CN101394831A - 新型氮氧化物抗氧化剂的合成和在化妆用和皮肤病用组合物中的使用方法 - Google Patents

新型氮氧化物抗氧化剂的合成和在化妆用和皮肤病用组合物中的使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供包括甲氧基肉桂酸酯和环状氮氧化物的皮肤病用和/或化妆用组合物。本发明进一步提供光吸收性抗氧化化合物的合成方法和它们在皮肤病用和/或化妆用组合物中的用途。此外，本发明涉及甲氧基肉桂酸酯和氮氧化物化合物用于制备皮肤的皮肤病用和/或化妆用处理的组合物的用途。

Description

新型氮氧化物抗氧化剂的合成和在化妆用和皮肤病用组合物中的使用方法
发明领域
[0001]本发明涉及新型光吸收性抗氧化化合物，光吸收性抗氧化化合物的合成方法和它们在皮肤病用和/或化妆用组合物中的用途。此外，本发明涉及甲氧基肉桂酸酯和氮氧化物化合物用于制备皮肤的皮肤病和/或化妆处理的组合物的用途。
背景
[0002]众所周知，在侵袭人类的最通常的癌症形式当中，皮肤癌无疑是最广泛的一种。具体来说，在最近二十年中，皮肤癌的发生率显著地增加。这种增加的一部分归因于以下事实，对于一般的人，暴露于日光辐射(天然和人造日光辐射)下的时间增加。此外，由于臭氧层的相应减少，日光辐射已经变成较少被过滤。皮肤在日光辐射下的过度曝光使得防晒剂越来越多地被使用。然而，防晒剂本身可能经受由光引起的光解反应，导致对健康皮肤有害的自由基物质的形成。
[0003]众所周知，日光辐射的紫外线成分(UV射线)在引起皮肤肿瘤方面发挥主要作用，因为这些UV射线直接地攻击细胞，破坏它们的DNA。由于日光UV的光谱分布，日光的UVA(380-315nm)成分目前认为是光致老化和光致癌的主要原因并且在引起过氧化伤害方面比UVB(315-280nm)显著得多。因此，大多数皮肤护理化妆用品目前在它们的制剂中包括UVA滤光剂以及UVB滤光剂，并且单独地包括抗氧化剂例如维生素E来使在UVA曝光期间产生的自由基(例如，活性氧物质(ROS)例如超氧化物、羟基、氧化氮和过氧化氢)失活。
[0004]现代的防晒剂应该在暴露于日光下的整个期间提供和维持它们的初始UV吸光度，并因此保护皮肤。然而，不是所有UVA和UVB滤光剂足够光稳定。例如，简单的体外试验表明大多数常用的UV滤光剂的光谱吸收下降并且这主要与增加的UVA诱导的脂质过氧化有关。这种效果的量值受所使用的特定UV吸收剂影响，它是否是单独或组合使用，和其它抗氧化剂是否存在。
[0005]向防晒乳膏中添加抗氧化剂是已知的并且在很多情况下包括化合物例如维生素E和抗坏血酸的类别。已经用于这一目的的其它抗氧化剂化合物包括环状单氮氧化物自由基的类别，例如2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)和2，2，6，6-四甲基哌啶-3-羟基-1-氧自由基(TEMPOL)。它们都是环状脂族氮氧化物。另一类抗氧化剂包括氮氧化物双(2，2，6，6-四甲基-1-氧自由基-哌啶-4-基)癸二酸酯，其似乎是比维生素E更有效的光抗氧化剂。
[0006]含滤日光剂的许多化妆用乳膏或现用的化妆用乳膏包含多种抗氧化剂和复合成分(coformulant)。然而，在含滤日光剂的乳膏中或在皮肤病用和/或化妆用目的的乳膏中使用抗氧化剂具有各种复杂性和缺点。
[0007]第一个缺点是一旦施加到皮肤上，一些化合物(包括抗氧化剂)本身可能由于日光而发生降解，结果形成活性氧物质。形成的自由基本身对皮肤、细胞和细胞组分例如脂质、蛋白质和核酸有害。另外，形成的自由基能与该防晒乳膏中存在的其它自由基或复合成分化学反应。
[0008]现有产品的另一个缺点是由于以下事实：当化妆用乳膏中使用的化合物或抗氧化剂的数目增加时，变得越来越难以制备其中所述化合物的有利特性随着时间稳定的产品。
[0009]现有产品的又一个缺点是由于以下事实：当增加化妆用乳膏中使用的化合物或抗氧化剂的数目时，变得越来越地难以制备相对于其将施加到的各种皮肤类型具有高相容性特性的产品。事实上，含滤日光剂的乳膏，或化妆用乳膏的局部施用由于产品的特定化学组成而引起某些过敏性反应可能发生。
[00010]另外，另一个缺点是增加含滤日光剂的乳膏，或化妆用乳膏的制剂中使用的活性抗氧化剂的数目，增加最终产品的成本。
[00011]因此，任意使用克服当前使用的产品和方法的这些缺点的一种新抗氧化剂或一类抗氧化剂化合物将是高度合乎需要的。具体来说，能够任意使用具有高效UV阻断活性和抗氧化剂活性但也随着时间化学稳定的单一低过敏原性防晒化合物将是合乎需要的。
发明概述
[00012]本发明涉及新型化学组合物，其可用于制备处理皮肤的皮肤病用或化妆用组合物。本发明的组合物和方法适合于改进光-保护性化妆用制剂的效能。因此，本发明的目的是提供用于化妆用或皮肤病用应用的化合物，其在UV吸收和ROS清除方面表现改进的稳定性和改进的效能。因而，在一个方面中，本发明涉及令人惊奇且出人意料地有效阻止UV引起的光氧化性伤害的新型化学组合物。在一个优选的实施方案中，本发明是新型化合物，包括与环状氮氧化物连接的甲氧基肉桂酸酯的结合物，其相对于UV阻断和ROS清除表现出乎意料的协同活性(即，大于掺合形式的相应组分的活性)。
