CN1194677C - 长效维甲酸眼内缓释系统 - Google Patents

Abstract

一种长效维甲酸眼内缓释系统，包括维甲酸和药物载体，二者的重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1。药物载体为合成生物降解高分子材料、天然生物降解高分子材料或它们的共混物。本发明的长效维甲酸缓释系统释药周期为一周到一年，可用于对细胞的增殖、分化产生重要的调节作用、影响组织细胞的分化和增殖，从而抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞的生长以及PVR的发生。

Description

长效维甲酸眼内缓释系统

技术领域

本发明涉及一种体内植入药物制剂，特别涉及到一种以生物降解高分子材料作为药物载体的长效维甲酸眼内缓释系统。

背景技术

PVR(Proliferative Vitreoretinopathy，PVR)是发生在孔源性视网膜脱离，或眼球穿通伤后眼内细胞增殖、纤维膜收缩最终导致视网膜脱离的病变过程。PVR是视网膜脱离手术失败的主要原因，也是许多严重眼外伤修复的最终不良结果。尽管现在应用玻璃体切除手术可使PVR的治疗成功率有很大提高，但仍有高达7-10％的患者术后会再次发生PVR。多次的手术治疗不但会降低视网膜复位的手术成功率，而且也会增加PVR再发生的可能性。因此预防PVR的发生比治疗PVR具有更为重要的意义。

现有的认识是PVR的发生起因于眼内的过度修复。在一些病理情况下，视网膜裂孔发生、术中过度冷凝、频繁顶压巩膜等触发了损伤的修复过程，从而导致视网膜色素上皮细胞(Retinal Pigment Epithelium，RPE)游离，同时破坏血-视网膜屏障，改变了正常的细胞外基质，使游离的视网膜色素上皮细胞大量增殖，继而发生成纤维细胞样变，分泌和表达出多种生长因子及其受体，从而影响如胶质细胞、成纤维细胞等其它细胞的增殖。血-视网膜屏障破坏后形成的新细胞外基质与细胞间的不断作用，还将影响视网膜色素上皮细胞的形态，导致玻璃体内和视网膜表面纤维膜的形成，而纤维膜的进一步收缩则会引起视网膜的脱离。

增殖性玻璃体视网膜病变以玻璃体腔及视网膜表面的纤维膜增殖、收缩，最终导致视网膜脱离为特征。其中视网膜色素上皮细胞是纤维增殖膜的主要成分，在增殖性玻璃体视网膜病变的启动、发展及愈合方面起着主要的作用。这一过程类似于身体其他部位的瘢痕收缩过程，也可大致分为炎症期、细胞增殖期和瘢痕收缩期三个阶段。因此如能通过药物阻断前两个阶段中视网膜病变的发展，就可最终避免由于(瘢痕)增殖性收缩而造成视网膜脱离。

鉴于视网膜色素上皮细胞在增殖性玻璃体视网膜病变中的重要作用，用抑制视网膜色素上皮细胞增殖、贴附及收缩的药物，将是抑制PVR发展的有效治疗措施。道诺霉素、阿霉素、5-氟脲嘧啶、秋水仙硷等都是可以抑制视网膜色素上皮细胞增殖、贴附及收缩的有效药物，但是它们大多为抗肿瘤、抗代谢的药物，对正常组织的毒副作用较大，并且它们在眼内应用的安全谱也窄，因而限制了在临床上的应用。酪氨酸激酶抑制剂(Genistein)等内皮细胞及肿瘤细胞的生长抑制剂也具有抑制视网膜色素上皮细胞生长、抑制增殖性玻璃体视网膜病变发生的功能，但目前它们都还处于研究阶段，未能在临床得到应用。此外，糖皮质激素也是应用较广泛的抗炎药物，它在眼部应用疗效及毒副作用明确，有稳定血-视网膜屏障、减少组织液渗出和炎细胞浸润的作用，对阻断增殖性玻璃体视网膜病变的启动具有重要意义。

维甲酸(Retinoic Acid，RA)是维生素A的衍生物，是一类体内自然形成的维生素A的活性代谢产物，对组织毒副作用小，已被应用于干眼症的临床治疗。维甲酸对细胞的增殖、分化具有重要的调节作用，能影响多种组织细胞的分化和增殖、抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞的生长以及增殖性玻璃体视网膜病变的发生，但由于血-眼屏障的存在，全身应用很难在眼内局部达到有效的治疗浓度。而PVR又是一种慢性疾病，长期局部应用会带来不便和并发症的发生。因此如何既能有效、又能方便、又不会产生后遗症地使用维甲酸是至今尚未能解决的课题。

