CN101365433A - 离子电渗疗法用制剂 - Google Patents

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Abstract

离子电渗疗法用制剂，其用于利用电驱动力从皮肤或粘膜吸收生理活性物质，该制剂含有局麻药、肾上腺素或其盐、水和三氯叔丁醇。

Description

离子电渗疗法用制剂
技术领域
本发明涉及在用于利用电能经皮、经粘膜给予生理活性物质的装置(离子电渗装置，Iontophoretic device)中使用的载药制剂，主要在医疗领域中使用。
背景技术
为了使药物等生理活性物质经皮肤、粘膜吸收，人们进行了许多研究，利用这些研究已经有多种药品上市。
但由于一部分皮肤或粘膜覆盖身体的最外层，起到防止外来异物侵入的屏障作用，故物质的透过性低，仅凭对皮肤或粘膜给予生理活性物质，难以将仅仅足以得到治疗效果的量送达机体内。因此正在研究吸收促进剂的利用或利用外部能量等的各种吸收促进方法。
在利用外部能量的方法中有利用电能的离子电渗疗法(Iontophoresis)(Journal of Pharmaceutical Science，6卷，341页，1978，U.S.Patent No.4,141,359)。离子电渗疗法通常是指将包含电极和生理活性物质等的载药制剂(药物贮库)和包含电极和食盐等的离子的反电极以数厘米～数十厘米的间隔应用于皮肤等，在两电极间流过数分钟～数小时的每1cm2为数微安培～数毫安培左右的电流，利用此时产生的电流将生理活性物质等从皮肤或粘膜送至机体内。利用这项技术，不仅离子性的低分子化合物就连未离子化的甘露醇等水溶性化合物或降钙素等高分子量的化合物也可以被吸收。
药物贮库中包含局麻药(利多卡因)制剂的离子电渗装置已经在美国上市。
但是，在这种制剂中药物等通常处于溶解或部分溶解于主要以水为主要成分的溶剂中的状态，这些物质的安全性有时会成为问题。因此有人公开了以下技术：药物未溶解在溶剂中而是保持干燥状态，用时溶解之后再使用(WO 98/13099)。按照这种方法，必需在用时溶解药物，对于使用的患者而言操作繁杂。另外，由于药物处于干燥状态，所以还必需想办法加快其溶解速度。
在以上例示的市售装置的制剂中，为了增强利多卡因的作用而混合稳定性差的肾上腺素，因此为提高其稳定性而在制剂中包含焦亚硫酸盐等稳定化剂，而这减少了主药利多卡因的吸收率。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于在如上所述的包含因与水共存而变得不稳定的物质的离子电渗疗法用载药制剂中构建即使水与不稳定物质共存也保持稳定、并且不会减少主药的吸收的制剂组合物。
解决问题的方法
为了解决上述课题，本发明人等选择肾上腺素作为因与水共存而不稳定的物质、选择利多卡因作为主药，对使肾上腺素稳定、且不影响利多卡因在离子电渗疗法下的吸收(不减少吸收)的添加剂进行了种种研究，结果完全意外地发现：通过添加三氯叔丁醇，肾上腺素被稳定化，并且利多卡因的吸收也没有减少，从而完成了本发明。
还发现：通过将上述离子电渗疗法用制剂组合物在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装、或者和脱氧剂一同进行气密包装，三氯叔丁醇的效果进一步增强。
需要说明的是，气密包装是指利用铝包材等包装物将包含制剂的内容物相和外界完全分离，内容物相与外界没有气体交换的包装。
本发明涉及用于离子电渗装置的载药制剂的组合物，即涉及离子电渗疗法用制剂组合物，该组合物通过向包含与水共存时不稳定物质的制剂中添加三氯叔丁醇使该物质稳定，并且主药在离子电渗疗法下的吸收没有减少，该组合物含有三氯叔丁醇和欲实现稳定化的物质(可以是主药)和主药。
以下，进一步具体例示本发明。
(1)离子电渗疗法用载药制剂，上述离子电渗疗法用于利用电驱动力经皮肤或粘膜吸收生理活性物质，该制剂含有局麻药、肾上腺素或其盐、水和三氯叔丁醇。
(2)上述(1)的制剂，其中局麻药为利多卡因或其盐。
(3)上述(1)或(2)的制剂，其中三氯叔丁醇的浓度为0.3～1.0％ w/w。
(4)上述(1)～(3)中任一项的制剂，该制剂进一步包含选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂。
(5)上述(4)的制剂，其中添加剂为焦亚硫酸钠。
(6)上述(4)的制剂，其中添加剂为亚硫酸氢钠。
(7)上述(1)～(6)中任一项的制剂，制剂中进一步包含聚乙烯醇。
(8)上述(1)～(7)中任一项的制剂，制剂气密包装时脱氧剂被一同封入。
(9)上述(1)～(7)中任一项的制剂，制剂气密包装时在氧为5％以下的环境下封入制剂。
(10)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇。
(11)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇，并将上述制剂和脱氧剂一同进行气密包装。