[00013]本发明的另一个目的是提供表现出改进的稳定性，更大的UV吸收和更好的ROS清除效率的化合物的合成方法。本发明这一目的的一个方面涉及化合物的合成方法，该化合物表现改进的稳定性、UV吸收和ROS清除活性，该化合物可用于处理皮肤的化妆用或皮肤病用应用。在某些优选的实施方案中，该方法包括以共价键方式将UV吸收性结构部分例如OMC(图1)连接到能够清除自由基的酚类或环状氮氧化物结构部分上。在某些方面，本发明的方法包括以下步骤，即其中从甲氧基肉桂酸酯上除去烷基并用ROS清除性酚类或环状氮氧化物结构部分替代。
[00014]本发明的又一个目的是提供在处理皮肤的皮肤病用或化妆用应用中使用组合物的方法，例如，以处理或防止UV引起的对有机体例如，人类的皮肤、细胞或细胞组分，例如，脂质、蛋白质和核酸的光氧化性伤害。这一目的的一个方面包括将有效量的本发明组合物以药物可接受的形式施用于需要它们的有机体。
[00015]在某些方面，本发明的组合物可以与任何药物可接受的载体、赋形剂和/或生物活性或非活性成分一起施用。本发明组合物的施用可以经由任何适合的剂型，包括例如，乳膏、洗液、粉末、喷雾剂、凝胶、软膏、悬浮液或乳液、摩丝(mousse)、气溶胶和用于通过经由皮肤的吸收连续施用组织活性药物的各种经皮制剂中的任一种。
[00016]药物适合的赋形剂包括例如，改进或延长递送、生物利用率、吸收或摄取、储存期限、稳定性、溶解度、效能、粘度，降低毒性，改进味道或气味和它们的组合的那些。在任何优选的实施方案中，本发明的组合物可以任选地包括例如，药物配合剂，例如一种或多种增稠剂例如链烷烃油，酯例如肉豆蔻酸异丙酯，乙醇，硅酮油和植物油，纤维素增稠剂，乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酸例如卡巴浦尔，
Figure A200680052261D0012094220QIETU
(聚丙烯酰胺/异链烷烃/laureth-7)，聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的
Figure A200680052261D0012094228QIETU
系列例如PVM的丁基酯/MA共聚物
Figure A200680052261D0012094228QIETU
 A-425，和本领域中已知与挥发性液体具有良好相容性的任何增稠剂；防腐剂，例如，羟基苯甲酸酯；二醇；水；表面活性剂，例如，乙氧基化脂肪醇、甘油一硬脂酸酯、磷酸酯和其它常用的乳化剂和表面活性剂；经皮渗透促进剂，例如，辛基水杨酸酯或DMSO；还原剂；乳化剂；有机溶剂，例如，醚、酯、醇或烷烃；三甘油酯；脂质或磷脂；油；脂肪；碳水化合物或糖；蛋白质；核苷酸；脂质体；盐或矿物质；植物提取物等。此外，还认为，在任何优选的实施方案中，本发明的组合物可以任选地与至少一种其它的活性剂相结合，所述其它的活性剂包括另一种UV吸收性化合物，药物，例如激素，抗微生物化合物，消炎剂，抗氧化剂等。
[00017]本发明的另一个目的是提供化妆用和/或皮肤病用组合物的合成方法，该组合物包括包括至少一种UV吸收性结构部分和至少一种能够清除或减少活性自由基物质，例如ROS例如超氧化物、羟基、氧化氮、过氧化氢和其组合的结构部分。
[00018]本领域普通技术人员从以下详细描述和优选的实施方案的实施例将理解本发明的这些以及其它利益和目的。
本发明附图的描述
[00019]图1.化合物的化学式。2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯(OMC)；2，2，6，6-四甲基哌啶-3-羟基-1-氧自由基(TEMPOL)；2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(MC-NO)。方案1：生成本发明新型UV吸收性、ROS清除性化合物的优选实施方案的方法的实例。
[00020]图2. 50μM化合物在乙腈中的吸收光谱。可以观察到，MC-NO具有与OMC相同的谱线轮廓和消光系数。
[00021]图3. 100μM化合物在暴露于275KJ/m2UVA中之前(粗线)和之后(细线)的吸收光谱。参见实验细节的详细描述。
[00022]图4.在暴露于275KJ/m2UVA中之后在PBS，0.1mMEDTA中的PC多层脂质体(3.5mM)中测定的TBARS的吸光度。白条＝没有UVA曝光，黑条＝UVA曝光，其余条形图＝在100μM化合物和上述浓度下的各种结合物存在下的UVA曝光。
[00023]图5.在暴露于275KJ/m2UVA中之后在PBS，0.1mMEDTA中的PC多层脂质体(3.5mM)中测定的TBARS的吸光度。白条＝没有UVA曝光，黑条＝UVA曝光，其余条形图＝在100μM化合物和上述浓度下的各种结合物存在下的UVA曝光。
优选实施方案的描述
[00024]本发明的组合物包含有效用于吸收UV能量和清除活性氧物质以阻止对皮肤、细胞、细胞组分，例如，蛋白质、脂质、核酸和其组合的UV引起的光氧化性伤害的化合物。该独特的UV吸收性-抗氧化剂化合物与其掺合形式的各种组分相比令人惊奇地在降低UV辐射和氧自由基的不利影响方面更加有效。在第一个优选的实施方案中，本发明是包含以下通式(I)的甲氧基肉桂酸酯化合物的化妆用或皮肤病用组合物：
