CN101384587A - 抗病毒的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
其中R1、R2、R3和R4如本文定义的式Ia或Ib化合物是丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
Description
本发明提供了非核苷类化合物及其某些衍生物,它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer,N.等人,J.Hepatol.2000 32:98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险,因此HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已被归为黄病毒科(Flaviviridae)的成员,它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice,C.M.,“黄病毒科:病毒及其复制”(Flaviviridae:Theviruses and their replication),Fields Virology,编者:B.N.Fields,D.M.Knipe和P.M.Howley,Lippincott-Raven出版社,费城,Pa.,第30章,931-959,1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组中最高度保守的部分,对多蛋白翻译的引发和控制而言是重要的。
目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的治疗手段已经被进行了综述:R.G.Gish,Sem.Liver.Dis.,1999 19:5;Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,10月:1999 80-85;G.Lake-Bakaar,Current andFuture Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease,Curr.DrugTarg.Infect Dis.2003 3(3):247-253;P.Hoffmann等人,Recent patents onexperimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002),Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11):1707-1723;M.P.Walker等人,PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C,Exp.Opin.investing.Drugs.2003 12(8):1269-1280;S.-L.Tan等人,Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.20021:867-881;J.Z.Wu和Z.Hong,Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCV Chemotherapy,Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.20033(3):207-219。
利巴韦林(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸酰胺;)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L.Davis.Gastroenterology,2000,118:S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林减少40%或患者的血清氨基转移酶水平至正常,但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性,已知会诱发贫血。Viramidine(威拉米定)是一种在肝细胞中转化的利巴韦林前药。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素:1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β,2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生,保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制,当单独用于治疗丙型肝炎感染时,IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外,IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是,IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率,只有10-15%表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis,Luke-Bakaar,出处同上)。
早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。是干扰素α-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物,是干扰素α-2b和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人,Clin.Therap.2002 24(9):13631383;A.Kozlowski和J.M.Harris,J.Control.Release,2001 72:217-224)。
目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56%的I型HCV患者中导致持续的病毒响应(SVT)。就2和3型HCV而言,SVR达到80%(Walker,同上)。不幸的是,组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关,溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。
现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗剂药物研发的潜在分子靶,包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。
核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰与聚合物结合的核苷酸的竞争性抑制剂起作用。为了作为链终止剂发挥功能,核苷类似物必须被细胞吸收并在体内转化为三磷酸盐,以竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转化通常受细胞激酶的介导,这赋予任意核苷以附加的结构限制。另外,这还限制了对基于细胞的测定法直接评价作为HCV复制抑制剂的核苷(J.A.Martin等人,美国专利6,846,810;C.Pierra等人,J.Med.Chem.2006 49(22):6614-6620;J.W.Tomassini等人,Antimicrob.Agentsand Chemother.2005 49(5):2050;J.L.Clark等人,J.Med.Chem.200548(17):2005)。
HIV逆转录酶的非核苷变构抑制剂单独以及与核苷抑制剂和与蛋白酶抑制剂组合均已被证实是有效的治疗剂。已经描述了若干类非核苷HCVNS5B抑制剂,目前处于各种开发阶段,包括:苯并咪唑类(H.Hashimoto等人,WO 01/47833,H.Hashimoto等人,WO 03/000254,P.L.Beaulieu等人,WO 03/020240 A2;P.L.Beaulieu等人,US 6,448,281 B1;P.L.Beaulieu等人,WO 03/007945 A1);吲哚类(P.L.Beaulieu等人,WO 03/0010141A2);苯并噻二嗪类,例如1(D.Dhanak等人,WO 01/85172A1,于2001年5月10日提交;D.Chai等人.,WO2002098424,于2002年6月7日提交;D.Dhanak等人,WO 03/037262A2,于2002年10月28日提交;K.J.Duffy等人,WO03/099801 A1,于2003年5月23日提交,M.G.Darcy等人,WO2003059356,于2002年10月28日提交;D.Chai等人,WO 2004052312,于2004年6月24日提交,D.Chai等人,WO2004052313,于2003年12月13日提交;D.M.Fitch等人,WO2004058150,于2003年12月11日提交;D.K.Hutchinson等人,WO2005019191,于2004年8月19日提交;J.K.Pratt等人,WO 2004/041818A1,于2003年10月31日提交);
噻吩类,例如2(C.K.Chan等人,WO 02/100851A2);苯并噻吩类(D.C.Young和T.R.Bailey WO 00/18231);β-酮基丙酮酸酯/盐类(S.Attamura等人,US 6,492,423 B1,A.Attamura等人,WO 00/06529);嘧啶类(C.Gardelli等人,WO 02/06246 A1);嘧啶二酮类(T.R.Bailey和D.C.YoungWO 00/13708);三嗪类(K.-H.Chung等人,WO 02/079187 A1);绕丹宁(rhodanine)衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/10573,J.C.Jean等人,WO 01/77091 A2);2,4-二氧代吡喃类(R.A.Love等人,EP 256628 A2);苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人,J.Biol.Chem.2003 278:2489-2495)。