体内植入药物的缓释系统是一种新型的药物制剂，具有不受体液冲洗、稀释的影响，用药量极少，且能长时间在体内缓慢释放药物的特点；特别是对药物吸收困难的部位，能达到很高的用药效果。药物缓释系统的出现，正受到全世界的瞩目。然而由于药物载体的问题一直没有解决，因此迄今为止，具有长期释药功能的维甲酸体内植入制剂还不能问世。

体内植入药物的缓释系统主要由药物及药物载体二种成分组成，药物载体对药物的释放起保护和控制速度的作用，从而达到可以在体内长期释放的效果(Jani P.，J.Pharm.Pharmacol.，1990，41：821)。药物载体必须对药物具有一定的通透性，同药物不发生相互作用，此外，由于药物的缓释系统是长期植入体内进行药物释放的，因此药物的缓释系统必须具有对机体很好的生物相容性，不对机体产生炎症、刺激、致敏等作用。能满足这样的药物载体材料又可分为生物惰性高分子及生物降解型高分子材料两类。硅橡胶、聚氨酯等都是在医学领域得到广泛应用的生物惰性高分子材料，具有良好的生物相容性，已被应用于制备心脏瓣膜介入治疗插管等，同时也已被用于长效避孕药等缓释药物的药物载体。然而用这类生物惰性材料作为药物载体时，虽然可以维持药物的长期缓释效果，且不会对机体产生炎症、刺激和致敏等生物相容性的问题，但是由于随着时间的增加，药剂中含药量的不断减少，药物释放速度及释放量也会不断下降，因此药物的释放剂量随时间在不断减少，因此无法保证恒定的药物剂量；此外由于这些材料的生物惰性，在体内还不会发生变化，因此在药物释放完后，还必须再从体内取出，以免作为异物留在体内会产生不良的影响。

另一类是生物降解型高分子药物载体。生物降解型高分子药物载体在药物释放的同时，由于体内的生理环境(体温、体液、酶等)的作用，载体材料也被不断降解，分子量变小，结构变得疏松，以至最终降解为小分子或单体，被机体吸收或代谢，因此用这样的材料为药物载体，当药物释放完后可以不用再手术取出。此外，由于材料随着降解，结构变得疏松且使药物更易从中释放出来，因而有使药物释放量增加的趋势。当由于含药物的减少所引起的药物释放剂量的减少与由降解引起的药物释放量增加的量相一致时，就可以实现药物的恒速释放，这是用生物惰性高分子为药物载体时所不可能实现的药物释放行为(王身国，化学通报1997，2：45)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长效维甲酸眼内缓释系统，该系统一次性植入可长期有效，药物浓度稳定，生物利用度高，能影响组织细胞的分化和增殖、抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞的生长以及增殖性玻璃体视网膜病变的发生。

为实现上述目的，本发明采用水不溶性的生物降解性高分子作为脂溶性维甲酸的控制释放载体，对维甲酸进行包埋而制成的维甲酸缓释制剂。

本发明的维甲酸缓释系统包括药物和药物载体，二者按重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1。所述的药物载体为具有良好的生物相容性、具有一定的强度、硬度和弹性的合成生物降解高分子材料、天然生物降解高分子材料、或合成生物降解高分子材料同天然生物降解高分子材料的共混物。药物缓释系统在药物释放完前可保持一定的强度、弹性和形状，而在体内的生理条件下可以自然降解、从而被吸收或通过代谢而排出体外，因此既不会成为异物对机体产生刺激，也不会使机体产生异物反应，因此不需要再行二次手术将其取出。上述的合成生物降解高分子材料可为脂肪族聚酯类高分子，它们可以是聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PLLA-co-PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)、聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)，以及其它聚羟基酸(PHA)。上述的天然生物降解高分子材料可为壳聚糖、明胶，或它们的共混物。

所述的药物载体可以为膜状、片状、粒状、块状、条状。它由上述天然或合成的生物降解高分子的无纺织物，也可以是由上述的合成或天然生物降解高分子材料的海绵体。上述的药物载体孔结构的大小和密度由控制溶液挥发速度的方法、或控制致孔剂量的方法、或通过控制织物密度的方法进行控制。

所述的维甲酸缓释系统可以是无孔，或具有相互连通的孔结构，其孔径大小为10纳米-500微米。

本发明的维甲酸缓释系统是长效维甲酸缓释系统，释药周期为一周到一年；不受泪液冲洗、稀释的影响，用药量极少，且能长时间在眼内缓慢释放药物；对于药物吸收困难的部位，能达到很高的用药效果。可用于眼科，对细胞的增殖、分化产生重要的调节作用，从而抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞的生长以及PVR的发生。