(12)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇，并将上述制剂在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装。
(13)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂。
(14)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂，并将上述制剂和脱氧剂一同进行气密包装。
(15)含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂，并将上述制剂在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装。
发明效果
本发明具有以下效果：在离子电渗疗法制剂中，使与水共存时容易分解的物质稳定，并且主药的吸收没有减少。
附图简述
图1是体外透过试验装置的断面图。
图2是显示添加剂的添加浓度与利多卡因透过速度的关系的图。
图3是添加剂单独使用时和结合使用三氯叔丁醇时利多卡因皮肤透过速度的比较图。
图4是显示60℃下保存4周时的肾上腺素的稳定性的图。
图5是制剂支撑体的侧视图。
图6是制剂支撑体的仰视图。
图7是制剂的侧视图。
图8是显示三氯叔丁醇的浓度与肾上腺素的稳定性的关系的图。
图9是显示肾上腺素的长期稳定性的图。
图10是显示肾上腺素的长期稳定性的图。
符号说明
11 搅拌子
12 供体层(药物贮库)
13 银电极
14 从无毛小鼠身上摘下的皮肤
15 银/氯化银电极
16 受体层
17 水套
51 凹部
52 粘附剂发泡体
53 银电极
54 粘附剂发泡体
61 凹部
62 银电极
63 粘附剂发泡体
71 含有三氯叔丁醇等的聚乙烯醇
72 粘附剂发泡体
73 银电极
74 粘附剂发泡体
实施发明的最佳方式
三氯叔丁醇用作液体制剂的抗菌剂，例如作为包含肾上腺素的注射剂的抗菌剂，但还没有将三氯叔丁醇用作稳定化剂的例子，另外也没有人报道将三氯叔丁醇用于离子电渗疗法用制剂的例子。
通常，通过向离子电渗疗法用制剂中加入添加剂，该制剂中含有的主药的吸收率下降。并且通常的添加剂随着其添加浓度的上升主药吸收减少。但在添加三氯叔丁醇的情况下，发现具有以下惊人效果：即使添加三氯叔丁醇也不会影响主药的吸收，而且即使增加其添加量也没有影响到主药的吸收。
本发明的制剂所使用的离子电渗装置是公知的装置。
离子电渗装置的电极使用公知的电极，可以是碳电极等极化电极，但优选在阳极侧使用银电极等非极化电极。
阴极侧电极可以是碳电极等极化电极，但优选银/氯化银电极等非极化电极。
本发明的制剂中所含的与水共存时不稳定的物质的例子有：肾上腺素或其盐。肾上腺素通常是用于增强局麻等作用而混合的，由于其与水共存时不稳定，制剂上常常成为问题。
本发明的制剂中所含的主药—局麻剂，其具体例子有：盐酸利多卡因、地布卡因或丁卡因，特别优选使用盐酸利多卡因。
对三氯叔丁醇的添加量没有特别限定，通常为0.1～1.5％，优选为0.3～1.0％w/w。
在本发明制剂中，通过将三氯叔丁醇和其他公知的添加剂(例如焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐，特别是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)结合使用，稳定化效果增大。
组合使用时，主药利多卡因的吸收量与没有添加任何添加剂时相比有所减少，但即使添加三氯叔丁醇，与单独使用亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠时相比利多卡因的吸收并没有减少。因此利多卡因吸收量的减少是由于亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等其他稳定化剂的影响，并不受三氯叔丁醇的影响。添加依地酸及其盐类时也一样。
上述其他添加剂在与三氯叔丁醇组合时对主药的吸收产生影响，因此优选极力抑制添加浓度。例如，亚硫酸氢钠的添加量为1％以下，优选为0.3％以下。焦亚硫酸钠的添加量为1％以下，优选为0.75％以下，更优选为0.3％以下。
本发明的离子电渗疗法用制剂的特征在于包含三氯叔丁醇，但除上述其他添加剂以外，还可以混合以下例示的添加剂。
例如，作为基质成分，使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、琼脂、黄原胶、槐树豆胶等亲水性基质成分，优选将本发明制剂制成凝胶化剂，特别优选使用聚乙烯醇。根据需要，还可以适当添加制剂上通常使用的其他添加剂：例如pH调节剂(枸橼酸及其盐、磷酸及其盐类、酒石酸及其盐类、乙酸及其盐类、硼酸及其盐类、碳酸盐类等)、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸酯类、乙醇、尿素、甘油、乳糖、抗坏血酸及其酯类、半胱氨酸、生育酚、巯基乙酸盐类等。但是，当然应该避免使用阻碍三氯叔丁醇的效果的添加剂。
以下，给出实施例、实验例，来进一步详细说明本发明，但本发明并不受它们的限定。
实施例
制作下表1-1所示组成的本发明制剂(实施例1～8)。
表1-1
 