Figure A200680052261D00141
其中，X-基团包括属于酚类或环状氮氧化物，例如哌啶的结构部分。
[00025]在一个实施方案中，X-基团包括通式(II)的结构部分：
Figure A200680052261D00142
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′＝0-2；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00026]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(III)的结构部分：
Figure A200680052261D00143
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′＝0-2；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00027]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(IV)的结构部分：
Figure A200680052261D00151
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′是大于或等于1的整数；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00028]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(V)的结构部分：
Figure A200680052261D00152
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′是大于或等于1的整数；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00029]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(VI)的结构部分：
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′是大于或等于1的整数；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00030]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(VII)的结构部分：
Figure A200680052261D00161
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基；n是0、1；n′是大于或等于1的整数；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00031]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(VIII)的结构部分：
Figure A200680052261D00162
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基。
[00032]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(IX)的结构部分：
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基或芳烷基残基。
[00033]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(X)的结构部分：
Figure A200680052261D00171
其中R1表示氧或NR2，其中R2表示烷基、烷氧基、芳基或苯基；n＝1、2、3；且z＝-O、-C(O)O、-NH或-C(O)NH。
[00034]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(XI)的结构部分：
Figure A200680052261D00172
其中R表示烷基、苯基或取代的苯残基、苄基或取代的苄基残基或烯丙基残基。
[00035]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(XII)或(XIII)的结构部分：
Figure A200680052261D00173
其中R1或R2可以是羟基、氢、烷基或烷氧基残基；且n是大于或等于1的整数。
[00036]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(XIV)的结构部分：
Figure A200680052261D00181
其中R1或R2可以是羟基、氢、烷基或烷氧基残基；且n是大于或等于1的整数。
[00037]在另一个实施方案中，X-基团包括通式(XV)的结构部分：
Figure A200680052261D00182
其中R1或R2可以是羟基、氢、烷基或烷氧基残基。
