备方法制得的的延胡索总生物碱盐作为治疗心血管疾病药物的应用，其特征在于延胡索总生物碱盐用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常和早搏。