抑制HCV NS5B的1,1-二氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-基衍生物已经被J.F.Blake等人在美国公开号20060252785中公开。抑制HCV NS5B的1,1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基已经被J.F.Blake等人在美国公开号2006040927中公开。
本发明涉及抑制HCV聚合酶的新的杂环化合物、该化合物作为具有治疗活性的物质、特别是用于治疗由HCV介导的障碍的抗病毒剂的用途、用所述化合物治疗由HCV介导的障碍的方法以及含有所述化合物的药物组合物,其中所述的化合物具有式Ia或Ib结构:
其中:
R1 是卤素、C1-3烷基、COR5、CH2COR5、CN或CH2CN;
R2 是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、NRaRb或苯基,其中所述的苯基环任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb和氰基;
R3 是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基,或者吡啶基-甲基,所述吡啶基任选被卤素取代;
R4 是C1-6烷基或C3-7环烷基;
R5 是OH、C1-6烷氧基、NRcRd;
Ra和Rb (i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n或其中X是OO、S、NRc的(CH2)2X(CH2)2;
Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基;
及其可药用盐、水合物和溶剂化物。
本发明的化合物还可用于在被HCV感染的细胞中抑制HCV聚合酶。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia或Ib化合物:其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。措辞“如上文所定义”表示在说明书或范围最宽的权利要求中提供的每种基团的范围最宽的定义。在所有下文提供的其它实施方案中,可以在每项实施方案中存在的和未明确地定义的取代基保留在说明书中提供的最宽范围的定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
R3是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基,或者吡啶基-甲基,所述吡啶基任选被卤素取代;且R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。在本发明的其它实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是卤素;R2是C1-6烷基或C3-7环烷基;R3是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;R4是C1-6烷基;且R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是卤素;R2是C1-6烷基或C3-7环烷基;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基;R4是C1-6烷基;且R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是卤素;R2是C1-6烷基;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基;R4是C1-6烷基;且R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是氯;且R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是卤素;R2是NRaRb;R3是C1-6烷基;C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;Ra和Rb(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n;且R4、R5、Rc、Rd和X如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是氯;R2是NRaRb;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;R4是C1-6烷基;Ra和Rb(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n;且R4、R5、Rc、Rd和X如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是C1-6烷基;且R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1和R2是C1-6烷基;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基;且R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是COR5;R5是NRcRd;且R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是COR5;R2是C1-6烷基、C3-7环烷基或NRaRb;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;R4是C1-6烷基;R5是NRcRd;Rc和Rd是氢;且Ra、Rb、X和n如上文所定义。
在本发明的一项实施方案中,提供了如下定义的式Ia化合物:其中R1是COR5;R2是甲基;R3是4-F-苄基;R4是叔丁基;R5是NRcRd;Rc和Rd是氢;且Ra、Rb、X和n如上文所定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了如下定义的式Ib化合物:其中R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了用于治疗HCV的化合物,所述的化合物为:
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-[3-((S)-1-苄基-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氟-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸二甲基酰胺
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氟-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,或
N-[(S)-3-叔丁基-2-(4-氟-苄基)-1,5,6,6-四氧代-1,2,3,5,6,11-六氢-4-氧杂-6λ6-硫杂-2,11-二氮杂-环戊二烯并[a]蒽-8-基]-甲磺酰胺(Ib,R2=Me,R3=叔丁基,R4=p-F-苄基)。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物作为具有治疗活性的化合物、特别是作为抗病毒剂和生产用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物中的用途。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂作为用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的治疗剂的用途。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂在生产用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物中的用途。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及免疫系统调节剂作为用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的治疗剂的用途,其中所述的免疫系统调节剂是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及免疫系统调节剂在生产用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物中的用途,其中所述的免疫系统调节剂是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及免疫系统调节剂作为用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的治疗剂的用途,其中所述的免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及至少一种其它抗病毒化合物作为用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的治疗剂的用途,其中所述的抗病毒化合物是HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂、HCV融合抑制剂。
本发明的另一项实施方案提供了其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及至少一种抗病毒化合物在制备用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物中的用途,其中所述的抗病毒化合物是HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂、HCV融合抑制剂。
在本发明的其它实施方案中,提供了式Ia或Ib化合物以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义。
在本发明的其它实施方案中,提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文所定义的式Ia或Ib化合物。
