CN101386581B - 一种制备乙酰水杨酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用三乙基铵-三氯化铝(C2H5)3NHCl-nAlCl3(n＝2.0～2.5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的新方法。具体是在氮气保护下当反应物水杨酰胺在离子液体中温度升到32-46℃时，加入乙酰氯反应合成。该法制得的乙酰水杨酰胺转化率高，选择性好，纯度高，工艺反应时间短，节约资源，低危险性和毒性，污染小，反应条件易于控制，制作工艺简便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用三乙基铵-n三氯化铝(C2H5)3NHCl-nAlCl3(n＝2.0-2.5)为催化剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的新方法。
背景技术
5-乙酰水杨酰胺(5-acetylsalicylamide，缩写为：5-ASA，分子式C9H9NO3)为白色或米色粉末，无臭无味、无毒，难溶于水。5-乙酰水杨酰胺是重要的医药中间体，用于合成心血管药物拉贝若尔，也可进一步合成5-溴乙酰水杨酰胺，后者用于合成治疗过敏性、病态性病症如哮喘、过敏性鼻炎、结核膜、荨麻疹、湿疹、高血压等的药物。
5-乙酰水杨酰胺的传统合成工艺是使用无水三氯化铝为催化剂，用硝基苯作溶剂，由水杨酰胺与乙酰氯经酰化、水解、酸洗、水洗、精制等流程得到。该工艺存在着反应时间长、使用硝基苯作溶剂，硝基苯易挥发，味道难闻，对人体有害；催化剂(无水三氯化铝)用量大，不能重复使用；水解产生大量含铝酸性废水，污染环境等诸多缺点。因而传统工艺生产成本高，效益空间不大，其生产量有限，不能满足市场对5-乙酰水杨酰胺逐年增加的需求。酸性离子液体催化剂作为新兴的绿色催化，正成为目前环境友好化学的研究热点。
使用离子液体催化芳烃酰基化反应亦有见报道，但未见对水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的研究报道。
发明内容
为克服现有技术的上述缺点，本发明首次使用三乙基铵-三氯化铝(C2H5)3NHCl-nAlCl3(n＝2.0-2.5)离子液体为催化剂和溶剂，来催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺。
本发明采用的技术方案是：
一种制备乙酰水杨酰胺的方法，是用三乙基铵-n三氯化铝离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺与乙酰氯酰基化制备乙酰水杨酰胺，所说的三乙基铵-n三氯化铝是(C2H5)3NHCl-nAlCl3，其中n＝2.0-2.5。
上述制备方法的具体反应条件如下，按物质的量比计算，将水杨酰胺加入到1-2倍用量的离子液体中，搅拌混匀，再加入150％-300％理论用量的乙酰氯，在32-46℃之间反应60-480min。
本发明中所说的三乙基铵-三氯化铝离子液体催化剂可采用传统的两步合成法制备，即由三乙基胺与盐酸中和，经旋转蒸发和干燥得到三乙基胺盐酸盐，再加入相应物质的量比例 (由n确定)的无水三氯化铝，反应得到所需离子液体。如n＝2的离子液体表达式为：(C2H5)3NHAl2Cl7。
上述制备方法中，理论用量指按照化学计量式，按比例计算的用量；
上述制备方法中，离子液体组成为三氯化铝与三乙基铵物质的量比在2.0-2.5之间，优选2.5；
上述制备方法中，离子液体催化剂用量为1-2倍于水杨酰胺物质的量，其中以2倍为最优；
上述制备方法中，乙酰氯用量在理论用量的150％-300％之间，以200％为最优；
上述制备方法中，反应温度在32-46℃之间；
上述反应时间在60-480min之间。
本发明方法具有转化率高，选择性好，反应时间短，低危险性和毒性，环境污染小等优点。
附图说明
图1：改变乙酰氯用量对离子液体催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的活性影响测试。
图2：改变温度对离子液体催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的活性影响测试。
图3：改变反应时间对离子液体催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的活性影响测试。
