CN101390825A - 一种伏立康唑眼内释药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种长效伏立康唑眼内释药系统。包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比0.1∶0.9－0.9∶0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯－乙交酯、聚乳酸等。本发明释药周期为一周到一年，用药量极少，给药次数少，减少玻腔反复注射引起的不良反应，而大大提高患者的顺从性，若中央部玻璃体切除手术中同期植入玻璃体基底部，可避免反复进行玻璃体腔穿刺注药而可能造成眼内出血、视网膜脱离等并发症。

Description

一种伏立康唑眼内释药系统

技术领域

本发明涉及一种眼内植入药物制剂，特别涉及到一种以生物降解型高分子材料作为药物载体的长效伏立康唑眼内释药系统。

背景技术

近年来随着抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、角膜接触镜的应用以及植物性外伤等因素的逐步增多，眼部真菌感染发生率呈上升趋势，已成为治疗棘手且致盲率极高的感染性眼病。

真菌性眼内炎是临床治疗棘手的致盲性眼病，发病率逐年升高，对眼球结构和视功能破坏极大。而现有的治疗方案有全身注射或口服抗真菌药物、局部眼表滴眼、感染部位直接注射如前房注射、玻璃腔注射等。全身给药存在疗效差、并发症多、全身毒副作用大等问题，不能满足临床需求。局部滴眼给药因存在角膜吸收障碍，对于深部真菌感染如真菌性眼内炎往往没有好的治疗效果，真菌性眼内炎需要直接的感染部位注射，且由于真菌生长易复发的特点，眼内感染需长期用药，这就需要反复进行玻璃体腔穿刺注药，由此可能会造成眼内出血、增生机化、视网膜脱离等并发症。

近年来由于真菌感染发病率显著增高，耐药性日趋严重，临床上两性霉素B、那他霉素、酮康唑、伊曲康唑等抗真菌药物均出现不同程度的耐药性。

伏立康唑(viroconazole)，化学名：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。伏立康唑是一种新型的第二代三唑类广谱抗真菌药。

伏立康唑现临床应用的有注射剂和口服胶囊剂，临床中最为常见的不良事件为视觉障碍(30％)、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱，与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。在眼部真菌感染应用中，为使眼内到达有效药物浓度，全身给药时需要大剂量的给药，不良反应更加严重，往往导致治疗中断。

眼局部给药因存在角膜吸收障碍，伏立康唑眼表滴眼药物吸收量少且吸收不规则，对于眼深部真菌感染无效，需进行玻璃腔注射。玻腔注射时，伏立康唑在玻腔中的代谢半衰期为2.5h，一般注射8h后玻腔中药物就达不到有效浓度，玻腔中药物代谢快，需反复给药。

发明内容

本发明的目的是提供一种伏立康唑眼内释药系统，以延长药物作用、减少给药次数、减少玻腔反复注射引起的不良反应，弥补现有技术的不足。

本发明是对普通伏立康唑注射剂和口服胶囊剂的改进，具体说是将伏立康唑再添加可生物降解的药用高分子辅料制备成具有缓释作用的眼内释药系统。

本发明的技术方案：包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比是0.1:0.9-0.9:0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

其中所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。

本发明是长效伏立康唑缓释系统，释药周期为一周到一年；具有用药量极少，给药次数少，而大大减少玻腔反复注射引起的不良反应，提高患者的顺从性，使用时，若进行中央部玻璃体切除手术过程中同期植入玻璃体基底部，不但可避免伏立康唑玻腔注射后在眼内的半衰期短、需要反复进行玻璃体腔穿刺注药可能会造成眼内出血、增生机化、视网膜脱离等并发症，而且具有药物利用度高，局部浓度高，药效持久，并减少全身用药量及其并发症的优点。

具体实施方式

本发明包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比是0.1:0.9-0.9:0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

其中所述的可生物降解的药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇或聚羟基乙酸-聚乙二醇中的任一种。

实施例1

取分子量5000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯250mg，用二氯甲烷5ml溶解后加入伏立康唑粉末250mg，搅拌溶解均匀后注入聚四氟乙稀模具，控制气流速度，使二氯甲烷挥发。待完全干燥后，将此含有伏立康唑的聚丙交酯-乙交酯药物释放系统从聚四氟烯模具上取下，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为1.5-2毫米、呈10纳米孔径结构的片状药剂，再用孔径为1.5-2毫米的冲模成厚为1.5-2毫米、直径为1.5-2毫米的伏立康唑制剂。