在本发明的其它实施方案中,提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法,该方法包括给需要其的患者共同施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、X和n如上文定义的式Ia或Ib化合物以及抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂。
本文所用的措辞“一个(一种)”实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体;例如,一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此,术语“一个(一种)”、“一个(一种)或多个(多种)”和“至少一个(一种)”在本文中可以互换使用。
措辞“如上所定义”表示通常是在说明书中找到的范围最宽的定义。
“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生,并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如,“任选被...取代”表示部分可以是氢或取代基。
如本文所用的术语“C1-6-烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和的单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基。
当术语“烷基”用作其它术语的后缀时,例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中,这意欲指被一个或两个选自其它特别命名的基团的取代基取代的如上定义的烷基。因此,例如,“苯基烷基”指其中R′是苯基且R"是如本文定义的亚烷基的基团R′R"-,应当理解,苯基烷基的连接点在亚烷基上。
因而,术语“苯基C1-6烷基”指其中R′是苯基且R"是含有1至6个亚甲基的亚烷基链的基团R′R"。
如本文所用的术语“亚烷基”指含有1至8个碳原子的二价饱和线状烃基或者含有3至8个碳原子的支链饱和二价烃基,另有说明除外。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文所用的术语“C3-7环烷基”指含有3至7个碳原子的饱和碳环,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“C3-7环烷基-C1-3烷基”指其中R′是C3-7环烷基且R"是C1-3亚烷基的基团R′R",如本文所定义。
如本文所用的术语“烷氧基”指-O-烷基,其中烷基如本文所定义,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基,包括它们的异构体。
如本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡存在,尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如,在很多脂族醛和酮如乙醛中,酮型占优势;而在酚中,烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇、酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见,本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
本文所用的术语“组合”表示在治疗方案中施用多种药物时,在相同时间或不同时间同时或依次施用这些药物。
本文所用的术语“化学衍生的干扰素”表示共价连接于改变干扰素的物理和/或药物动力学性质的聚合物的干扰素分子。这类聚合物的非限制性名单包括聚亚烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG),聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和嵌段共聚物,条件是嵌段共聚物的水溶性得以保持。本领域技术人员将知晓多种将聚合物与干扰素连接的手段(例如参见A.Kozlowski和J.M.Harris J.Control.Release 2001 72(1-3):217-24)。为本申请所关注的化学衍生的IFNα的非限制性名单包括PEG干扰素-α-2a和PEG干扰素-α-2b
本文所用的术语“溶剂化物”表示进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计算量或非化学计算量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒性的和/或对于以痕量施用于人而言是可接受的。
本文所用的术语“水合物”表示进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计算量或非化学计算量的水的本发明的化合物或其盐。
常用的缩写包括:乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、二乙醚(Et2O)、乙酸(HOAc)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、质谱(ms)、N-甲基吗啉(NMM)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、四氢呋喃(THF)。在用于烷基部分时,常规的命名、包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature inOrganic Chemistry,IUPAC 1979培尔尬蒙(Pergamon)出版社,牛津城)。
本发明的化合物可以通过下文所示的解释性合成反应流程中所描绘的和下文所描述的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般可以从供应商(例如奥尔德里奇(Aldrich)化学公司)处获得,或者按照文献中所述的工艺通过本领域技术人员已知的方法制备,例如《Fieser和有机合成的Fieser氏试剂》(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis);Wiley & Sons:纽约,第1-21卷;R.C.LaRock,《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations),第2版,Wiley-VCH,纽约1999;《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis),B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷,培尔尬蒙,牛津城,1991;《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry),A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)培尔尬蒙,牛津城,1984,第1-9卷;《综合有机转化II》(Comprehensive Heterocyclic ChemistryII),A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)培尔尬蒙,牛津城,1996,第1-11卷;和《有机反应》(OrganicReactions),Wiley & Sons:纽约,1991,第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明的化合物的方法的解释,可以对这些合成反应流程进行各种变通,并且这些变通对参照本申请所含有的公开内容的本领域技术人员有所启示。
合成反应流程的原料和中间体可以酌情利用常规技术来进行分离和纯化,包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以采用常规手段来进行表征,包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示,本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行,反应温度范围为约-78℃至约150℃,更优选约0℃至约125℃,最优选和方便地在约室温(或环境温度)下,例如约20℃。
下列流程中的一些化合物采用一般化的取代基进行描绘;但是,本领域技术人员将立即领会到,R基团的属性可以变化以提供本发明所关注的各种化合物。而且,反应条件是示例性的,供选的条件是众所周知的。下列实施例中的反应顺序并不意味着对权利要求书中所述的发明范围的限制。
流程1
(7-硝基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-乙酸乙基酯(12b)如下制得:使2-氨基-5-硝基-苯硫酚(11)和3-氯乙酰乙酸乙基酯(17)烷基化和环化,得到[4H-苯并[1,4]噻嗪-(3E)-亚基]-乙酸乙基酯(12a)。苯硫酚11通过使6-硝基-苯并噻唑(10;CAS登录号2942-06-5)拆开而制得。硫酚与胺的烷基化在溶剂或溶剂混合物中、任选地在叔胺有机碱的存在下或在无机碱的存在下用烷基化剂如3-氯乙酰乙酸烷基酯任选地进行,所述溶剂例如有DCM、DMF、PhH、甲苯、氯苯、THF、PhH/THF、二噁烷、MeCN或环丁砜,该反应方便地在0至150℃、优选在0至100℃下进行。中间体氨基酮的环化在反应条件下自发地发生,得到12a。硫化物向相应砜的氧化(12a→12b)和乙基酯的水解(12b→13)采用标准方案进行,得到13。
4-羟基-1,5-二氢-吡咯-2-酮的构建通过2-(烷基-(杂)芳基-乙酰氨基)-链烷酸酯的碱催化分子内环化来完成。环化已经用于tetramic acids(特拉姆酸类)的固相合成(J.Matthews和R.A.Rivero,J.Org.Chem.199863(14):4808-4810)。必需的酰胺14通过13与N-取代的α-氨基酸酯17a的缩合制得。本领域技术人员将理解,在α-位具有不同取代基的氨基酸是非常容易获得的,并且可用于制备本发明范围内的化合物。
17a的酰化通过标准方法进行。该酰化方便地用相应的酰卤或酸酐在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、THF、二噁烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、氢氧化钠水溶液或环丁砜中、任选地在无机碱或有机碱的存在下、在-20至200℃、优选-10至160℃的温度下进行。典型的有机碱如叔胺包括但不限于TEA、DIPEA和吡啶。典型的无机碱包括但不限于K2CO3和NaHCO3。