图4：改变离子液体组成对催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的活性影响测试。
图1-图4中除特别指明外离子液体组成均为三氯化铝∶三乙基铵盐＝2.5∶1，其他实验条件为：水杨酰胺∶乙酰氯＝1∶2(除图1)，反应温度39℃(除图2)、反应时间2h(除图3、4)。A表示水杨酰胺∶离子液体的比例为1∶1、B表示水杨酰胺∶离子液体的比例为1∶1.5、C表示水杨酰胺∶离子液体的比例为1∶2。
具体实施方式
实施例1：
离子液体的制备
在通风橱中将三乙基胺倒入于250mL干净的大口烧瓶中，盖上塞子，烧瓶置于冰水浴中冷却。分多次迅速向烧瓶加入少量浓盐酸，充分搅拌使反应完全且不致温度过高。由于三乙基胺毒性较大，为保证三乙基胺被充分中和，需加入略微过量的浓盐酸。搅拌至溶液呈单一均相，保持10min。中和反应完成后，将溶液在真空下旋转蒸发除去大部分水，结晶得到三乙基胺盐酸盐白色固体，在110℃下干燥24h备用。
在厌氧厌水操作箱内充入干燥的氮气，取上述制得的三乙基胺盐酸盐于250mL干燥的 装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中，在搅拌下用药匙分批加入预先准备好的适量无水三氯化铝(如物质的量比三氯化铝∶三乙基胺＝2.5∶1)，开始时反应混合物立即变粘稠，当加入约50％比例的三氯化铝时，反应混合物变成可流动的褐色液体。由于这是个放热反应，需充分搅拌以避免局部高温，冷却使温度保持在低温下。所有的三氯化铝加完后，混合物在室温下继续搅拌30min，用油浴保持393K(120℃)加热2h。得到的三乙基铵-2.5三氯化铝离子液体用冰水冷却至室温，在干燥器中保存备用。
制备乙酰水杨酰胺：
在100mL干燥的三颈圆底烧瓶中充入氮气，加入离子液体催化剂6ml(约20mmol)，开启回流冷凝水；然后搅拌下分别加入20mmol、15mmol、10mmol水杨酰胺，缓慢升温到39℃；待水杨酰胺与离子液体混合成均匀的浆状物后，在搅拌下分别加入理论用量150％、200％、300％乙酰氯，充分搅拌使混合均匀，开始计算反应时间2h。达到预定的反应时间后，停止加热。迅速加50mL稀盐酸(由浓盐酸稀释10-20倍)到上述三颈圆底烧瓶中，使催化剂及未反应的乙酰氯充分水解，搅拌冷却至30℃左右，析出固体。转移到100mL小烧杯中，陈化2天。抽滤，用盐酸溶液洗涤，每次20mL，重复3次，再用蒸馏水洗涤3次，得粗产品。在60℃真空干燥箱内烘干10h，称重后取少量待分析。将余下的粗产品放在烧杯中，加工业酒精荡洗，过滤得精制品。
各产品均使用varian高效液相色谱分析仪进行分析，色谱条件：流动相：甲醇∶0.5％乙酸水溶液＝40∶60(v/v)；流速：1.0mL/min；色谱柱：碳18；柱温：30℃；检测波长：275nm；进样量：2μL。先测定水杨酰胺和乙酰水杨酰胺在此色谱条件下峰面积和浓度之间对应关系，然后在相同条件下确定样品中水杨酰胺和乙酰水杨酰胺的含量，及是否有副产物；并计算出水杨酰胺转化率和选择性。
如附图1所示，当乙酰氯用量超过理论用量200％以后，水杨酰胺的转化率基本不再增加，后续反应中乙酰氯用量均以超过理论用量200％为基准。
此外，当离子液体用量为2倍于水杨酰胺时，其催化效果最好，水杨酰胺的转化率基本都接近99％。
实施例2
离子液体的制备同实施例1.
在100mL干燥的三颈圆底烧瓶中充入氮气，加入离子液体催化剂6ml(约20mmol)，开启回流冷凝水；然后搅拌下分别加入20mmol、15mmol、10mmol水杨酰胺，缓慢升温到32℃、39℃、46℃；待水杨酰胺与离子液体混合成均匀的浆状物后，在搅拌下分别加入理论用量200％乙酰氯，充分搅拌使混合均匀，开始计算反应时间2h。达到预定的反应时间后，停止加热。迅速加50mL稀盐酸(由浓盐酸稀释10-20倍)到上述三颈圆底烧瓶中，使催化剂及未反应的乙酰氯充分水解，搅拌冷却至30℃左右，析出固体。转移到100mL小烧杯中，陈化2天。抽滤，用盐酸溶液洗涤，每次20mL，重复3次，再用蒸馏水洗涤3次，得粗产品。在60℃真空干燥箱内烘干10h，称重后取少量待分析。将余下的粗产品放在烧杯中，加工业酒精荡洗，过滤得精制品。
如附图2所示，随着温度的升高，水杨酰胺的转化率仅略有增加，尤其对曲线A的影 响几乎可以忽略；但考虑到39℃左右是一年中最热的温度，后续反应中均以39℃为基准。
实施例3
离子液体的制备同实施例1.
