CN101380405A - 一种治疗胆石症的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
一种治疗胆石症的中药制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种中药颗粒剂，按照重量组分计算，由连钱草10～1500份、虎杖10～1000份、蒲公英10～1000份、茵陈10～1000份、金钱草10～1000份、丹参10～500份、制香附10～500份、柴胡10～500份、乌梅10～500份、决明子10～500份，再配以适当辅料制成。本发明的药物制剂通过以下方法制得的：前述十味药材或者除金钱草以外的九味药材水提，金钱草单提，合并提取液；提取液浓缩成浸膏，喷雾干燥得到浸膏粉，加入适量辅料制粒。本发明的药物可以用于治疗胆石症。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗胆石症药物及其制备方法。
背景技术
胆石症是临床的常见病、多发病，我国发病率在10％以上，并呈逐年上升趋势。胆石症的形成机制，目前尚未完全清楚，一般认为与肝胆系统感染性炎症、胆汁成分、理化性质和流体力学的改变有关。近年来研究表明免疫反应、免疫复合物和某些基因表达的变化亦可能参与胆石症的形成。随着研究的深入，相信胆石症形成机制将会一步步被阐明。临床上按照结石在胆道系统内不同部位的分布，可分成胆囊结石和胆管结石(胆总管结石和肝内胆管结石)；按照结石的化学组成及外观形态，又可分为胆固醇结石和胆色素结石。现在西医治疗胆石症主要是非手术疗法和手术治疗，其中非手术疗法包括口服胆酸溶石与碎石疗法，而手术治疗则主要有胆囊切除术、腹腔镜胆囊切除术、胆总管切开探查取石术、肝叶切除术等。至今上述治疗的方法所达到的效果仍不够临床患者满意：①非手术治疗虽然能短期内将病人已形成的结石部分或完全溶化，排出或取出。但治疗不但成功率小，代价太大(副作用、并发症及价格昂贵)，而且不能根本解决结石的复发。此外对胆红素类结石的治疗目前尚无理想的方案。②手术治疗虽然能较彻底地清除结石本身及其发源地，但手术的合并症仍较高，胆管结石尤其手术治疗肝内胆管结石仍有较高的并发症及死亡率。此外，结石长期滞留在胆道内还可引起癌变，继发胰腺及肝脏损害等。
目前公开文献介绍了许多金钱草或金钱草合剂治疗尿道和胆结石病的研究成果，如《广西中医药》1990，13(6).40-41“金钱草冲剂的药理研究”，研究了金钱草冲剂治疗泌尿系统结石及止痛作用；《上海中医药杂志》2000，34(2).30-31“金钱通淋口服液治疗泌尿系统感染”为观察金钱通淋口服液(金钱草、石苇、海金沙、忍冬藤、白茅根)治疗泌尿系统感染下焦湿热型淋证(急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作)的疗效；中国专利<申请号>200810043138.0“一种用于治疗胆石病的药物组合物”公开了一种治疗胆石病的药物组合物，该药物是由下述重量比的中药制备而成：制硝石80份、白矾35份、郁金90份、三棱45份、猪胆膏45份、金钱草225份、陈皮150份、制乳香35份、制没药35份、大黄45份、甘草25份；中国专利<申请号>200510200576.3“治疗胆石症的药物制剂及其制备方法”公开了一种治疗胆石症的药物制剂及其制备方法，它选用金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g，郁金198g，大黄330g、槟榔330g，麸炒枳实132g、精制芒硝66g、精制厚朴132g，制成散剂。
中医并无胆石症病名，但根据胆石症常见症状，可将其归属于″胁痛″、″胆胀″、″胃脘痛″、″黄疸″等范围。对于它的描述，最早可追溯于《内经》时代，如《素问·缪刺论》曰：″邪客于足少阳之络，令人胁痛不得息″，又如《灵枢·经脉》曰：″腹足少阳之脉，是动则病口苦，善太息，不能转侧″，再如《灵枢·胆论》云：″腹胀者，胁下胀痛，口中苦，善太息″，均明确指出了胆石症的病发部位，然肝居胁下，其经脉布两胁；胆附于肝，其脉亦循于胁，肝与胆之间通过经脉之络属而构成表里关系。胆所贮的胆汁来源于肝之余气，胆汁的正常排泄和发挥作用亦依赖于肝之疏泄。若是肝的疏泄功能失常，就会影响胆汁的分泌与排泄；反之，若是胆汁排泄不畅，亦会影响肝的疏泄。正是肝于胆在生理和病理上的密切联系，決定了肝胆二经在胆石症形成过程中的共同作用。正如《景岳全书·胁痛》篇云：″胁痛之本属于肝胆二经，以二经之脉皆循胁肋故也。″胆石症的病因，不外乎情志失调，饮食不节，外感湿邪三方面的因素，长期情志不舒可使肝郁气滞，疏泄失职，胆汁通降不利。暴饮暴食，饥饱失常，恣食辛辣，肥甘厚腻，浓茶冷饮，损伤脾胃，化湿生热，煎熬胆汁。地处潮湿，起居失宜，感受寒湿或湿热，影响脾胃运化，土壅木郁，胆气郁滞不通。诸因素皆使肝胆气机不畅，湿热内蕴，煎熬胆汁日久而成胆石，胆石既成，更能阻塞胆道，使气机进一步阻滞不畅而致胆石渐大。