CN101381295B - 一种双标记13c2-乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法以13C-碳酸盐为原料，经LiAlH4还原法制备13CH3OH，将13CH3OH用磷化合物和碘单质进行碘化反应生成13CH3I，13CH3I经格氏反应后处理得到双标记13C2-乙酸。与现有技术相比，本发明采用的原料价格低廉，工艺合理，避免高温高压条件，设备简单，操作容易，收率达到68％(以Ba13CO3计)，制得的产品化学纯度高(≥99％)，丰度不下降。

Description

一种双标记13C2-乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及C-13稳定同位素化合物，尤其涉及一种双标记13C2-乙酸的制备方法。
背景技术
C-13稳定同位素对人体无射线伤害，因此C-13同位素及其化合物(如13C2-乙酸)被广泛地应用于有机化学(如化学反应机理、有机结构研究)、生物化学(如重要天然产物生物合成及结构研究、酶促反应机理研究)、农药(如农肥农药作用机理研究、植物生理研究)、医学及临床诊断(如病理实验研究)、药物学(如药理作用及药物代谢)、地质化学及环境化学等领域，并且在呼吸试剂检测中的应用也越来越广泛。
D.G.Ott等(J.Labbled Compds，12，119～125，1976)报道了在高压(10Mpa)高温(175℃)下，采用RhCl3作为催化剂制备13C2-乙酸的方法。这种方法存在以下缺点：设备要求高、操作复杂，需要高压反应釜，并且要在高温高压下反应，有一定的危险性；另外需要用到昂贵的RhCl3作为催化剂，成本非常高。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、成本低、产品收率和纯度高的双标记13C2-乙酸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，该方法以13C-碳酸盐为原料，经LiAlH4还原法制备13CH3OH，将13CH3OH用磷化合物和碘单质进行碘化反应生成13CH3I，13CH3I经格氏反应后处理得到双标记13C2-乙酸。
该方法具体包括以下步骤：
(1)13CH3OH的制备
将浓硫酸滴加到13C-碳酸盐中，用溶剂吸收生成的13CO2气体，该溶液经LiAlH4还原反应后滴加入醇解溶剂进行醇解反应，加热，蒸馏，收集13CH3OH；
所述的13C-碳酸盐与LiAlH4的摩尔比为1:0.5～5，所述的还原反应的温度为-20～20℃，所述的醇解反应的温度为60～120℃，所述的13C-碳酸盐与醇解溶剂的摩尔比为1:5～15；
(2)13CH3I的制备
将13CH3OH和磷化合物混合，分批加入单质碘进行碘化反应，蒸馏，收集13CH3I，用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I；
所述的碘化反应的反应温度为-10～30℃、反应时间为0.5～3小时；
(3)双标记13C2-乙酸的制备
将13CH3I溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到装有金属镁的反应瓶中，保持反应液温度在25～50℃，滴加完毕后通入干燥13CO2反应，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取，乙醚相合并后用无水硫酸钠干燥过夜，蒸除乙醚得到双标记13C2-乙酸；
所述的13CH3I与13CO2的摩尔比为1:0.5～5，所述的通入干燥13CO2反应的温度为-20～20℃、反应时间为1～10小时，所述的连续萃取时间为12～36小时。
所述的13C-碳酸盐包括Ba13CO3或Ca13CO3。
所述的步骤(1)中的溶剂为二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚中的一种。
所述的步骤(1)中的醇解溶剂为二乙二醇单丁醚、四氢糠醇中的一种。
所述的步骤(1)中Ba13CO3与LiAlH4的摩尔比优选1:1.5～2。
所述的步骤(1)中还原反应的温度优选-5～0℃。
所述的步骤(1)中13C-碳酸盐与醇解溶剂的摩尔比优选1:10～12。
所述的步骤(1)中醇解反应的温度优选80～90℃。
所述的磷化合物包括红磷或五氧化二磷。
所述的步骤(2)中碘化反应的反应温度优选0～5℃、反应时间优选1～2小时。
所述的步骤(3)中13CH3I与13CO2的摩尔比优选1:1.5～2。
所述的步骤(3)中通入干燥13CO2反应的温度优选0～5℃、反应时间优选5～6小时。
所述的步骤(3)中连续萃取时间优选20～24小时。
本发明的反应路线如下所示：
Figure G2008100428466D00031
与现有技术相比，本发明采用13C-碳酸盐为原料，经还原反应、碘化反应、格氏反应得到13CH3 13COOH，采用的原料价格低廉，工艺合理，避免高温高压条件，设备简单，操作容易，收率达到68％(以Ba13CO3计)，制得的产品化学纯度高(≥99％)，丰度不下降。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(5.7克)、二甘醇二乙醚(1L)的反应容器内，反应温度20℃；将二甘醇单丁醚(540克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度80℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(3.2克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到的13CH3OH(3.2克)和红磷(3.2克)混合，水浴0℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应0.5小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(11.8克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到装有金属镁的反应瓶中，反应温度为30℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由19.8克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为0℃，反应时间为5小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液24小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚得到产物13C2-13CH3 13COOH(2.0克，Atom％＝98.15％)。
实施例2
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(17.1克)、二甘醇二乙醚(1L)反应容器内，反应温度-20℃；将二甘醇单丁醚(245克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度60℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(3.9克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到13CH3OH(3.2克)和红磷(3.2克)混合，水浴-10℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应3小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(9.5克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到金属镁的反应瓶中，反应温度为30℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由14.8克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为-20℃，反应时间为10小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液12小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚便得到产物就可以得到产物13C2-13CH3 13COOH(1.8克，Atom％＝98.11％)。
实施例3
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(57克)、二甘醇二甲醚(1L)反应容器内，反应温度-5℃；将四氢糠醇(178克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度120℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(4.1克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到13CH3OH(3.2克)和红磷(3.2克)混合，水浴30℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应1.5小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(10.2克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到金属镁的反应瓶中，反应温度为30℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由4.9克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为20℃，反应时间为1小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液36小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚便得到产物就可以得到产物13C2-13CH3 13COOH(0.8克，Atom％＝98.05％)。
实施例4
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(22.8克)、二甘醇二丁醚(1L)反应容器内，反应温度-3℃；将四氢糠醇(256克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度70℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(3.7克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到13CH3OH(3.2克)和红磷(3.2克)混合，水浴5℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应2小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(10.8克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到金属镁的反应瓶中，反应温度为25℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由49.5克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为5℃，反应时间为5.5小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液22小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚便得到产物就可以得到产物13C2-13CH3 13COOH(2.1克，Atom％＝98.13％)。
实施例5
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(5.7克)、二甘醇二丁醚(1L)反应容器内，反应温度0℃；将二甘醇单丁醚(733克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度90℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(3.5克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到13CH3OH(3.2克)和红磷(3.2克)混合，水浴3℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应1小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(9.8克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到金属镁的反应瓶中，反应温度为50℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由16.0克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为2℃，反应时间为6小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液20小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚便得到产物就可以得到产物13C2-13CH3 13COOH(1.9克，Atom％＝98.10％)。
实施例6
一种双标记13C2-乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)13CH3OH的合成
将浓硫酸滴加到Ba13CO3(59.1克，Atom％＝98.25％)中，产生的13CO2在3-4小时内引入到电磁搅拌装有LiAlH4(17.1克)、二甘醇二乙醚(1L)反应容器内，反应温度-20℃；将二甘醇单丁醚(245克)在2-3小时内滴加到反应混合物中，反应温度60℃，减压蒸馏混合物，产物蒸到液氮冷却接收器里，重复几次蒸馏，得到无水高纯度13CH3OH(3.9克)。
(2)13CH3I的合成
将步骤(1)得到13CH3OH(3.2克)和五氧化二磷(3.2克)混合，水浴-10℃反应，分批加入单质碘(12.7克)，反应3小时后停止，减压蒸馏，产物蒸到液氮冷却接收器里，得到的液体用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I(9.5克)。
(3)13CH3 13COOH的合成
将步骤(2)得到的13CH3I(7.2克)溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到金属镁的反应瓶中，反应温度为30℃，滴加完毕后通入干燥13CO2(由14.8克Ba13CO3和过量浓硫酸反应制得)，反应温度为-20℃，反应时间为10小时，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取反应液12小时，合并乙醚相后用无水硫酸钠干燥过夜后，蒸除乙醚便得到产物就可以得到产物13C2-13CH3 13COOH(1.8克，Atom％＝98.11％)。
上述实施例中的Ba13CO3可采用等摩尔量的Ca13CO3替代。