[00038]在另一个优选实施方案中，本发明包括化妆用或皮肤病用组合物，其包含本发明任何优选实施方案的UV吸收性-抗氧化剂与至少一种其它的活性或非活性成分。
[00039]在一个尤其优选的实施方案中，本发明的组合物包含UV吸收性化合物例如，2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯(OMC)和抗氧化剂化合物，例如，TEMPOL(4-羟基TEMPO)的结合物。(方案1；图1)。本发明的所得组合物2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(MC-NO)保留对UV吸收能力负责的4-甲氧基肉桂酸酯基而对其粘度负责的2-乙基己基基团已经被哌啶氮氧化物替代，该哌啶氮氧化物具有自由基清除性能。该新型化合物可以认为是UV-吸收性氮氧化物：新型防晒-抗氧化剂。
[00040]本发明还包括合成UV吸收性-抗氧化剂的方法，该方法包括以下步骤：将至少一种UV吸收性结构部分与至少一种能够清除或减少活性氧物质，例如ROS如超氧化物、羟基、氧化氮和过氧化氢的结构部分结合。方案I概括了本发明合成UV吸收性-抗氧化剂的方法的一个实施方案。简要地，该方法包括以下步骤：提供合适量的甲氧基肉桂酸酯，在催化量的对甲苯磺酸一水合物存在下将它溶解在甲醇中。将所得的甲氧基肉桂酸甲基酯与化学计量量的氮氧化物例如，TEMPOL溶解在含甲醇钠的甲醇溶液(8％)的甲苯中。所得的产物包含UV吸收性甲氧基肉桂酸酯结构部分和抗氧化氮氧化物结构部分，该产物如本文说明的那样显示改进的稳定性和更大的UV吸收和ROS清除效率。
[00041]在任何优选的实施方案中，本发明的组合物可以与任何药物可接受的载体、赋形剂或其它生物活性或非活性成分一起按任何适合的形式施用。适合的剂型包括例如，乳膏、洗液、粉末、喷雾剂、凝胶、软膏、悬浮液或乳液、摩丝、气溶胶和用于通过经由皮肤的吸收连续施用活性剂的各种经皮制剂中的任一种。
[00042]药物适合的赋形剂包括例如，改进递送、生物利用率、吸收或摄取、储存期限、稳定性、溶解度、效能、粘度，降低毒性，改进味道或气味和它们的组合的那些。在任何优选的实施方案中，本发明的组合物可以任选地包括例如，药物配合剂，例如一种或多种增稠剂例如链烷烃油，酯例如肉豆蔻酸异丙酯，乙醇，硅酮油和植物油，纤维素增稠剂，乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酸例如卡巴浦尔，
Figure A200680052261D0019094418QIETU
(聚丙烯酰胺/异链烷烃/laureth-7)，聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的
Figure A200680052261D0019094426QIETU
系列例如PVM的丁基酯/MA共聚物
Figure A200680052261D0019094426QIETU
A-425，和本领域中已知与挥发性液体具有良好相容性的任何增稠剂；防腐剂，例如，羟基苯甲酸酯；二醇；水；表面活性剂，例如，乙氧基化脂肪醇、甘油一硬脂酸酯、磷酸酯和其它常用的乳化剂和表面活性剂；经皮渗透促进剂，例如，辛基水杨酸酯；还原剂；乳化剂；有机溶剂，例如，醚、酯、醇或烷烃；三甘油酯；脂质或磷脂；油；脂肪；碳水化合物或糖；蛋白质；核苷酸；脂质体；盐或矿物质；植物提取物等。
[00043]在任何优选的实施方案中，本发明的化合物可以与至少一种其它的活性剂结合地提供到化妆用或皮肤病用组合物中，所述至少一种其它的活性剂包括另一种UV吸收性化合物，药物，例如激素，抗微生物剂，消炎剂，抗氧化剂等。
[00044]应该理解的是本文描述的实施例和实施方案仅是用于说明性目的并且根据它们的各种修改或改变将是本领域技术人员能够想到的并且包括在本申请的精神和权限内并且认为在所附权利要求书的范围内。本文列举的和所提供的参考文献列表中的所有出版物、专利和专利申请在此为了所有目的整体引入供参考。
[00045]在优选的实施方案的实例中，描述了UV吸收性-抗氧化剂的有用和有利的合成。以下详细的实施例是作为优选实施方案的实例给出的，并且无论如何也不认为限制本发明。例如，可以改变成分的相对量，可以添加附加的成分，和/或类似的成分可以用来代替所述成分中的一种或多种。
[00046]与本发明体系、方法和工艺有关的其它有利的特征和功能性将由随后的详细描述而变得明显。引入本文用来阐明发明背景，并且在特殊情况下、用来提供关于本发明实践的附加细节的出版物和其它材料供参考，并且为方便起见列于所附参考文献中。
实施例1
2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(MC-NO)的合成。
[00047]方案I以简化形式示出了本发明用于合成本发明的一种光吸收性-抗氧化剂的方法的实施方案的实例。在这一实例中，在催化量的对甲苯磺酸一水合物存在下将0.4mmol 2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯(OMC)溶于10ml甲醇。回流反应混合物大约9小时，用0.5MNaHCO3中和，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。在无水Na2SO4上干燥有机层，并且在减压下除去溶剂。获得了在静置时结晶的由对甲氧基肉桂酸甲基酯构成的白油。在上述实例中，4mmol OMC产生大约0.5g(2.5mmol)对甲氧基肉桂酸甲基酯。