对于本病的病机分析、证型分类，由于不同的医疗看法和观察角度而存在着分歧，常见分型有气滞血瘀型、湿热蕴郁型、肝胆阳虚型、脾虚湿聚型和肝肾阴虚型等。目前较为权威的有中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》上列出的气滞、湿热和脓毒三个证型。由于湿热内蕴，易致气机阻滞；积热不散，热毒化火，腐熟成脓则成脓毒证。临床上胆石症的辨证分型仍以湿热证多见，湿热郁结，经络气血不舒，故右上腹不适，甚则绞痛难忍，痛引肩背；影响肝胆气机，胆气上逆，则见口苦咽干；胆气横逆犯胃，胃失和降，腑气不通，则见恶心呕吐，嘈杂泛酸，时时嗳气，大便秘结；湿热熏蒸，胆汁不循常道外溢，则可见睛黄或身目俱黄，湿热下注膀胱，则见尿黄。故临床治疗本病当法以清热利湿、行气止痛为主。
发明内容
本发明目的在于，提供一种疗效显著、成分完全、服用方便，易于携带的无毒副作用的治疗胆石症的中药颗粒剂及其制备方法。
本发明所述制剂是颗粒剂，按照重量组分计算，由连钱草10～1500份、虎杖10～1000份、蒲公英10～1000份、茵陈10～1000份、金钱草10～1000份、丹参10～500份、制香附10～500份、柴胡10～500份、乌梅10～500份、决明子10～500份，再配以适当辅料制成。
本发明所述的颗粒剂，按照重量组分计算，优选由连钱草1125份、虎杖563份、蒲公英563份、茵陈845份、金钱草845份、丹参282份、制香附282份、柴胡282份、乌梅282份和决明子282份，再配以适当辅料制成。更优选由连钱草750份、虎杖375份、蒲公英375份、茵陈562.5份、金钱草562.5份、丹参187.5份、制香附187.5份、柴胡187.5份、乌梅187.5份和决明子187.5份，再配以适当辅料制成。
本发明所述的颗粒剂，通过以下两种方法之一制得：
方法一
a.取前述十味药材水提取，合并提取液；
b.所得提取液浓缩成浸膏，喷雾干燥得到浸膏粉，加入适量辅料制粒。
其中，在步骤b之后还包括60℃真空干燥的步骤c。
方法二
a.取前述十味药材，将金钱草单独提取，其余九味药材水提取，合并提取液；
b.所得提取液浓缩成浸膏，喷雾干燥得到浸膏粉，加入适量辅料制粒。
其中，在步骤b之后还包括60℃真空干燥的步骤c。
前述方法一或方法二中，其中步骤a，连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，或者连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材的提取方法具体如下：
方法一
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，粉碎成粗粉，加6～15倍量的水，浸泡1～4小时，煎煮1～4次，每次1～3小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏。
方法二
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，加6～15倍量的水，浸泡1～4小时，煎煮1～4次，每次1～3小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏。
优选的，药材的提取方法如下：
方法一
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度为1.05～1.10的清膏。
方法二
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度为1.05～1.10的清膏。
除此以外，前述方法二中，金钱草可以采用以下几种方法单独提取：
方法1
取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加5～9倍量50％～90％乙醇，浸泡0.5～2小时后，回流2～4次，每次1.5～3小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇。优选的条件为：取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加8倍量90％乙醇，浸泡1小时后，回流3次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇。
方法1中，在滤液减压回收乙醇至无醇味之后，还可以包括以下步骤：加适量水混悬后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取2～3次，回收溶剂，得石油醚提取液、正丁醇提取液和乙酸乙酯提取液。
其中，所述“最粗粉”，按照《中国药典》(2005版)凡例之规定：“最粗粉”系指那些能够全部通过一号筛(筛孔内径：2000μm±70μm)，但混有能通过三号筛(筛孔内径：355μm±13μm)不超过20％的粉末。
方法2：