酰化也可以用游离羧酸在酸激活剂或脱水剂如氯甲酸异丁基酯、碳二亚胺如EDCI或DCC的存在下、任选在添加剂如HOBT、N-羟基琥珀酰亚胺或TBTU的存在下、在碱如DIPEA或NMM、DCI或N,N′-亚硫酰二咪唑或Ph3P/CCl4的存在下进行,温度为-20至200℃,优选-10至100℃。
吡咯烷酮环上的N-取代基可以通过17b的烷基化或还原烷基化来引入。这些方法提供了在选择和引入N-取代基方面的重要灵活性。还原胺化优选通过将胺与羰基化合物在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的存在下、方便地在1-7的pH下或者与氢一起在氢化催化剂的存在下、例如在钯/碳的存在下在1至5巴氢气压力下进行,优选在20℃至所用溶剂的沸点温度下进行。任选地加入脱水剂如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)4以有助于在环境温度下形成中间体亚胺。在反应期间用常规的保护基团对可能的反应活性基团进行保护也可以是有利的,保护基可以在反应后通过常规方法再次裂解。还原胺化方法已经进行过综述:R.M.Hutchings和M.K.Hutehings,Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive OrganicSynthesis,第8卷,I.Fleming(编辑)培尔尬蒙,牛津城,1991第47-54页。
叔丁醇钠诱导的14分子内环化获得了4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(15a)。虽然在本文中环化以叔丁醇钠进行示例,但是可以互换地使用多种强碱,包括叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(和其它二烷基氨基锂)、六甲基二硅胺锂和氢化钠。该反应通常在醚溶剂如THF、二噁烷或DME中进行。醇钠或醇钾的醇溶液也可以用于环化反应。该反应可以在-70至60℃的温度下进行。
硝基的还原(15a→15b)和磺化(15b→15c)通过标准方案进行。已知大量方法可用于硝基的还原,本领域技术人员将容易地选择适当的条件。磺酰化采用适当的烷基磺酰氯进行。磺酰氯可自商业途径获得,或者容易地通过已知方法制得。噻嗪环的氯化采用三氟甲磺酰氯作为氯化剂完成(G.H.Hakimelahi和G.Just,Tetrahedron Lett.1979 3643-44)。
噻嗪环的2-位上的其它取代基通过类似于2-氯部分的亲电取代而引入。亲电氟化反应的试剂已经有述及(参见例如S.D.Taylor等人,Tetrahedron 1999 55:12431-12477),用N-氟苯磺酰亚胺处理噻嗪,获得2-氟化合物。因而,2-甲基取代基通过使噻嗪与甲醛在氰基硼氢化钠的存在下在温和酸性条件下接触而引入。在这些条件下,中间体羟基甲基化合物通过氢化物还原为相应的甲基取代基。本领域技术人员将认识到,条件将也可以应用于其它亲电性足以与噻嗪环反应的其它羰基化合物。磺酰基氰化物(例如对甲苯磺酰基氰化物)具有两个潜在的亲电子中心,即硫原子和邻近的氰基碳原子。实际上,氰基碳是更亲电子的,进行与亲核中心的反应(参见例如A.M.van Leusen和J.C.Jagt,Tetrahedron Lett.197012:967-970),使噻嗪与对甲苯磺酰基氰化物接触,获得2-氰基衍生物,采用标准方法使其水解为酰胺。
下表提供了被本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供随后的实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围,而仅仅是其说明和代表。
一般而言,本申请所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0的,这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果所描绘的结构和给出该结构的命名之间不一致的话,则以所描绘的结构为准。另外,如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线指示出,则该结构或该一部分结构被解释为涵盖其所有的立体异构体。用于这些环系的下列编号系统如下文和表1中所示:
表1
化合物 R1 R2 R3 mw mp(℃) ms
编号
I-1 Me Me CH2-p-C6H4F 549.64 170-174
I-2 Cl Me 异戊基 532.08 142-145
I-3 Cl Me CH2-p-C6H4F 570.06 144-148
I-4 Cl Et CH2-p-C6H4F 584.09 136-140
I-5 Cl c-C3H5 CH2-p-C6H4F 596.10 137-141
I-6 Cl Me CH2-4-F-3-Me-C6H3 584.09 140-146
I-7 Cl Et CH2-4-F-3-Me-C6H3 598.11 130-135
I-8 Cl c-C3H5 CH2-4-F-3-Me-C6H3 610.12 127-131
化合物 R1 R2 R3 mw mp(℃) ms
编号
I-9 Cl Me CH2-3-Cl-4-F-C6H3 604.51 147-151
I-10 Cl Et CH2-3-Cl-4-F-C6H3 618.53 140-144
I-11 Cl c-C3H5 CH2-3-Cl-4-F-C6H3 630.54 137-141
I-12 Cl Et 异戊基 546.11 125-165
I-13 Cl Me 5-F-吡啶-2-基 571.05 571.2
I-14 Cl Me CH2Ph 552.07 148-152
I-15 Cl Me (CH2)2-c-C5H9 558.12 137-141
I-16 Cl Me CH2-4-F-3-MeO-C6H3 600.09 139-144
I-17 Cl Me (CH2)2-c-C3H5 530.06 530.1
I-18 F Me CH2-4-F-3-Me-C6H3 567.63 566.2
I-19 CN Me CH2-p-C6H4F 560.63 559.2
I-20 -CONMe2 Me CH2-p-C6H4F 606.69 140 605.1
I-21 -CONH2 Me CH2-p-C6H4F 578.64 579.0
I-22 -Cl c-C3H5 异戊基 558.12 558.1
556.1
I-23 -CN Me CH2-4-F-3-Cl-C6H3 595.07 595.1
I-24 -CN Me CH2-4-F-3-MeO-C6H3 590.65 218 589.2
I-25 -CN Me CH2-4-F-3-Me-C6H3 574.65 >250 573.0
I-26 CN Me 异戊基 522.64 >250 521.2
I-27 -CN Me (CH2)2-c-C3H5 520.63 521.1
I-28 -CN Me (CH2)2-c-C5H9 548.68 >250
化合物 R1 R2 R3 mw mp(℃) ms
编号
I-29 -CONH2 Me 异戊基 540.66 150-155 541.1
I-30 -CONH2 Me CH2-4-F-3-Me-C6H3 592.67 168-172 593.0
I-31 Me Me 异戊基 511.66 210-215 510.2
本发明的化合物可以被配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过其它给药途径给药、包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内和栓剂给药时也是有效的。优选的给药方式一般是采用方便的日给药方案的口服,这可以根据病患的程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明的化合物和它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分,含有或不含另外的活性化合物或成分,单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用:固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂或者液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂,供口服使用;或者供直肠或阴道给药的栓剂;或者供胃肠道外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂将含有约5%至约95%活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂量形式”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂,本领域技术人员将领会到,活性成分可以存在于不同的制剂中,这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物,一般是安全无毒的,既非生物学也非其它方面所不期望的,包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用,但是通常可以与一种和多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂和载体一起施用。