[00048]接下来，将化学计量量的TEMPOL，例如1mmol(172mg)，和对甲氧基肉桂酸甲基酯(1mmol，204mg)连同0.1ml甲醇钠的甲醇溶液(8％)一起溶于5ml甲苯。回流该反应混合物5小时，并重复地用水洗涤以除去未反应的部分可溶于水的TEMPOL。通过色谱法纯化(SiO2，80:20石油醚/乙醚)得到大约230mg(70％)的MC-NO。
[00049]图2示出了OMC和MC-NO的50μM乙腈溶液的谱线轮廓。可以观察到，该新型化合物具有与OMC相同的谱线轮廓和消光系数。
[00050]图3示出了MC-NO和OMC在缓冲物中并且在溶剂萃取之后在曝光于275kJ/m2UVA中之前和之后的光谱。使用缓冲物的原因是维持与过氧化反应实验相同的介质以致光学吸收实验和脂质过氧化反应之间的对比可能是有意义的。
[00051]可以看出，在UV曝光之后OMC的光谱吸收存在强降低。事实上，这种UVB滤光剂已经表明是光敏性的并且已经报道在曝光后UV吸收效率下降，这起因于在大于300nm波长下的顺/反光致异构化和可能的[2+2]环加成。所得的顺式异构体在相同波长下吸光，但是它具有降低的消光，从而产生更低的光谱光度测量值，这可能是在此观察到的结果的原因。令人惊奇地，在图3中可以观察到，MC-NO的吸光度下降不如单独的OMC显著，这暗示该新型化合物在UVA辐射之后保留其原始吸光度的大部分。可能表明氮氧化物基团的存在出人意料地但是有利地使防晒剂稳定。
[00052]在所述试验中，本发明人研究了新型防晒-抗氧化剂的光谱性质，其防止UVA-引起的ROS产生的能力(测量为降低的对脂质的光氧化性伤害)和其在常用的UVA滤光剂Parsol 1789存在下的效果。
[00053]关于UVA引起的脂质过氧化的结果通过评价TBARS(硫代巴比土酸活性物质)形成的程度来获得，该TBARS形成主要由脂质过氧化物的分解产物，主要是丙二醛(MDA)与TBA(硫代巴比土酸)的反应产生。MDA在许多情况下是最丰富的特殊醛，它的产生表明涉及形成环状过氧化物和内过氧化物，该环状过氧化物和内过氧化物在脂质过氧化期间发生分解。一些其它的化合物(例如脱氧核糖、甲硫氨酸、脯氨酸、腺苷、DNA)在合适的条件下也形成粉红的TBA络合物，然而，在我们离析的脂质体体系中，TBARS可以仅由在PC过氧化期间形成的过氧化物的分解获得。
[00054]众所周知，与UVB相比，UVA产生更氧化性的应力，并且在日光中发现的水平下，它在引起导致质膜伤害的脂质过氧化方面效率比UVB高十倍。因此，使用脂质体作为膜模型体外研究MC-NO、OMC、TEMPOL和后两者的结合对这种氧化现象的影响。经由评价在脂质过氧化期间产生的醛类分解产物(TBARS)的通用方法使用TBA试验测定氧化过程的程度，所述分解产物在535nm处吸光。图4示出了在不存在或存在试验化合物下在暴露于275kJ/m2UVA中前后在脂质体悬浮液中测量的TBARS的吸光度水平。
[00055]在该实验体系中UVA引起脂质过氧化增加3倍。OMC看起来阻止UVA引起的脂质过氧化，尽管它不在UVA中吸光，只是在320和330nm之间的非常小的部分中吸光。其光谱行为(图3)表明存在其吸光度的下降，这不一定意味光不稳定性。OMC经历顺/反异构化，该异构化可以认为是非常有效的分散吸收能的方法并且这可以解释在此观察到的保护：UVA能量的一部分按OMC衰减，所以较少的脂质被氧化。单独的TEMPOL的存在抑制几乎60％的UVA引起的脂质过氧化。这不是由于其滤光能力，因为它在UVA范围中不吸光，而是由于其与通过UVA曝光引起的ROS反应的能力。采用OMC/TEMPOL结合，TBARS的降低水平与采用TEMPOL观察到的相同。然而，在含新型化合物MC-NO的样品中，脂质过氧化的水平被极大地降低到几乎对照水平(无照射的对照)并且这可能是由于该化合物更光稳定，如图2中观察到的那样，因此除了它清除UVA引起的自由基的事实之外它的保护性能力也将得到提高。值得注意的是以下事实：100μM MC-NO比100μM OMC与100μM TEMPOL的结合更有效。
[00056]因为防晒制剂的UV保护光谱通常由UV滤光剂的混合物获得，所以不同UV滤光剂之间的相容性是重要。因此，使用市场上提供的最常用UVA滤光剂进行对上面描述的类似研究，该UVA滤光剂是4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(商业上称为Parsol 1789或Avobenzone)，其几乎在整个UVA范围内具有高的吸收容量。然而，该化合物具有较大的缺陷，因为它当被UVA活化时产生自由基，这导致光保护能力的降低和增加的伤害生物相关分子，例如蛋白质、质粒DNA和最近地，培养的角化细胞的可能性。防晒剂的光分解因此可能影响它们对UV引起的皮肤伤害的保护，因为它们的分解减小UVA吸收容量，导致直接UVA引起的皮肤伤害增加。在图5中可以观察到，Parsol 1789的存在导致与照射的对照相比TBARS的吸光度水平显著增加，这种结果再次证实自由基在该滤光剂的UVA照射期间产生，这帮助加剧脂质过氧化的自由基连锁反应。在含Parsol/OMC的脂质体中，相对于单独的Parsol脂质过氧化水平没有显著差异。