取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用60％～95％乙醇浸泡18～36小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止，渗漉液减压回收乙醇。优选的条件为：用95％乙醇浸泡24小时后渗漉。
方法2中，在渗漉液减压浓缩回收乙醇至无醇味之后，将渗漉液加适量水静置15～40小时，得到沉淀物A，备用，上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～55倍量注射用水，30～55倍量35％、55％、75％、95％乙醇洗脱，收集洗脱液，得到水洗脱液B和乙醇洗脱液C。
本发明提供的中药制剂系指一种将连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子提取浸膏粉，再加适宜辅料制成的颗粒剂，其具有以下特点：与现有剂型相比，该剂型服用方便，口感舒适，在体内吸收快，疗效确切，生物利用高，成本低，生产运输方便，同时本品的稳定性增强，有效期长。本发明提供的中药制剂制备工艺中得到的提取物纯度高，抗炎、溶石、排石的疗效明确。
下面实验例用于进一步说明本发明，并不对本发明构成限定。
实验例1 水提取制备工艺研究
(1)最佳工艺条件的确定
1.吸水率的考察
取本品十味药材，粉碎成粗粉，称取三份，各1000g，分别加15倍量的水浸泡，同时观察药材浸润情况，结果3小时后药材完全润透，滤出浸液，再分别称每份药材重量，计算出药材的吸水率，结果见表1。
表1 吸水率试验结果
2.最佳提取条件的确定
在本品制备工艺研究中，以得粉率及槲皮素的含量为考察指标，对影响煎煮效果的煎煮次数，煎煮时间，加水量进行了试验考察，具体方法如下。
煎煮次数对煎煮效果的影响
取十味药材三份，每份1000g，加12倍量的水，分别煎煮1次、2次、3次，分别滤过，滤液浓缩，干燥，计算得粉率并测定槲皮素的含量，结果见表2。
表2 煎煮次数对煎煮效果的影响
结果表明，煎煮2次和煎煮3次，得粉率和槲皮素含量接近，为降低生产成本，选择煎煮2次。
煎煮时间对煎煮效果的影响
取十味药材三份，每份1000g，加12倍的水煎煮二次，每次煎煮时间分别按A(1小时、1小时)，B(1.5小时、1.5小时)，C(2小时、2小时)三组试验方案进行考察，计算得粉率，并测定槲皮素的含量，结果见表3。
表3 煎煮时间对煎煮效果的影响
(注：煎煮时间括号内得数值分别为第一次、第二次煎煮时间)。
结果表明：A组试验方案得粉率及槲皮素的含量最低，B、C组的得粉率及槲皮素的含量基本接近，考虑节能降效，提高生产率，所以选择B组试验方案，及煎煮2次，每次1.5小时。
加水量对煎煮效果的影响
取十味药材三份，每份1000g，煎煮二次，每次1.5小时，每次加水量分别按A(8倍、6倍)，B(10倍、8倍)，C(12倍、10倍)三组试验方案进行考察，计算得粉率并测定槲皮素的含量，结果见表4。
表4 加水量对煎煮效果的影响
(注：加水量括号内的数值分别为第一次、二次加水量)。
结果表明：A组试验方案得粉率和槲皮素含量最低，C组试验方案得粉率和槲皮素含量最高，所以结合疗效及服用量，选择C组方案，即煎煮二次，第一次加12倍量的水，第二次加10倍量的水。
实验例2 金钱草乙醇回流提取条件研究
在金钱草乙醇回流提取工艺研究中，以得粉率及槲皮素的含量为考察指标，对影响提取效果的乙醇浓度、乙醇用量、回流次数和回流时间进行考察，具体方法如下：
取金钱草六份，每份1000g，按不同的乙醇浓度、乙醇用量、回流次数、回流时间提取、浓缩、干燥，计算得粉率并测定槲皮素的含量，结果见表5、表6。
表5 不同乙醇提取条件对提取效果的影响(注：每次回流时间为1.5小时)
表6 不同回流时间对提取效果的影响
结果表明，用90％的乙醇回流提取3次，每次回流2小时，得粉率和槲皮素的含量最高，故选择用90％的乙醇回流提取3次来提取金钱草。
实验例3 金钱草渗漉提取条件研究
在金钱草渗漉提取工艺研究中，以得粉率及槲皮素的含量为考察指标，对影响提取效果的乙醇浓度进行考察，具体方法如下：
取金钱草三份，每份1000g，按不同的乙醇浓度进行渗漉，收集渗漉液，浓缩，干燥，计算得粉率并测定槲皮素的含量，结果见表7。
表7 不同乙醇浓度对渗漉效果的影响
结果表明，90％、95％乙醇渗漉的得粉率最高，但95％乙醇渗漉所得浸膏粉中槲皮素的含量较90％乙醇渗漉高，即相近含固量的提取条件下，选择单位含量高的95％乙醇作为金钱草的渗漉溶剂。
提取液的分离除杂相当重要，可以除去液体中的固体颗粒，保证制剂质量。经试验，提取液采用二级过滤步骤，即按常规先用100目筛网粗滤，除去药渣碎片等粗大杂质，滤液静置，使泥沙等不溶性大颗粒沉降，取上清液用板框式压滤机进行精滤，以除去不溶性的悬浮微粒。由于煎煮量较大，因此前处理及制剂过程中的加热温度和加热时间直接影响产品的质量，若采用常压浓缩，则药液受热时间长，温度高，对热不稳定的化学成分影响较大，影响制剂的质量，因此浓缩时，采用国内较为先进的三效节能浓缩器，减压浓缩，避免长时间高温加热，达到节能、保质、快速。应本品种不含粘性成分的药材，含糖类成分较少，浓缩至相对密度1.10(55～60℃)的清膏成能均匀流动能雾化成粉。故用喷雾干燥法，干燥后得松脆的浸膏粉。