活性成分的“可药用盐”形式还可以最初赋予不存在非盐形式的活性成分以所需的药物动力学性质,甚至还可以积极影响活性成分有关其体内治疗活性的药效学。表述化合物的“可药用盐”表示这样一种盐,它是可药用,并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括:(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子所代替时生成的盐;或者当与有机碱配位时生成的盐,所述的碱例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当理解,所有对可药用盐的称谓包括同一种酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中,载体一般是细分的固体,它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中,活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合,压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服给药,包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备,或者可以含有乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备,所述的粘性材料例如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成胃肠道外施用(例如通过注射,例如快速浓注或连续输注)的形式,可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式,例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯),可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以是粉末的形式,它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得,在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中,冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
当需要时,制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时,这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
其它适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington:TheScience and Practice ofPharmacy(1995.E.W.Martin编辑,马克(Mack)出版公司,第19版,伊斯顿,宾夕凡尼亚州)中有描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂,以提供大量用于特定给药途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它载体中具有更大的溶解性而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成,这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便管理本发明化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化,所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、给药途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服给药而言,约0.01至约100mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天,更优选0.1至约100mg/kg体重/天,最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而,就对70kg人给药而言,剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量给药,通常每天1至5次剂量。一般而言,治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小程度逐渐增加剂量,直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验,依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中,活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、干扰素或化学衍生的干扰素组合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合给药时,活性与母体化合物相比可以被增强。当治疗是组合疗法时,这类给药对于核苷衍生物给药而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行给药”因而包括各药物在相同时间或不同时间给药。两种或多种药物在相同时间给药可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂量形式基本上同时给药来实现。
应当理解,本文所称的治疗应扩展为预防以及对现有病症的治疗。而且,如本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括与HCV感染相关的或由其介导的疾病或病症或者其临床症状的治疗或预防。
通常而言,本发明化合物以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效降低病毒载量或者获得对治疗而言持久的病毒响应的量。除病毒载量以外,对持久的响应而言有用的适应症包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝脏中的坏死性炎症。标记的一个示例性而非限制性的常见实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT),其通过标准临床分析法测定。在本发明的一些实施方案中,有效的治疗方案是降低ALT水平至约45IU/mL血清以下的方案。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这类形式中,制剂被细分为含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是被包装的制剂,该包装含有离散量的制剂,例如被包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。而且,单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身,或者可以是适当数目的包装形式的任意这些剂量形式。
下述实施例解释说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供随后的实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围,而仅仅是其说明和代表。
实施例1
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-9;参见流程1)
步骤1和2:向6-硝基苯并噻唑(10,10.2g,57mmol)在EtOH(500mL)中的溶液中加入KOH(7.0g,125mmol)。将反应物回流加热15分钟,然后冷却至0℃。加入氯乙酰乙酸乙基酯(9.3g,57mmol),将混合物于RT搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl(500mL)中,收集所得固体。将固体溶于EtOAc中。将有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压除去溶剂。将产物通过SiO2色谱法用10% EtOAc/己烷洗脱进行纯化,得到0.61g(70%)12a:LCMS RT 3.48min,M+H
步骤3:向12a(22g,81mmol)在丙酮(250mL)和THF(50mL)中的溶液中加入HCO2H(37g,810mmol)。将混合物用冰浴冷却至10℃。在剧烈搅拌下缓慢加入KMnO4(32g,200mmol)。使反应物在搅拌下历经2小时温热至RT。减压除去溶剂。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。将混合物过滤,固体用水和EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并,分离有机物。将所合并的有机相用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4),减压除去溶剂。将残余物用DCM研制,过滤出所得固体,得到8.3g(34%)12b:LCMS RT 3.15min,M+H
步骤4:向12b(3.0g,10mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入1NNaOH(100mL)。将该混合物于RT搅拌30分钟。减压除去MeOH,将残余物通过加入1N HCl进行酸化。收集固体,用水和EtOAc洗涤,得到2.4g(8.5mmol)13:LCMS RT 1.87min
步骤5:向13(1.0g,3.5mmol)和17a(1.2g,3.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DCC(0.44g,3.5mmol)。将反应物于RT搅拌2小时。加入1N HCl(100mL),收集所得固体。将固体用水洗涤,然后溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用盐水洗涤,干燥(MgSO4),在减压下除去挥发性溶剂,得到2.1g(3.5mmol)14:LCMS RT 3.6min,M-H
步骤6:将14(2.1g,3.5mmol)和tert-BuONa(850mg,8.8mmol)在EtOH(50mL)中的混合物于60℃搅拌4小时。将反应物通过加入1N HCl直至混合物呈酸性进行淬灭。收集所得固体,用1N HCl(50mL)洗涤。将固体加入EtOAc(100mL)中,用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4),减压除去溶剂,得到1.8g(100%)15a:LCMS RT 2.9min,M-H
步骤7:将15a(1.8g,3.5mmol)的混合物溶于EtOH(50mL)中,加入Pd/C(10%Degussa型,250mg)。将混合物在H2气球下剧烈搅拌6小时。将混合物通过垫过滤,减压除去溶剂。将产物通过SiO2色谱法用5%EtOAc/DCM洗脱进行纯化。将残余物用DCM/己烷研制,得到0.900g(51%)15b:LCMS 2.9min,M-H