实施例2

按实施例1的方法与步骤，但采用分子量1000000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯500mg、二氯甲烷10ml和伏立康唑药物250mg、制孔剂15mg制得直径为2毫米的药棒，在清除制孔剂后得到直径为2毫米、孔结构为10微米的药棒，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再截成2毫米长的伏立康唑释放制剂。将此伏立康唑制剂用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后即可使用。

实施例3

取分子量35000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯0.9g，用二氯甲烷5ml溶解后加入伏立康唑粉末0.1g，搅拌溶解均匀后注入聚四氟乙稀模具，控制气流速度，使二氯甲烷挥发。待完全干燥后，将此含有伏立康唑的聚丙交酯-乙交酯药物释放系统从聚四氟烯模具上取下，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为1.5-2毫米、呈10纳米孔径结构的片状药剂，再用孔径为1.5-2毫米的冲模成厚为1.5-2毫米、直径为1.5-2毫米的伏立康唑制剂。

实施例4

取分子量35000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯0.1g，用二氯甲烷5ml溶解后加入伏立康唑粉末0.9g，搅拌溶解均匀后注入聚四氟乙稀模具，控制气流速度，使二氯甲烷挥发。待完全干燥后，将此含有伏立康唑的聚丙交酯-乙交酯药物释放系统从聚四氟烯模具上取下，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为1.5-2毫米、呈10纳米孔径结构的片状药剂，再用孔径为1.5-2毫米的冲模成厚为1.5-2毫米、直径为1.5-2毫米的伏立康唑制剂。

实施例5

与实施例1相同方法与步骤，但采用聚乳酸(分子量8万)制备，得到孔结构大小为10纳米的伏立康唑制剂，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒。

实施例6

与实施例1相同方法与步骤，但采用聚乳酸-乙醇酸(分子量4.5万)制备，得到孔结构大小为10纳米的伏立康唑制剂，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒。

实施例7

与实施例1相同方法与步骤，但采用聚乳酸-聚乙二醇(分子量6万)制备，得到孔结构大小为10纳米的伏立康唑制剂，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒。

实施例8

与实施例1相同方法与步骤，但采用聚羟基乙酸-聚乙二醇(分子量6万)制备，得到孔结构大小为10纳米的伏立康唑制剂，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒。

实施例9

同实施例1的方法与步骤，将伏立康唑药片裁成厚为2毫米、宽为5毫米、长为30毫米的伏立康唑缓释制剂。将此伏立康唑制剂用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒。

本发明所述的伏立康唑眼内释药系统，其可制成适合眼内应用的形状、重量和外观，包括膜状、片状、粒状、块状、条状结构形式。

使用本发明进行对照实验之一例如下：治疗真菌性眼内炎的实验研究的药效学试验。

1、实验分组

实验兔40只，按以上方法构建烟曲霉菌行眼内炎的动物模型，48小时后，将动物随机分为7组。

A组   空白对照组，不进行任何治疗                        6只

B组   玻璃体切割术联合空白DDS植入                       6只

C组   伏立康唑100μg玻璃体腔注射，2周重复注射一次        6只

D组   玻璃体切割联合1mg伏立康唑DDS1枚植入               8只

E组   玻璃体切割联合0.5mg伏立康唑DDS1枚植入             8只

H组   伏立康唑—DDS释药规律研究，6只兔，右眼行玻璃体切割联合1mg伏立康唑DDS

2.试验结果

A、B组全部发生严重眼内炎，伴眶内感染，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；C、D、E组炎性反应较A、B组轻，差异有统计学意义(P≤0.005)；E组玻璃体混浊程度较C组轻，7～14d前房反应较C组轻，差异均有统计学意义(P≤0.005)；D组5只眼、E组8只眼治愈，差异有统计学意义(x2＝10.494，P＝0.003)。不同时间点取玻璃体腔内容物涂片，所有标本6周内均见菌丝，真菌培养仅A、B组为阳性。病理学检查示治愈眼结构正常，感染未控制眼均萎缩，球壁结构被破坏。H组术后第1天即有释药，药物浓度迅速升高超出有效抑菌浓度，观察期内释药较平稳。伏立康唑—DDS玻璃体腔内植入治疗烟曲霉菌性眼内炎安全有效，释药恒定，速率得当；以含药量为1mg的伏立康唑—DDS治疗效果最佳。

Claims (2)

1、一种伏立康唑眼内释药系统，包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和伏立康唑二者的重量比是0.1:0.9-0.9:0.1，可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

2、如权利要求1所述的伏立康唑眼内释药系统，其特征在于所述的可生物降解的药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇或聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。