实验例4 辅料的选择
本工艺采用颗粒剂常用的赋形剂糊精作为制剂成型辅料，糊精抗吸湿性较好，价格低廉，且制成颗粒后水溶性好。因此选择糊精为辅料。
糊精：为白色或类白色的无定型粉末，本品应符合中国药典2000年版二部，第1038页项下的有关规定。
本品为颗粒剂，其口感尤为重要，加入适量的矫味剂，可以改善制剂口感，使患者乐于服用。为此，我们根据本品的临床用药特点，选择甜菊素作为矫味剂，避免使用蔗糖，适合于禁糖患者服用。
甜菊素：白色或类白色粉末，本品应符合中国药典2000年版二部第771页项下的有关规定。
辅料用量的筛选
糊精用量的筛选
浸膏粉中加入适量糊精，混匀后再用90％乙醇为润湿剂制粒工艺，糊精用量较少，用量筛选结果如下
表8 糊精用量筛选
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 浸膏粉量(g) | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 糊精量(g) | 10 | 15 | 20 | 30 |
| 乙醇制粒现象 | 不易 | 不易 | 易 | 易 |
| 合格颗粒(g) | 51 | 65 | 75 | 85 |
| 颗粒总量(g) | 54 | 70 | 77 | 88 |
| 成品率(％) | 73％ | 86.7％ | 93.7％ | 94.4％ |
在保证制剂质量的前提下，尽量减少辅料用量，以降低成本，减少服用量。由上表可知，1/3的浸膏粉量的糊精即已易制粒，故选用1/3的糊精量制粒，定为每袋装8g。
甜菊素用量的筛选
本品较苦故加入甜菊素矫味，对甜菊素用量进行筛选，经过多人品尝试验，结果列表如下
表9 甜菊素用量筛选结果
| 甜菊素(％) | 0 | 0.5 | 1 | 1.4 | 1.7 |
| 口感 | 味苦 | 较苦 | 较苦 | 较甜 | 甜 |
以上结果表明，加入1.4％～1.7％甜菊素其成品口感较为适宜，为降低生产成本，本工艺选择甜菊素加入量为1.4％。
主要药效学试验
1实验方法
1.1 动物及分组：体重200~250gSD大鼠，雄性，称重，按体重随机分组，空白对照组(包括生理盐水组和食用油对照组)、水提取物剂量组(A，见实施例1)、乙醇回流提取物剂量组(B，见实施例2)、乙醇回流有机溶剂萃取提取物剂量组(C，见实施例5)、渗漉法提取物剂量组(D，见实施例3)。
1.2 实验操作：实验前禁食不禁水12h，麻醉前灌胃生理盐水1ml/100g，然后每鼠用乌拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉后，仰位固定于固定板上。沿腹正中线切口约2cm，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二指肠降部肠系膜中找到白色有韧性的胆管。在胆管下穿2根丝线，结扎乳头部，向肝脏方向作一“V”形切口，插入塑料管(可见有淡黄色胆汁流出)，结扎固定，用小烧杯收集胆汁。手术后用止血钳夹闭腹壁，以盐水纱布覆盖。待稳定20min后，先收集30min胆汁，然后各组大鼠由十二指肠分别给药，空白对照组给等容量的生理盐水或食用油。给药后每30min收集胆汁1次，共3次，记录胆汁流量(ml)。
2 实验结果
实验结果见表10。
表10 给药前后胆汁流量变化(x±S，，n＝10)
从以上结果可以看出，水提取物剂量组(A)、乙醇回流提取物剂量组(B)、乙醇回流有机溶剂萃取提取物剂量组(C)、渗漉法提取物剂量组(D)均有一定的促进胆汁分泌作用。与空白对照组相比，差异非常显著或差异显著。小剂量组也表现出一定阳性结果。由于大鼠本无胆囊，故认为本品的利胆作用不是通过反射性胆囊收缩，而是促进肝细胞分泌胆汁，胆管内胆汁增多，内压增高，奥狄氏括约肌松弛并排除胆汁。由于利胆作用，使胆管泥沙状结石易排除，胆管阻塞和疼痛减轻，黄疸消退。
临床应用
选择胆囊炎、胆石症患者180例，随机分为发明治疗组和消炎利胆片对照组，其中治疗组120例，男53例，女67例，平均年龄50.2岁；对照组60例，男31例，女29例，平均年龄48.6岁。两组性别和年龄无统计学差异。两组治疗前胆囊炎、胆囊结石、肝内外胆管结石的分布均无统计学差异。
病例排除标准急性坏疽性胆囊炎、急性梗阻化脓性胆管炎、胆囊穿孔腹膜炎者；胆囊结石和肝内胆管结石长径与宽径均大于或等于0.5cm，胆总管结石长径与宽径大于或等1.0cm，以及胆囊管、胆总管下端的器质性病变而致狭窄者；孕妇或在服药期间可能怀孕者；年龄<18岁，或>65岁者；合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病者；精神病患者。