实施例1      实施例2      实施例3      实施例4      实施例5      实施例6      实施例7      实施例8     
盐酸利多卡因 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62
酒石酸肾上腺素 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091
依地酸二钠 0.8
焦亚硫酸钠 0.75 0.3
亚硫酸氢钠 0.3
三氯叔丁醇 0.5 1.0 1.5 3 0.5 0.5 0.5 0.5
水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总计 100 100 100 100 100 100 100 100
(单位：％w/w)
制作下表1-2所示组成的本发明制剂(实施例9～15)。
表1-2
 
实施例9      实施例10     实施例11     实施例12     实施例13     实施例14     实施例15    
盐酸利多卡因 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62
酒石酸肾上腺素 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091
依地酸二钠 0.8
焦亚硫酸钠 0.3 0.3 0.3 0.3
亚硫酸氢钠 0.3
三氯叔丁醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.2 0.3
聚乙烯醇 18 12 15 12 12
水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总计 100 100 100 100 100 100 100
(单位：％w/w)
制备下表1-3和1-4所示配方的本发明制剂(实施例16～24)。即，将盐酸利多卡因、聚乙烯醇和根据需要而添加的甘油、焦亚硫酸钠或依地酸二钠和缓冲液一同在密封烧瓶中混合，用80℃的油浴加热约20分钟。将其冷却至30℃以下，之后添加溶解在各缓冲液中的酒石酸肾上腺素和溶解在乙醇中的三氯叔丁醇，充分混合。边测定其重量边向图5所示的制剂容器中分别注入约1g，在-80℃下冷却约12小时。之后，在室温下放置，使之凝胶化后在凝胶表面放置衬垫，与脱氧剂(AgelessSA-220，三菱Gas化学(株))一起放入遮光的铝包材中进行热封包装。
表1-3
 
实施例16     实施例17     实施例18     实施例19     实施例20    
盐酸利多卡因 4.62 4.62 9.24 9.24 4.62
酒石酸肾上腺素 0.091 0.091 0.182 0.182 0.091
依地酸二钠
焦亚硫酸钠 0.1 0.1 0.05
甘油
聚乙烯醇 15 15 15 15 15
三氯叔丁醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
乙醇 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
1/15mM枸橼酸缓冲液(pH2.6) 余量 余量
1/60mM磷酸缓冲液(pH2.0) 余量 余量 余量
总计 100 100 100 100 100
(单位：％w/w)
表1-4
 
实施例21     实施例22     实施例23     实施例24    
盐酸利多卡因 4.62 4.62 9.24 9.24
酒石酸肾上腺素 0.182 0.182 0.182 0.182
依地酸二钠 0.01 0.01
焦亚硫酸钠 0.1 0.1
甘油 10 10
聚乙烯醇 15 15 15 15
三氯叔丁醇 0.5 0.5 0.5 0.5
乙醇 0.3 0.3 0.3 0.3
1/15mM枸橼酸缓冲液(pH2.6) 余量 余量
1/60mM磷酸缓冲液(pH2.0) 余量 余量
总计 100 100 100 100
(单位：％w/w)
与实施例16～24进行大致相同的操作，制备表1-5所示的本发明实施例25和26的制剂。但包装时没有封入脱氧剂，实施例25是在实验室的通常的一般环境下(室温、氧浓度为18％)进行热封包装，实施例26是在密闭操作箱内充满氮气、氧浓度为5％以下的环境下进行热封包装。
表1-5
 