[00057]采用Parsol/TEMPOL结合，与单独的Parsol 1789相比过氧化反应的水平略微降低，然而，所达到的TBARS的水平与当仅存在TEMPOL时高(图4)。这可能预示当存在Parsol时产生更多自由基，导致更多脂质被氧化，因此TEMPOL必须不但清除由UVA曝光产生的自由基而且清除由Parsol 1789的光分解引起的那些。最惊人的结果是采用Parsol/MC-NO结合获得的结果。当存在100μM UVA滤光剂Parsol 1789时，100μM新型化合物的存在能够大大地将脂质过氧化降低到几乎对照水平。这种结果认为是由于该新型化合物的防晒-抗氧化性能。
[00058]UVA光对细胞造成的主要和立即的伤害由自由基和其它氧化物质产生，所述其它氧化物质还可以直接或间接地引起红斑反应。理解UVA/UVB吸收剂和抗氧化剂对在UVA曝光下和自然日光中产生的UV引起的ROS水平的影响可用于领会皮肤护理化妆用制剂的效能并且可以实现改进的光保护。考虑到文献中的一些报道说明防晒剂在UVA辐射之后的UV吸收光谱在许多情况下由于光不稳定而改变，这是尤其重要的。各种有机滤光剂的结合和添加无机滤光剂都似乎不保证光稳定性。Haywood等人的最新研究(2003)也指出防晒剂使用者几乎不受抗UVA自由基产生和UVA伤害作用的保护。
结论
[00059]新型UVB吸收性氮氧化物化合物导致脂质过氧化显著降低(图4)。这主要归因于氮氧化物自由基的自由基清除性能。它们是一组在许多生物学体系中以分子、细胞、器官和整个身体水平抗氧化应力的保护效应已经得到广泛证实的化合物。它们的成功所基于的原因是氮氧化物是由顺磁物质(自由基和过渡金属)介导的过程的极有效的调节剂，这使得它们可用于探测与自由基有关的反应和过程。在本说明书中，我们指出这些化合物在降低光氧化性伤害方面极有效，甚至与光不稳定UV吸收剂结合时仍如此。值得提醒氮氧化物是受阻胺光稳定剂(HALs)的衍生物。这些HALs广泛地用于聚合物以防止光氧化并且它们的稳定作用归因于衍生自我们此前描述的母体胺的氮氧化物自由基的活性。Bernstein等人也已证实氮氧化物Tempol在皮肤光老化的转基因鼠科动物纤维原细胞培养模式中，并且最近还在人类真皮纤维原细胞中提供对UV辐射的保护。因此，这些结果支持以下观点，抗氧化剂例如氮氧化物可以为抗皮肤中的光致癌和光老化的防晒保护提供有用的补充。然而，本文描述的新型氮氧化物的新颖性是它还具有强的UVB吸收性能。
[00060]这种化合物是尤其有用的，因为当前由滤日光剂提供的UVA/自由基保护好象不充分。仍需要是有效的UV阻断剂和有效的抗氧化剂的改进的化妆用和皮肤病用组合物。考虑到以下事实而尤其是那样，人类在UV下的暴露由于臭氧层的破坏以及现代化晒黑设备(日光床和日光灯)的使用而日益增多。本文描述的新型防晒-抗氧化剂对减少与光引起的皮肤伤害有关的问题是理想的。
详细方法
[00061]L-α-磷脂酰胆碱(P2772：类型XI-E)、TEMPOL、2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯(辛基甲氧基肉桂酸酯；在此缩写为OMC)以及所有其它反应试剂和溶剂是从Sigma-Aldrich Chemical Co.(Milan，Italy)购买的。4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(在此缩写为Parsol)以Eusolex 9020形式从Merck(Darmstadt，Germany)获得并且其身份由NMR证实。
[00062]在室温下在CDCl3溶液中在Varian Gemini 200光谱仪上记录1H NMR光谱(δ(ppm)参照四甲基甲硅烷)。在Bruker EMX ESR光谱仪上记录ESR光谱，该光谱仪配备有用于测定g因子的XL微波频率计Model 3120。
[00063]使用UVA辐射源，其是市售日光灯，Philips OriginalHome Solarium(model HB 406/A；Philips，Groningen，Holland)配备有400瓦无臭氧Philips HPA灯，UV类型3，以20cm的距离输送300-400nm之间的23mW/cm2通量。总是让它预运转15min以允许输出稳定。采用UV Power Pack辐射计(EIT Inc.)测量UVA的剂量。
[00064]1H NMR(200MHz，CDCl3，25℃，用苯肼还原之后)：δ＝1.34(s，6H)，1.41(s，6H)，1.75-1.91(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)，5.14-5.28(m，1H)，6.27(d，1H，J＝16Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝16Hz)。
[00065]乙酸乙酯中记录的ESR谱(方案1)：具有αN＝15.47G，g＝2.00628的三重峰。
光学吸收光谱