剔除标准不符合入选标准者；未按规定服药，顺应性差者；资料不全影响疗效和安全性判断者。
试验设计本研究采用多中心、随机、对照研究，治疗组和对照组病例数为2：1。
用药方法和剂量治疗组：发明颗粒剂，服用时开水冲服，每日4次，可安排在8时、12时、16时和20时各1次，首次2袋，后3次每次1袋，每日总量5袋。对照组：消炎利胆片，口服，每次10片，每日3次。治疗时间均为21天。
观察项目和观察方法
项目一般情况：年龄、性别、病程、病史、诊断和治疗组别；主要症状：上腹痛次数、程度、性质；发热、畏寒和寒战；恶心呕吐；黄疸；腹部压痛；体温；实验室检查：血白细胞和胆红素；B超检查：胆囊炎和胆囊结石大小和数量、胆总管结石大小和数量。
观察方法于治疗后1天、3天、7天、14天和21天记录症状、体征情况，于治疗前和治疗结束后记录实验室检查和超声检查结果。
疗效判定标准参照《中药新药治疗胆石症的临床研究指导原则》。
症状疗效评估临床痊愈：治疗后主要症状与体征均消失；显效：治疗后主要症状与体征均有明显减轻，疗效指数60％；有效：疗效指数30％，但不足60％；无效：疗效指数<30％，或恶化。
B超下排石标准痊愈：胆囊或胆总管结石完全排出；有效：结石部分排出或体积缩小；无效：结石数量和大小无改变或增加。
统计学处理两组疗效有无差别，采用kruskal—wallis检验；用药前后胆红素和白细胞变化比较采用配对t检验，两组比较采用重复测量的方差分析。
临床疗效：见表11。
表11 两组患者不同时间临床疗效评估比较
注：比较发明组和消炎利胆片组之间的疗效有无差别，采用kruskal—wallis检验。
B超下排石率，见表12。
表12 两组患者不同时间排石疗效评估比较
注：比较发明组和消炎利胆片组之间的排石疗效有无差别，采用kruskal—wallis检验。发明组有16例，消炎利胆组有16例为单纯胆囊炎者未列入排石率统计。
胆红素和白细胞变化：发明组胆红素治疗前为(16.72±11.33)μmol/L，治疗后为(12.13±5.62)μmol/L(统计量＝4.35，P<0.01)；消炎利胆片胆红素治疗前为(14.10±7.52)μmol/L，治疗后为(11.51±4.86)μmol/L(统计量＝2.05，P<0.05)。两组比较有显著性差异(统计量＝6.04，P<0.05)。发明组白细胞治疗前为6.9±2.3，治疗后为6.1±2.3(统计量＝6.70，P<0.01)；消炎利胆片组白细胞治疗前为5.74±1.37，治疗后为5.43±1.20(统计量＝3.10，P<0.01)，两组比较有显著性差异(统计量＝4.12，P<0.05)。
上述表明胆囊炎、胆石症的患者在服用本发明颗粒后第1天就开始有症状改善，随着治疗时间的增加有效率也明显增加，治疗1周开始症状改善率明显优于消炎利胆片，临床症状评分显效率为76.22％，有效率为94.26％。本发明亦有明显的排石作用，3周结束后，结石完全排出率为14.41％，排石有效率为51.92％；而消炎利胆片的结石完全排出率只有2.27％，有效率为27.27％。实验室检查发现治疗后血胆红素较治疗前有明显的降低，且以发明组降低更为明显，表明本发明亦有一定的利胆作用。同时也发现治疗后血白细胞较治疗前降低，主要是因为胆囊炎和胆石症急性发作可引起白细胞升高，治疗后降低，表明本发明也有一定的消炎作用。在治疗过程中有6例患者出现了一定程度的腹痛，主要在排石时发生，排石后腹痛自行缓解。结果表明本发明颗粒能明显改善胆囊炎、胆石症患者的症状，对直径小于0.5cm的胆囊结石和直径小于1.0cm的总胆管结石有一定的排石作用，不良反应发生率低。
根据祖国医学的理论，方中连钱草味辛微苦，性寒，《本草拾遗》言其去“腹内热结”。药典中言其“微寒，归肺、膀胱经”，有“利湿通淋，清热解毒，散瘀消肿”之功，可用于“热淋、石淋、湿热黄疸”等。虎杖味微苦、微寒，归肝、胆、肺经，功能祛风利湿，散瘀定痛，《千金方》中用此一味，治女子月经不通，腹内积聚；蒲公英味苦而甘，性寒，归肝、胃经，功能清热解毒，消肿散结，利尿通淋。茵陈味苦、辛、微寒，去除脾、胃、肝、胆之湿，为治湿热黄疸之要药；金钱草味甘、咸，微寒，为近世常用之草药，功能清利湿热，通淋、消肿。用于热淋，沙淋，尿涩作痛，黄疸尿赤，痈肿疔，毒蛇咬伤；肝胆结石，尿路结石。连钱草味辛、微苦，微寒。利湿通淋，清热解毒，散瘀消肿。用于热淋，石淋，湿热黄疸，疮痈肿痛，跌扑损伤。二药相合，清肝胆之湿热，疏肝胆之郁滞，故共为君。三药助君药去湿热，散郁结，故为臣。佐药之义不尽一途，決明子甘、苦而咸，性微寒，归肝、大肠经，功能清肝之热，润肠通便，助君药导湿热从大便出；丹参、香附与柴胡相配，既能疏肝胆畅气机，又可活血止痛，而柴胡还可导诸药直达肝胆，是佐而兼使之用。乌梅酸涩而性平，归肝、脾、肺、大肠经，原为饮肺止咳，涩肠止泻之品，方中用此药乃取其能生津止渴，防止诸药清利湿热太过而有伤津液之虑，故亦选为佐药。诸药配合，共奏清热利湿，疏通肝胆，止痛排石之功，使郁结之邪得去而胁痛自平。药理研究表明，连钱草、金钱草和柴胡具有显著促进胆囊收缩功能，有助于胆汁排向肠腔从而促进结石的排出。蒲公英、虎杖亦均有抑菌、利胆功效。茵陈不仅具有利胆作用，而且具广效性抗菌功能。香附可提高痛阈，具镇痛功能，从而改善临床疼痛症状。乌梅具收缩胆囊，促进胆汁分泌，扩张奥狄氏括约肌的功能。诸药配合，有利于胆石的排出。