实施例25 实施例26
盐酸利多卡因 9.24 9.24
酒石酸肾上腺素 0.182 0.182
依地酸二钠 0.01 0.01
甘油 10 10
聚乙烯醇 15 15
三氯叔丁醇 0.5 0.5
乙醇 0.3 0.3
1/15mM枸橼酸缓冲液(pH2.6) 余量 余量
总计 100 100
包装方法 一般环境下 氧浓度为5％以下
(单位：％w/w)
比较例
制作下表2所示组成的制剂(比较例1～11)，供给下述的比较实验。
表2
 
比较例1  比较例2  比较例3  比较例4  比较例5  比较例6  比较例7  比较例8  比较例9  比较例10 比较例11
盐酸利多卡因 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62 4.62
酒石酸肾上腺素 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091 0.091
依地酸二钠 0.3 0.8 3.0
焦亚硫酸钠 0.3 0.75 1.5 3.0
亚硫酸氢钠 0.3 1.5 3.0
三氯叔丁醇
水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总计 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
(单位：％w/w)
比较例12
将盐酸利多卡因(4.62％)、酒石酸肾上腺素(0.091％)、没食子酸正丙酯(0.2％)和水(余量)混合，制备液体制剂，供给比较实验。
比较例13
与实施例16进行同样的操作，制备包含盐酸利多卡因(4.62％)、肾上腺素(0.091％)、聚乙烯醇(15％)和水(余量)的凝胶，供给下述比较实验。
以下，就离子电渗疗法制剂用组合物中的三氯叔丁醇的有用性，给出实验例来说明对肾上腺素的稳定化效果和对利多卡因的透过的影响。
实验例
进行以下的实验1，研究对利多卡因的透过的影响。
实验1
如图1所示，利用水套(17)将从无毛小鼠身上摘下的皮肤(14)放在加热至37℃的透过试验用横型2-室池(有效透过面积为0.95cm2)中，在供体侧(12)使用3mL各试验液(实施例1～7和比较例1～11的溶液)，在受体层(16)使用3mL 0.9％的食盐水。在供体侧使用银电极(13)，在受体侧使用通过电解作成的银/氯化银电极(15)，由直流电压·电流发生装置(Precise Gauge VI-1002)以0.5mA的恒定电流通电。每1小时采取1mL受体溶液，求出其中所含的利多卡因量，算出透过量。
考察
如图2所示，在实施例1～4中，即使添加三氯叔丁醇，而且即使增加其添加量，离子电渗疗法适用下的利多卡因的透过速度也没有变化，显示约300μg/cm2/小时以上的透过速度，大致恒定(显示与完全没有加入添加剂时(比较例11)大致相同的透过速度)。相对于此，在比较例1～10的溶液中，随着焦亚硫酸钠或依地酸二钠、亚硫酸氢钠的添加量的增加，利多卡因的透过速度下降，添加3％的焦亚硫酸钠或依地酸二钠时，利多卡因的透过速度减少至200μg/cm2/小时；添加3％的亚硫酸氢钠时，利多卡因的透过速度减少至270μg/cm2/小时。
三氯叔丁醇和其他添加剂对利多卡因的透过的影响见图3。即使象实施例5～7那样加入三氯叔丁醇，利多卡因的透过速度也与只加入除三氯叔丁醇以外的添加剂时(比较例2、6、8)大致相同。即，可知：三氯叔丁醇不同于其他添加剂，其对主药的透过没有影响，是适于离子电渗疗法的添加剂。
进行以下的实验2和3，研究对肾上腺素的稳定性的影响。
实验2
将各1mL的实施例1、6和比较例2、6、11、12的溶液分别装入安瓿管中，密闭，之后在温度为60℃、湿度为75％的恶劣条件下保存4周，之后测定样品中肾上腺素含量，求出相对于初期值的残留量。
考察