步骤8:向15b(150mg,0.30mmol)在吡啶(5mL)中的冷却至0℃的溶液中加入甲磺酰氯(69mg,0.60mmol)。于0℃搅拌30分钟后,加入1N NaOH(30mL)。将反应物于RT搅拌30分钟。通过加入1N HCl使混合物呈酸性。将产物萃取入Et2O中。将所合并的有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4)。将产物通过SiO2色谱法用10% EtOAc/DCM洗脱进行纯化,得到0.110g(63%)15c:LCMS 2.61min,M-H。
步骤9:向15c(110mg,0.2mmol)在吡啶(5mL)中的冷却至0℃的溶液中加入三氟甲磺酰氯(29mg,0.17mmol)在DCE中的1M溶液。1.5分钟后,将反应物通过加入1N HCl直至反应混合物呈酸性进行淬灭。将产物萃入EtOAc中。将所合并的有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4)。将产物通过SiO2色谱法用10% EtOAc/DCM洗脱进行纯化,得到44mg(38%)I-9:LCMS3.67min,M-H
步骤10:向O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸HCl(17b,2.0g,8.9mmol)在含有HOAc(10mL)的DCM(90mL)中的溶液中加入3-氯-4-氟-苯甲醛(2.10g,13.4mmol)。将该混合物于RT搅拌18小时。减压除去DCM。将残余物溶于EtOAc(100mL)中,用1N NaOH和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4),并在减压下除去,得到2.2g(75%)17b:LCMS RT 3.13min,M+H
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺类似地制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被乙磺酰氯替换,得到32mg(41%)I-10:LCMS RT 3.78min,M-H
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺类似地制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被环丙烷磺酰氯替换,得到52mg(38%)I-11:LCMS RT 3.80min,M-H
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟-苯甲醛被3-甲基-4-氟苯甲醛替换,得到58mg(46%)I-6:LCMS RT 3.66min,M-H
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-6所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被乙磺酰氯替换,得到48mg(43%)I-7:LCMS RT 3.61min,M-H
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-6所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被环丙基磺酰氯替换,得到48mg(43%)I-8:LCMS RT 3.61min,M-H
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟苯甲醛被4-氟-苯甲醛替换,得到68mg(46%)I-3:LCMS RT 3.53min,M-H
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-3所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被乙磺酰氯替换,得到50mg(47%)I-4:LCMS RT 3.62min,M-H
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-3所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被环丙烷磺酰氯替换,得到50mg(47%)I-5:LCMS RT 3.62min,M-H
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟-苯甲醛被3-甲基-丁醛替换,得到40mg(29%)I-2:LCMS RT 3.99min,M+H
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-2所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被乙磺酰氯替换,得到23mg(22%)I-12:LCMS RT 3.82min,M-H
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺如对I-2所述制得,除了在步骤8中甲磺酰氯被环丙烷磺酸替换,得到40mg(33%)I-22:LCMS RT 3.87min,M-H
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟苯甲醛被环戊基乙醛替换,得到65mg(38%)I-15:LCMS RT 3.96min,M-H.
N-[3-((S)-1-苄基-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟苯甲醛被苯甲醛替换,得到44mg(21%)I-14:LCMS RT 3.52min,M-H
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟苯甲醛被4-氟-3-甲氧基苯甲醛替换,得到44mg(36%)I-16:LCMS RT 3.41min,M-H
5-叔丁基-1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-4-羟基-3-(7-甲磺酰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮如对I-9所述制得,除了在步骤10中3-氯-4-氟苯甲醛被5-氟吡啶甲醛替换,得到80mg(47%)I-13:LCMS RT 3.45min,M+H
实施例2
5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲磺酰基-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(I-1)
通过用于制备15a的序列(流程1,步骤1-6和10)制得5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-硝基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(20),除了在步骤10中3-氯-4-氟-苯甲醛被4-氟-苯甲醛替换。
步骤1:向20(0.42g,0.86mmol)和甲醛(37%水溶液,0.70g,8.6mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.27g,4.3mmol)。将该混合物于RT搅拌15分钟。滴加HOAc以将pH调节至4。15分钟后,加入1N HCl(20mL),将混合物搅拌30分钟。加入盐水(50mL),将产物萃取入乙醚中。将所合并的萃取物干燥(MgSO4),减压除去溶剂。将产物通过SiO2色谱法用DCM、然后用5%EtOAc/DCM洗脱进行纯化,得到175mg(41%)21a:LCMS RT 3.16min,M-H
步骤2:将21a(0.175g,0.35mmol)、EtOH(50mL)和阮内镍(浆液,1mL)的混合物在H2气球下剧烈搅拌2小时。将混合物通过垫过滤,减压除去溶剂。将产物通过SiO2色谱法用5% EtOAc/DCM洗脱进行纯化。将洗脱物用DCM/己烷研制,得到80mg(48%)22b:LCMS 3.7min,M+H
步骤3:向22b(80mg,0.17mmol)在吡啶(5mL)中的0℃溶液中加入甲磺酰氯(39mg,0.34mmol)。于0℃搅拌30分钟后,加入IN NaOH(30mL)。将反应物于RT搅拌30分钟。加入1N HCl直至混合物呈酸性。将产物萃取入Et2O中。将有机物用盐水洗涤,干燥(MgSO4)。将产物通过SiO2色谱法用10% EtOAc/DCM洗脱进行纯化,得到67mg(72%)I-1:LCMS 2.11min,M-H。
实施例3
N-[3-(5-叔丁基-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺(I-31)
5-叔丁基-1-异丁基-4-甲基-3-(2-甲基-7-硝基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-3-基)-1,5-二氢-吡咯-2-酮(25)通过用于制备15a的序列制得(流程1,步骤1-6和10),除了在步骤10中3-氯-4-氟-苯甲醛被3-甲基丁醛替换。
N-[3-(5-叔丁基-1-异丁基-4-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺如对I-1(实施例2)所述制得,除了在步骤1中20被25替换,得到30mg(32%)I-31:LCMSRT 4.37min,M+H
实施例4
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氟-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-18)
向28(100mg,0.182mmol)在DCM(2mL)和EtOH(1mL)的溶液中加入K2CO3(126mg,0.91mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(57mg,0.182mmol)。将该混合物于RT搅拌1小时。将混合物用1N HCl酸化,将所得混合物萃取入EtOAc中。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空蒸发。产物通过SiO2色谱法用5% EtOAc/DCM洗脱进行纯化,得到11mg(11%)I-18:LCMS RT 3.64min,M-H