本发明选用颗粒剂，其溶解释放迅速，载药量大，胃肠道刺激小，吸收利用良好，没有大量水份、蔗糖、防腐剂、色素，尤其适合老年人、糖尿病人、肥胖病人服用。包装材料节约、运输、贮藏、携带方便，不易霉败染菌。同时本发明采用真空低温干燥技术，最大程度上保留了制剂中的有效成分，从而提高药物的临床效果。
实施例1
连钱草750g 虎 杖375g 蒲公英375g 茵 陈562.5g 金钱草562.5g
丹 参187.5g 制香附187.5g 柴 胡187.5g 乌 梅187.5g 决明子187.5g
将连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例2
连钱草750g 虎 杖375g 蒲公英375g 茵 陈562.5g 金钱草562.5g
丹 参187.5g 制香附187.5g 柴 胡187.5g 乌 梅187.5g 决明子187.5g
1.取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加8倍量90％乙醇，浸泡1小时后，回流3次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏A，备用。
2.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏B，备用。
3.合并上述A、B，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例3
连钱草750g 虎 杖375g 蒲公英375g 茵 陈562.5g 金钱草562.5g
丹 参187.5g 制香附187.5g 柴 胡187.5g 乌 梅187.5g 决明子187.5g
1.取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用95％乙醇浸泡24小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止。渗漉液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏A，备用。
2.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏B，备用。
3.合并上述A、B提取物，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例4
连钱草1125g 虎 杖563g 蒲公英563g 茵 陈845g 金钱草845g
丹 参282g 制香附282g 柴 胡282g 乌 梅282g 决明子282g
1.取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加8倍量90％乙醇，浸泡1小时后，回流3次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏A，备用。
2.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加10倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加8倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏B，备用。
3.合并上述A、B，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.7％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例5
连钱草1125g 虎 杖563g 蒲公英563g 茵 陈845g 金钱草845g
丹 参282g 制香附282g 柴 胡282g 乌 梅282g 决明子282g
1.取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加8倍量90％乙醇，浸泡1小时，回流3次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，得到醇提取液。
2.醇提取液加适量水混悬后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取2～3次，回收溶剂，得石油醚提取液A，正丁醇提取液B，乙酸乙酯提取液C。
3.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏D，备用。