[00066]在乙腈中制备TEMPOL和光活性成分的10mM原液。然后将合适的量添加到5mM磷酸盐缓冲物、0.9％NaCl、0.1mMEDTA，pH值7.4(乙腈<2％v/v)中并彻底地混合以达到在3ml的最终体积中100μM的最终浓度。然后将该溶液转移至24多孔板用于细胞培养(Orange Scientific、Cambrex BioScience，Walkerville，Inc.)，该板位于嵌在冰上的黄铜块上与光源相距20cm。用2mm厚的石英片覆盖该多孔板以防止任何蒸发。样品自上接收的UVA的入射剂量是275kJ/m2。在照射之后，从每个孔收集2.4ml样品并用相同体积的乙酸乙酯萃取。分离有机相并然后在UV Kontron 941分光光度计上运行其吸收光谱。对于未照射的样品，遵循相同的程序相同的持续时间，不同之处在于将样品暴露于直接人造实验室工作光下。
由UVA引起的多层磷脂酰胆碱(PC)脂质体的过氧化
[00067]如下制备PC多层脂质体。将所需量的在氯仿中的卵PC添加到保持在冰浴中的玻璃试管中并在氮气流下完全地除去溶剂。当将单独地或结合地试验化合物时，将该化合物的所需量的乙腈溶液引入另一个玻璃试管并在溶剂蒸发之后，添加卵PC并进行与上述相同的程序。将制备的脂质膜各自分散在1.5ml5mM磷酸盐缓冲物，0.9％NaCl，0.1mM EDTA，pH值7.4中并涡动2min直至获得白色，均匀，乳光悬浮液。所得多层脂质体分散体中PC的最终浓度是3.5mM。然后将每种样品等分成2份(700μl每一份)并转移到多孔板中，用2mm厚石英片覆盖以防止任何蒸发并如上所述暴露于UVA下。样品自上接收的UVA的入射剂量是275kJ/m2。在UVA曝光结束时，使用硫代巴比土酸(TBA)试验的改进方法评价脂质过氧化的程度。[14]在这一程序中，将2ml TBA-TCA-HCl(0.375％w/v TBA，15％w/vTCA，0.2M HCl)添加到600μl含BHT 0.3mM的样品中以防止在TBA试验期间脂质体的可能的过氧化。在95℃下加热样品15min接着冷却并离心分离。在535nm下测量在加热后产生的上层清液的粉红发色团的吸光度。
[00068]由市售4-羟基-2，2，6，6，-四甲基-哌啶-1-氧自由基(TEMPOL)和对甲氧基肉桂酸的甲基酯合成2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(在此缩写MC-NO)。典型的程序(方案1)要求在为催化剂的甲醇钠存在下在甲苯中回流反应物4-5小时，如文献中报道(I.Dragutan，Free Rad.Res.Comms.1990，9，379-382)。
[00069]在上述所有实验期间进行合适的对照并且报道的结果是各自一式两份进行的至少三个独立实验的平均值。
[00070]在优选实施方案的实例中，描述了新型且有用的UV吸收性和ROS清除性化合物的生产方法。详细的实施例是作为优选实施方案的实例给出的，并且无论如何也不认为限制本发明。例如，可以改变成分的相对量以优化预期效果，可以添加附加的成分，和/或类似的成分可以用来代替所述成分中的一种或多种。与本发明体系、方法和工艺有关的其它有利的特征和功能性将由详细描述而变得明显。

Claims (25)

1.光-保护性抗氧化剂化学组合物，包含与活性氧物质清除性结构部分共价连接的UV能量吸收性结构部分的结合物。
2.权利要求1的组合物，其中该UV能量吸收性结构部分包括衍生自甲氧基肉桂酸酯的结构部分。
3.权利要求2的组合物，其中该甲氧基肉桂酸酯包括2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯。
4.权利要求1的组合物，其中该活性氧物质清除性结构部分包括衍生自哌啶氮氧化物化合物的结构部分。
5.权利要求4的组合物，其中该氮氧化物化合物包括4-羟基TEMPO。
6.防晒-抗氧化剂，包含UV能量吸收性结构部分和活性氧物质清除性结构部分的结合物。
7.制备权利要求1的光-保护性抗氧化剂的方法，包括将第一前体化合物的UV吸收性结构部分与第二前体化合物的抗氧化或ROS清除性结构部分结合而形成该光-保护性抗氧化剂化合物。
8.权利要求7的方法，其中该UV吸收性结构部分包括OMC，该ROS清除性结构部分包括TEMPOL，根据该方法产生的光-保护性抗氧化剂化合物包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(MC-NO)。
9.包括以下通式的化学组合物:
Figure A200680052261C00031
其中Z表示氧或NR2基，其中R2表示烷基、烷氧基、芳基或苯基；和R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、芳基、烷基、烯基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基、芳烷基、苯基或取代的苯残基、苄基或取代的苄基残基、或烯丙基残基。
10.光-保护性抗氧化剂化妆用或皮肤病用组合物，包含根据权利要求9的组合物，和至少一种其它成分。
11.合成光-保护性抗氧化剂的方法，包括:
提供合适量的溶于含催化量对甲苯磺酸一水合物的甲醇中的甲氧基肉桂酸酯；