在100mL干燥的三颈圆底烧瓶中充入氮气，加入离子液体催化剂6ml(约20mmol)，开启回流冷凝水；然后搅拌下分别加入20mmol、15mmol、10mmol水杨酰胺，缓慢升温到39℃；待水杨酰胺与离子液体混合成均匀的浆状物后，在搅拌下分别加入理论用量200％乙酰氯，充分搅拌使混合均匀，开始计算反应时间1h(60min)、2h、4h、8h(480min)。达到预定的反应时间后，停止加热。迅速加50mL稀盐酸(由浓盐酸稀释10-20倍)到上述三颈圆底烧瓶中，使催化剂及未反应的乙酰氯充分水解，搅拌冷却至30℃左右，析出固体。转移到100mL小烧杯中，陈化2天。抽滤，用盐酸溶液洗涤，每次20mL，重复3次，再用蒸馏水洗涤3次，得粗产品。在60℃真空干燥箱内烘干10h，称重后取少量待分析。将余下的粗产品放在烧杯中，加工业酒精荡洗，过滤得精制品。
如附图3所示，随着反应时间的延长，水杨酰胺的转化率随催化剂用量不同，显示出不同特点：曲线C中催化剂用量较少，水杨酰胺的转化率在初始阶段有较快增加，超过2h后增长缓慢；曲线B中催化剂用量稍多，水杨酰胺的转化率在初始阶段也有较快增加，超过2h后仍保持相对较快的增长速度；曲线A中催化剂用量最多，水杨酰胺的转化率在短时间内接近完全。
实施例4
用同上方法另行制备n＝2.0的离子液体催化剂；
在100mL干燥的三颈圆底烧瓶中充入氮气，分别加入n＝2，2.5的离子液体催化剂6ml(约20mmol)，开启回流冷凝水；然后搅拌下加入20mmol水杨酰胺，缓慢升温到39℃；待水杨酰胺与离子液体混合成均匀的浆状物后，在搅拌下分别加入理论用量200％乙酰氯，充分搅拌使混合均匀，开始计算反应时间1h，2h，4h，8h。达到预定的反应时间后，停止加热。迅速加50mL稀盐酸(由浓盐酸稀释10-20倍)到上述三颈圆底烧瓶中，使催化剂及未反应的乙酰氯充分水解，搅拌冷却至30℃左右，析出固体。转移到100mL小烧杯中，陈化2天。抽滤，用盐酸溶液洗涤，每次20mL，重复3次，再用蒸馏水洗涤3次，得粗产品。在60℃真空干燥箱内烘干10h，称重后取少量待分析。将余下的粗产品放在烧杯中，加工业酒精荡洗，过滤得精制品。
如附图4所示，n＝2时催化剂的活性明显低于n＝2.5的。这应与水样酰胺自身结构有关。
因此由离子液体催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的实验测试结果可以看出，在催化剂组成不变的情况下，随着催化剂用量的增加，乙酰氯用量的增加、反应温度的提高和反应时间的延长，水杨酰胺的转化率都随之提高，如图1-图3所示。
Claims (5)
1.一种制备乙酰水杨酰胺的方法，其特征在于，是用三乙基铵-n三氯化铝离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺与乙酰氯酰基化制备乙酰水杨酰胺，所说的三乙基铵-n三氯化铝是(C2H5)3NHCl-nAlCl3，其中n＝2.0-2.5。
2.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于，具体反应条件为：按物质的量比计算，将水杨酰胺加入到1-2倍用量的离子液体中，搅拌混匀，再加入150％-300％理论用量的乙酰氯，在32-46℃之间反应60-480min。
3.根据权利要求2所说的制备方法，其特征在于，其中离子液体组成为三氯化铝与三乙基铵物质的量比为2.5。
4.根据权利要求2所说的制备方法，其特征在于，其中离子液体催化剂用量为2倍于水杨酰胺物质的量。
5.根据权利要求2所说的制备方法，其特征在于，其中乙酰氯用量在理论用量为200％。
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