具体实施方式

通过下述实施例和比较例的描述，有助于对本发明的进一步了解，但本发明不受此限制。除有特别说明外，本发明中的份数均为重量单位。

实施例1、

共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)(分子量11万)15份，用二氯甲烷20份溶解后加入维甲酸粉末10份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，控制气流速度，使二氯甲烷挥发。待完全干燥后，将此含有维甲酸的共聚(乳酸/乙醇酸)药物缓释系统从聚四氟乙烯模具上取下，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为2毫米、呈10纳米小孔结构的片状药剂，再用孔径为2毫米的冲模冲成厚为2毫米、直径为2毫米的维甲酸缓释系统。将此维甲酸缓释体系用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明：眼底无炎症反应；玻璃体腔及视网膜未见病理性改变：角膜、晶状体透明度和虹膜反应正常：未发现有角膜水肿、虹膜新生血管、萎缩或坏死的现象，眼压也正常，手术前后无变化。此外，局部组织病理学检查结果表明维甲酸缓释系统所在部位的角膜、虹膜、睫状体无明显炎性细胞浸润，无组织变性及坏死表现，由此证明维甲酸缓释系统的眼内生物相容性良好。且无刺激视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞增生的作用。

此外，在维甲酸缓释系统植入后的8周内，房水中一直维持有一定浓度的维甲酸，此维甲酸缓释系统在植入8周后完全消失，可以不用再取出。

实施例2、

按实施例1的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)10份、二氯甲烷20份和维甲酸4份，制得直径为2毫米的药棒，得到直径为2毫米、孔结构为10纳米的药棒，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再截成2毫米长的维甲酸缓释系统。将此维甲酸缓释系统用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的玻璃体腔内。术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内维甲酸可在房水中维持一定浓度，14周后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

实施例3、

按实施例1的方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号99105984.0方法制备的)(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)(分子量8万)10份、二氯甲烷18份和维甲酸9份、制得各边长为10毫米的块状物，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再裁成2毫米见方的维甲酸缓释系统。将此维甲酸缓释系统用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内维甲酸可在房水中维持一定浓度，10周后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

实施例4、

与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利ZL 92113100.3方法制备的)聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)(分子量8万)制备，得到孔结构大小为10纳米的维甲酸缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的一年内维甲酸可在房水中维持一定浓度，一年后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

实施例5、

与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号98102212X方法制备的)聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)(分子量9万)制备，得到孔结构大小为50纳米的维甲酸缓释系统，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明维甲酸制剂有良好的眼内生物相容性，植入后的30周内维甲酸可在房水中维持一定浓度，40周后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

实施例6、

与实施例2相同方法与步骤，按实施例4的方法与步骤，但采用聚L-乳酸(PLLA)(分子量6万)(5％重量)与甲壳质(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为15微米的维甲酸缓释系统，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的50周内维甲酸可在房水中维持一定浓度，一年后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

实施例7、

同实施例6的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)(95％重量)与胶原(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为10微米的维甲酸缓释系统，在用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的玻璃体腔内。

术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的20周内维甲酸可在房水中维持一定浓度，20周后维甲酸缓释系统完全消失，可以不用再取出。

对照例1：

以聚氨酯为载体、完全按实例3的制法、用量及步骤制备维甲酸缓释系统。术后肉眼观察和局部组织病理学检查表明维甲酸缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的15周内可维持维甲酸在房水为一定浓度，到六个月时房水中检测不到有维甲酸存在。但术后一年制剂仍存在于玻璃体腔内，并且外型、大小和强度无变化，因此必须再手术取出。

对照例2：

用玻璃体切除联合玻璃体腔注射成纤维细胞悬液的方法制做兔眼增殖性玻璃体视网膜病变模型。同期在玻璃体腔内植入维甲酸缓释系统和不含药的空白载体。术后1个月，植入维甲酸缓释系统的兔眼，仅有7％发生了很轻的视网膜脱离，而空白对照组的兔眼全部发生了严重的视网膜全脱离。两组比较有非常显著性差异。

Claims (5)

1、一种长效维甲酸眼内缓释系统，由维甲酸和药物载体组成，其特征在于，维甲酸与药物载体的重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1；药物载体为合成生物降解高分子材料、天然生物降解高分子材料或它们的共混物；所述合成生物降解高分子材料为脂肪族聚酯类高分子；所述天然生物降解高分子材料为壳聚糖和/或明胶。

2、按照权利要求1所述的长效维甲酸眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子为聚羟基酸。

3、按照权利要求1或2所述的长效维甲酸眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子是聚L-乳酸、聚DL-乳酸、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)、聚乙醇酸、共聚(乳酸/乙醇酸)、聚己内酯、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物和/或聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物。

4、按照权利要求1所述的长效维甲酸眼内缓释系统，其特征在于，所述长效维甲酸缓释系统具有相互连通的孔结构，其孔径大小为10纳米-500微米。

5、按照权利要求1所述的长效维甲酸眼内缓释系统，其特征在于，所述药物载体为膜状、片状、粒状、块状或条状。