3.合并上述A、B、C、D，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.7％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例6
连钱草1125g 虎 杖563g 蒲公英563g 茵 陈845g 金钱草845g
丹 参282g 制香附282g 柴 胡282g 乌 梅282g 决明子282g
1.取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用95％乙醇浸泡24小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止。减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到金钱草渗漉液。
2.将金钱草渗漉液加适量水静置36小时，得到沉淀物A，备用。上清液过大孔树脂层析柱，分别用40倍量注射用水，35倍量35％、55％、75％、95％乙醇洗脱，收集洗脱液，得到水洗脱液B和乙醇洗脱液C，备用。
3.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏D，备用。
4.合并上述A、B、C、D，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例7
连钱草600g 虎 杖300g 蒲公英300g 茵 陈450g 金钱草450g
丹 参150g 制香附150g 柴 胡150g 乌 梅150g 决明子150g
1.取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用95％乙醇浸泡24小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止。渗漉液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏A，备用。
2.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次2小时，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小时，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏B，备用。
3.合并上述A、B提取物，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.6％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例8
连钱草10g 虎 杖1000g 蒲公英10g 茵 陈1000g 金钱草10g
丹 参10g 制香附10g 柴 胡10g 乌 梅500g 决明子10g
1.取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加5倍量50％乙醇，浸泡0.5小时后，回流4次，每次1.5小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(55～60℃)的清膏A，备用。
2.连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1小时，其中第一次加6倍量的水(先浸泡1小时，再煎煮)，第二次加15倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10(55～60℃)的清膏。
3.合并上述清膏，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
实施例9
连钱草1000g 虎 杖10g 蒲公英1000g 茵 陈10g 金钱草1000g
丹 参500g 制香附500g 柴 胡500g 乌 梅10g 决明子500g
1.取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用60％乙醇浸泡18小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止。减压浓缩回收乙醇至无醇味，得到金钱草渗漉液。
2.将金钱草渗漉液加适量水静置36小时，得到沉淀物A，备用。上清液过大孔树脂层析柱，分别用40倍量注射用水，55倍量35％、55％、75％、95％乙醇洗脱，收集洗脱液，得到水洗脱液B和乙醇洗脱液C，备用。
3.合并上述A、B、C，喷雾干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4％的甜味素制粒，60℃真空干燥，整粒，包装，即得。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (12)