实施例5
N-{3-[5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-23)
采用相应的在2-位是未取代的噻嗪,制得2-氰基取代的噻嗪。这些前体如流程1中所示和实施例1所示例的那样制得,除了省略步骤9。通过在实施例1的步骤10的还原胺化中采用适当的醛,引入适当的N-吡咯烷酮取代基。
向27(190mg,0.33mmol)在吡啶(5mL)中的冷却至0℃的溶液中加入对甲苯磺酰基氰化物(90mg,0.50mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液(50mL),将所得混合物用EtOAc萃取三次(3×50mL)。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空蒸发。粗产物通过SiO2色谱法用5% MeOH/DCM洗脱进行纯化,得到66mg(33%)I-23:LCMS RT 2.64min,M+H
由N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=4-F-3-MeO-C6H3CH2)类似地制得N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到35mg(24%)I-24:LCMS RT 2.51min,M-H
由N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=4-F-C6H4CH2)类似地制得N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到80mg(59%)I-19:LCMS RT 2.42min,M-H
由N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=4-F-3-Me-C6H3CH2)制得N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到14mg(13%)I-25:LCMS RT 3.44min,M+H
由N-{3-[5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=Me2CH(CH2)2)制得N-{3-[5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到28mg(27%)I-26:LCMS RT 2.48min,M-H
由N-{3-[5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=c-C3H5-(CH2)2)制得N-{3-[5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到78mg(49%)I-27:LCMS RT 2.40min,M+H
由N-{3-[5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(15c,R3=c-C5H9-(CH2)2)制得N-{3-[5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,得到27mg(16%)I-28:LCMS RT 2.71min,M-H
实施例6
3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺(I-29)
将I-26(217mg,0.40mmol)、1N HCl(50mL)和THF(10mL)的溶液于RT搅拌30分钟。加入EtOAc(50mL),分离有机相。将有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4)和过滤,真空蒸发。产物经SiO2色谱法用2.5%MeOH/DCM洗脱进行纯化,得到32mg(15%)I-29:LCMS RT 3.40min,M+H
由I-19类似地制得3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,得到15mg(29%)I-21:LCMS RT 3.30min,M+H
由I-26类似地制得3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,得到14mg(13%)I-30:LCMS RT 3.44min,M+H
实施例7
N-[(S)-3-叔丁基-2-(4-氟-苄基)-1,5,6,6-四氧代-1,2,3,5,6,11-六氢-4-氧杂-6λ6-硫杂-2,11-二氮杂-环戊二烯并[a]蒽-8-基]-甲磺酰胺(I-32)
向I-19(200mg,0.357mmol)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中加入6M HCl(0.2mL)。将混合物于50℃加热15小时,冷却至RT,加入饱和NaHCO3以中和酸。将产物萃取入DCM中。将有机萃取物用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空干燥。将粗产物用DCM研制,得到160mg(80%)I-32:LCMS RT 3.04min.M-H
实施例30
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV NS5B570n-BK的酶活性以放射性标记的核苷酸单磷酸盐向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物,向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点,由闪烁剂发出的光与NS5B570n-BK生成的RNA产物的量成比例。
从HCV BK株基因型1b(NS5B570n-BK)衍生的N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶相对于全长HCV聚合酶而言在C-末端有21个氨基酸缺失,其由大肠杆菌菌株M15纯化。向质粒构建体插入含有Taq启动子表达盒下游的HCV BK株氨基酸残基2421-2999的编码序列(GenBank登记号M58335)的构建体。在大肠杆菌中转化质粒构建体,在10L补充有100μg/mL氨苄西林的Terrific肉汤(Tartoff和Hobbs)中接种集落并于37℃生长过夜。当光密度达到1.5至3.5OD600时,加入1mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达,然后于22℃温育培养物达16-18h。利用三步方案将NS5B570n-BK纯化至同质性,所述方案包括随后在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex75树脂上进行柱色谱法。
每50μL酶反应物含有8:4μg/mL多聚A:寡U16(模板:引物)、200nMNS5B570n-BK酶、2.1μCi氚标记的UTP(珀金埃尔默(Perkin Elmer)目录号TRK-412;比活度:30至60Ci/mmol;储备液浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、1μM ATP、CTP与GTP、40mM Tris-HCl(pH8.0)、2至40mMNaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀释液。在MADVN0B96-孔过滤板(密理博公司(Millipore Co.))中汇集反应混合物,在30℃下温育2h。反应通过加入10%(v/v)三氯乙酸终止,在4℃下温育40min。将反应物过滤,用6倍于反应物体积的10%(v/v)三氯乙酸、2倍于反应物体积的70%(v/v)乙醇洗涤,风干,向每个反应小孔加入25μL闪烁剂(Microscint 20,珀金埃尔默公司)。
在Topcount平板读数器(珀金埃尔默公司,能量范围:低,效能模式:正常,计数时间:1min,背景减去:无,串话减低:关)上,将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
利用和/或分析数据。在没有酶存在下的反应用于测定背景信号,该背景信号从酶反应中减去。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应,由其设置背景校正活性为100%聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入下列方程(i),计算酶催化的RNA合成速率减少50%的化合物浓度(IC50):
其中“Y”相当于相对酶活性(%),“%Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对酶活性,“%Max”是与阳性对照相比的最大相对酶活性,X相当于化合物浓度,且“S”是Hill系数(或斜率)。代表性数据见表2(见下)。
实施例48
Renilla荧光素酶测定
本测定法测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力,由此测量它们对于HCV感染治疗的潜在应用。该测定法使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。在内核糖体进入位点(IRES)序列之后,立即向复制子构建体NK5.1的第一可读框引入Renilla荧光素酶基因(N.Krieger等人,J.Virol.2001 75(10):4614),经由来自口蹄疫病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(Ryan & Drew,EMBO第13卷:928-933)。体外转录后,将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞内,分离和扩充G418-耐受性集落。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA,复制子所表达的Renilla荧光素酶活性反映了它在细胞内的RNA水平。该测定在一式两份的平板中进行,一个为不透明白色,一个为透明,目的是平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性,确保所观察的活性不是由于细胞增殖被降低。