Claims (11)

1.一种双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，该方法以13C-碳酸盐为原料，经LiAlH4还原法制备13CH3OH，将13CH3OH用磷化合物和碘单质进行碘化反应生成13CH3I，13CH3I经格氏反应后处理得到双标记13C2-乙酸；
该方法具体包括以下步骤：
(1)13CH3OH的制备
将浓硫酸滴加到13C-碳酸盐中，用溶剂吸收生成的13CO2气体，该溶液经LiAlH4还原反应后滴加入醇解溶剂进行醇解反应，加热，蒸馏，收集13CH3OH；
所述的13C-碳酸盐与LiAlH4的摩尔比为1∶0.5～5，所述的还原反应的温度为-20～20℃，所述的醇解反应的温度为60～120℃，所述的13C-碳酸盐与醇解溶剂的摩尔比为1∶5～15；
(2)13CH3I的制备
将13CH3OH和磷化合物混合，分批加入单质碘进行碘化反应，蒸馏，收集13CH3I，用P2O5干燥后重新蒸馏得到无水13CH3I；
所述的碘化反应的反应温度为-10～30℃、反应时间为0.5～3小时；
(3)双标记13C2-乙酸的制备
将13CH3I溶解于绝对无水乙醚中，滴加乙醚溶液到装有金属镁的反应瓶中，保持反应液温度在25～50℃，滴加完毕后通入干燥13CO2反应，再用5％硫酸溶液水解，用无水乙醚连续萃取，乙醚相合并后用无水硫酸钠干燥过夜，蒸除乙醚得到双标记13C2-乙酸；
所述的13CH3I与13CO2的摩尔比为1∶0.5～5，所述的通入干燥13CO2反应的温度为-20～20℃、反应时间为1～10小时，所述的连续萃取时间为12～36小时；
所述的磷化合物包括红磷或五氧化二磷。
2.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的13C-碳酸盐包括Ba13CO3或Ca13CO3。
3.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的溶剂为二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚中的一种。
4.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的醇解溶剂为二乙二醇单丁醚、四氢糠醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中还原反应的温度优选-5～0℃。
6.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中13C-碳酸盐与醇解溶剂的摩尔比优选1∶10～12。
7.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中醇解反应的温度优选80～90℃。
8.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中碘化反应的反应温度优选0～5℃、反应时间优选1～2小时。
9.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中13CH3I与13CO2的摩尔比优选1∶1.5～2。
10.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中通入干燥13CO2反应的温度优选0～5℃、反应时间优选5～6小时。
11.根据权利要求1所述的双标记13C2-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中连续萃取时间优选20～24小时。
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