使该混合物回流合适的时间，然后用NaHCO3中和，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取有机层；
在Na2SO4无水溶剂上干燥该有机层，然后在减压下除去溶剂而得到对甲氧基肉桂酸甲基酯；
在甲苯中将化学计量量的该对甲氧基肉桂酸甲基酯和环状氮氧化物或酚类化合物连同甲醇钠的甲醇溶液(8％)混合；和
使该反应混合物回流合适的时间，然后用水重复地洗涤以除去未反应的部分；并任选地通过色谱法纯化所述UV吸收性-抗氧化剂。
12.权利要求11的方法，其中合成的光-保护性抗氧化剂包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-1-氧自由基(MC-NO)。
13.保护皮肤、细胞、细胞组分、脂质、蛋白质、核酸和它们的组合不受UV、ROS或该两者的有害影响的方法，包括:将合适量的权利要求12的组合物施用于需要它们的哺乳动物。
14.包括以下通式的化学组合物:
其中X-基团包括属于酚类或环状氮氧化物的结构部分。
15.权利要求14的组合物，其中所述X-基团包括:
Figure A200680052261C00042
或
Figure A200680052261C00043
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COOR5，其中R5选自烷基、烯基、芳基和芳烷基残基；其中n是0或1；n′是0、1或2；且z是选自-O、-C(O)O、-NH和-C(O)NH的成员。
16.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00051
或
Figure A200680052261C00052
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且各自选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COOR5，其中R5选自烷基、烯基、芳基和芳烷基残基；其中n是0或1；n′是大于或等于0的整数；且z是选自-O、-C(O)O、-NH和-C(O)NH的成员。
17.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00053
或
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COOR5，其中R5选自烷基、烯基、芳基和芳烷基残基；其中n是0或1；n′是大于或等于0的整数；且z是选自-O、-C(O)O、-NH和-C(O)NH的成员。
18.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00061
或
Figure A200680052261C00062
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COOR5，其中R5选自烷基、烯基、芳基和芳烷基残基。
19.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00063
其中R1表示氧或NR2，R2表示选自烷基、烷氧基、芳基和苯基的成员；n是1、2或3；且z是选自-O、-C(O)O、-NH和-C(O)NH的成员。
20.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00071
其中R表示选自烷基、苯基、取代的苯残基、苄基或取代的苄基残基和烯丙基残基的成员。
21.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
或:
其中R1和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和烷氧基残基；且n是大于或等于1的整数。
22.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
其中R1和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和烷氧基残基；且n是大于或等于1的整数。
23.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:
Figure A200680052261C00081
其中R1和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和烷氧基残基。
24.权利要求14-23中任一项的组合物，其中该组合物还包括至少一种选自以下的其它成分:药学上可接受的赋形剂、药物配合剂、防腐剂、二醇、水、表面活性剂、乳化剂、经皮渗透促进剂、还原剂、有机溶剂、抗氧化剂、三甘油酯、脂质或磷脂、油、脂肪、碳水化合物或糖、蛋白质、核苷酸、脂质体、盐或矿物质、植物提取物、活性剂和它们的组合。
25.权利要求24的组合物，其中该组合物包括药物适合的剂型，选自乳膏、洗液、粉末、喷雾剂、凝胶、软膏、悬浮液或乳液、摩丝、气溶胶和经皮制剂。
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