在含有5%胎牛血清(FCS,GibcoBRL目录号10106-169)的Dulbecco’sMEM(GibcoBRL目录号31966-021)中培养Renilla荧光素酶HCV复制子细胞(2209-23),按5000个细胞/孔的密度平板接种在96孔平板上,温育过夜。24小时后,向细胞加入化合物在生长培养基中的不同稀释液,然后在37℃下进一步温育三天。在温育期结束时,收获白色平板中的细胞,利用双荧光素酶报道基因测定系统(普洛麦格(Promega)目录号E1960)测量荧光素酶活性。下面段落所述的所有试剂都包括在厂商的试剂盒中,按照厂商的指导准备试剂。简言之,将细胞用200μl磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)/孔洗涤两次,用25μl 1×无作用的溶解缓冲液溶解,然后在室温下温育20分钟。向每孔加入100μl LAR II试剂。然后将平板插入LB 96V微量平板发光计(MicroLumatPlus,伯托公司(Berthold))中,向每孔注射100μl Stop& Glo试剂,利用2-秒延迟、10-秒测量程序测量信号。从荧光素酶活性减少百分比-药物浓度图可以计算IC50,即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少复制子水平50%所需的药物浓度。
就细胞毒性测定而言,使用来自罗氏诊断公司(Roche Diagnostic)的WST-1试剂(目录号1644807)。向每孔加入10μl WST-1试剂,包括仅含有介质作为空白的孔。然后将细胞在37℃下温育1至1.5小时,利用96孔平板读数器测量450nm下的OD值(参比滤光器在650nm)。同样,从WST-1值减少百分比-药物浓度图可以计算CC50,即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少细胞增殖50%所需的药物浓度。
实施例32
如本实施例所述制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
口服给药组合物(A)
将各成分混合,分装到胶囊中,每粒胶囊含有约100mg;一粒胶囊将接近全天日剂量。
口服给药组合物(B)
将各成分合并,用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥,用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
将各成分混合,制成供口服给药的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶于一部分注射用水。然后搅拌下加入足以使溶液等张的量的氯化钠。向溶液加入剩余注射用水至所需重量,通过0.2微米滤膜过滤,在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
在蒸汽浴上将各成分一起熔化并混合,倒入含有2.5g总重量的模具中。
以它们的具体形式或者以进行所公开功能而言的方式、获得所公开结果的方法或过程表示的、在上文描述或随后的权利要求中所公开的特征可以酌情分别地或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
出于清楚和理解的目的,已经通过说明和实施例详细描述了上述发明。对本领域技术人员而言将显而易见的是,可以在所附权利要求的范围内进行改变和变通。因此,可以理解,上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此不应当取决于上述说明,而应当取决于随后所附的权利要求以及满足这些权利要求的等价方式的全部范围。
本申请引用的所有专利、专利申请和出版物以如同每篇专利、专利申请或出版物被单独提到的程度整体引入本文作为所有目的的参考。
Claims (22)
1.式Ia或Ib化合物,
其中:
R1 是卤素、C1-3烷基、COR5、CH2COR5、CN或CH2CN;
R2 是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基、NRaRb或苯基,其中所述的苯基环任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb和氰基;R3 是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基,或者吡啶基-甲基,所述吡啶基任选被卤素取代;
R4 是C1-6烷基或C3-7环烷基;
R5 是OH、C1-6烷氧基、NRcRd;
Ra和Rb(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n或其中X是OO、S、NRc的(CH2)2X(CH2)2;
Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基;
及其可药用盐、水合物和溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物,所述的化合物具有式Ia结构。
3.根据权利要求2的化合物,其中:
R1 是卤素;
R2 是C1-6烷基或C3-7环烷基;
R3 是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;
R4 是C1-6烷基。
4.根据权利要求3的化合物,其中R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基。
5.根据权利要求4的化合物,其中R2是C1-6烷基。
6.根据权利要求1的化合物,其中R1是氯。
7.根据权利要求1的化合物,其中
R1 是卤素;
R2 是NRaRb;
R3 是C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;
Ra和Rb(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n。
8.根据权利要求7的化合物,其中
R1 是氯;
R3 是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;
R4 是C1-6烷基;
Ra和Rb(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基或者(ii)一起是其中n是4-6的(CH2)n。
9.根据权利要求1的化合物,其中R1是C1-6烷基。
10.根据权利要求9的化合物,其中R2是C1-6烷基;R3是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基。
11.根据权利要求1的化合物,其中R1是COR5且R5是NRcRd。
12.根据权利要求11的化合物,其中:
R2 是C1-6烷基、C3-7环烷基或NRaRb;
R3 是C1-6烷基或苯基-C1-3烷基,其中所述的苯基任选被1至3个基团取代,所述的基团在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NRaRb、硝基和氰基;
R4 是C1-6烷基;
Rc和Rd是氢。
13.根据权利要求12的化合物,其中R2是甲基;R3是4-F-苄基;R4是叔丁基。
14.根据权利要求1的化合物,其中所述的化合物具有式Ib结构。
15.根据权利要求1的化合物,所述化合物选自:
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-[3-((S)-1-苄基-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氟-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸二甲基酰胺
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氯-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ66-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氰基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-氟-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-7-甲磺酰基氨基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-2-甲酸酰胺,
N-{3-[(S)-5-叔丁基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺,或
N-[(S)-3-叔丁基-2-(4-氟-苄基)-1,5,6,6-四氧代-1,2,3,5,6,11-六氢-4-氧杂-6λ6-硫杂-2,11-二氮杂-环戊二烯并[a]蒽-8-基]-甲磺酰胺。
16.如权利要求1所定义的式Ia或Ib化合物用作抗病毒剂的用途。
17.如权利要求1所定义的式Ia或Ib化合物在制备药物中的用途,该药物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病。
18.如权利要求1所定义的式Ia或Ib化合物以及抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂作为用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的治疗剂的用途。
19.如权利要求1所定义的式Ia或Ib化合物以及抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂在生产用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的药物中的用途。
20.治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.根据权利要求20的方法,还包括施用抑制HCV复制的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抗病毒剂。
22.药物组合物,包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
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