1.一种治疗胆石症的中药颗粒剂，按照重量组分计算，由连钱草10～1500份、虎杖10～1000份、蒲公英10～1000份、茵陈10～1000份、金钱草10～1000份、丹参10～500份、制香附10～500份、柴胡10～500份、乌梅10～500份、决明子10～500份，再配以适当辅料制成，其特征在于是通过以下两种方法之一制备而得的：
方法一
a.取前述十味药材水提，合并提取液；
b.提取液浓缩成浸膏，喷雾干燥得到浸膏粉，加入适量辅料制粒；
方法二
a.取前述十味药材，将金钱草单独提取，其余九味药材水提取，合并提取液；
b.所得提取液浓缩成浸膏，喷雾干燥得到浸膏粉，加入适量辅料制粒。
2.如权利要求1的颗粒剂，按照重量组分计算，由连钱草750份、虎杖375份、蒲公英375份、茵陈562.5份、金钱草562.5份、丹参187.5份、制香附187.5份、柴胡187.5份、乌梅187.5份和决明子187.5份，再配以适当辅料制成。
3.如权利要求1的颗粒剂，其特征在于方法一或方法二中，在步骤b之后还包括60℃真空干燥的步骤c。
4.如权利要求1或2的颗粒剂，其特征在于方法一或方法二的步骤a中药材的提取方法为：
方法一
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，粉碎成粗粉，加6～15倍量的水，浸泡1～4小时，煎煮1～4次，每次1～3小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度1.05～1.10的清膏；
方法二
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，加6～15倍量的水，浸泡1～4小时，煎煮1～4次，每次1～3小时，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度1.05～1.10的清膏。
5.如权利要求4的颗粒剂，其特征在于方法一或方法二的步骤a中药材的提取方法为：
方法一
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、金钱草、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子十味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水，先浸泡3小时，再煎煮，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度为1.05～1.10的清膏；
方法二
取连钱草、虎杖、蒲公英、茵陈、丹参、制香附、柴胡、乌梅、决明子九味药材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小时，其中第一次加12倍量的水，先浸泡3小时，再煎煮，第二次加10倍量的水，合并药液，滤过，滤液浓缩至55～60℃时相对密度为1.05～1.10的清膏。
6.如权利要求1或2的颗粒剂，其特征在于其制备方法二的步骤a中，金钱草单独提取方法如下：取金钱草药材，粉碎成最粗粉加5～9倍量50％～90％乙醇，浸泡0.5～2小时后，回流2～4次，每次1.5～3小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇。
7.如权利要求6的颗粒剂，其特征在于金钱草提取得到的滤液减压回收乙醇至无醇味之后，还包括以下步骤：加适量水混悬后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取2～3次，回收溶剂，得石油醚提取液、正丁醇提取液和乙酸乙酯提取液。
8.如权利要求1或2的颗粒剂，其特征在于其制备方法二的步骤a中，金钱草单独提取方法如下：取金钱草药材，粉碎成最粗粉，加8倍量90％乙醇，浸泡1小时后，回流3次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液减压回收乙醇。
9.如权利要求8的颗粒剂，其特征在于其制备方法二的步骤a中，金钱草提取方法如下：取金钱草药材，粉碎成粗粉，置于渗漉器中用60％～95％乙醇浸泡18～36小时后，以6ml～10ml/min的速度渗漉，直至渗漉液经薄层层析检测无斑点为止，渗漉液减压回收乙醇。优选的条件为：用95％乙醇浸泡24小时后渗漉。
10.如权利要求9的颗粒剂，其特征在于在渗漉液减压浓缩回收乙醇至无醇味之后，将渗漉液加适量水静置15～40小时，得到沉淀物A，备用，上清液过大孔树脂层析柱，分别用30～55倍量注射用水，30～55倍量35％、55％、75％、95％乙醇洗脱，收集洗脱液，得到水洗脱液B和乙醇洗脱液C。
11.权利要求1或2的颗粒剂，其中所属的辅料是糊精和甜味素，其中糊精的量为浸膏粉量的1/3，甜味素为浸膏粉量的1.4-1.7％。
12.权利要求1-11的任一颗粒剂在制备治疗胆石症的药物中的应用。
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