如图4所示，象比较例11的溶液那样完全没有加入添加剂时，肾上腺素的残留率减少至初期值的30％。另外，即使添加通常分类为稳定化剂的依地酸盐(比较例6)或没食子酸正丙酯(比较例12)，肾上腺素的残留率也与比较例11大致相同或其以下。在添加了同样分类为稳定化剂的焦亚硫酸钠的比较例2中，肾上腺素残留率改善了10％左右。相对于此，在实施例1的添加了三氯叔丁醇的溶液中显示45％左右的残留率，肾上腺素的稳定性得到改善。在实施例6的焦亚硫酸钠、三氯叔丁醇结合使用的系统中，显示高于各自单独使用时的超过50％的残留率。由该结果可知：通过添加三氯叔丁醇，肾上腺素的稳定性极度提高。
实验3
制备具有实施例9～13所示组成的聚乙烯醇悬浮液，测定重量后在120℃下加热20分钟，得到粘稠液体。向其中加入与蒸发的水等量的水，冷却至室温，得到凝胶。将该凝胶加入到图5(侧视图)或图6(仰视图)所示的由粘附剂发泡体(52，54，63)和银电极(53，62)组成的制剂支撑体的凹部，在-80℃下冷却24小时后取出，在室温下放置1小时，进行观察。需要说明的是，图6和图7中的虚线表示隐线。
考察
实施例9～13均可以得到具适度粘度的离子电渗疗法制剂。可以得到图7(图中的虚线表示隐线，浅斜线部分表示制剂制备完毕时从外部无法实见的内部凝胶)所示的离子电渗疗法制剂。即，利用聚乙烯醇可以得到包含三氯叔丁醇的可实施的离子电渗疗法制剂。
进行以下的实验4，研究三氯叔丁醇浓度与肾上腺素稳定性的关系。
实验4
按照与实验例2相同的方法研究实施例2、3、4、14和15的溶液中肾上腺素的残留率。
考察
如图8所示，显示在60℃下保存4周后的肾上腺素残留率。可以确认三氯叔丁醇对于肾上腺素稳定化的添加效果为0.2％，但0.3％以上时更显著地得到确认；进一步添加至1.0％时，随着三氯叔丁醇的添加浓度的上升，肾上腺素稳定化效果也增大。之后，添加至3％时效果大致恒定。即，在任一浓度下均可确认到三氯叔丁醇的效果，但考虑到添加浓度的相对效果，故优选0.3％～1.0％的添加量。
进行以下的实验5，研究肾上腺素的长期稳定性。
实验5
将实施例16～24中制作的制剂在40℃、75％的相对湿度下保存6个月，测定制剂中肾上腺素的含量，研究稳定性。从凝胶中萃取肾上腺素的方法、肾上腺素的测定法分别如下所示。
[萃取法]
向称量的凝胶中加入60mM的磷酸缓冲液(pH2.0)和内标液(对羟基苯甲酸甲酯：150mg/ml)，在80℃的振荡恒温箱中振动1小时，加热溶解凝胶。冷却后加入甲醇使达到80％以上，在室温下振荡30分钟，使析出物不凝聚。量取一定量上述物质，过滤后作为HPLC的样品。
[定量法]
肾上腺素的定量使用高效液相色谱系统(LC-10A(岛津制作所))来进行。柱使用Tosoh TSKgel ODS-100V(250mm长×4.6mm直径)，流动相溶液使用35％的pH2.1的磷酸缓冲液，其中包含65％的乙腈和10mM的十二烷基硫酸钠，以1.5mL/分钟的流速进行洗脱。检测使用紫外可见检测器(岛津SPD-10A)，在281nm下进行检测、定量。
将比较例13的制剂在40℃、75％的相对湿度下保存2个月，与实施例16进行同样的萃取、定量，研究保存中的稳定性。
结果见图9。
考察
如图9所示，比较例13的制剂保存2个月时肾上腺素的含量减少至85.3％，相对于此，在实施例16～24中，即使保存6个月所有制剂中肾上腺素的含量也均维持在90％以上。即，显示包含三氯叔丁醇的实施例16～24的制剂中肾上腺素的稳定性有所提高。
实验6
将实施例24、25和26的制剂在40℃、75％的相对湿度下保存2个月，研究肾上腺素的残留量。从制剂中的萃取和定量与实施例5同样进行。
如图10所示，象比较例13那样不含三氯叔丁醇的制剂中保存2个月时肾上腺素的含量仅残留85.3％，相对于此，象实施例25那样包含三氯叔丁醇的制剂中肾上腺素的残留率为93.1％，可见肾上腺素的稳定性提高。并且，象实施例24那样将包含三氯叔丁醇的制剂和脱氧剂一同进行热封包装的产品中肾上腺素的残留达到97.1％；象实施例26那样将包含三氯叔丁醇的制剂在氧浓度为5％以下的环境下进行包装的产品中肾上腺素的残留达到100％，可见：通过三氯叔丁醇与包装方法的组合，药物的稳定性飞跃性提高。

Claims (15)

1.离子电渗疗法用制剂，该制剂含有局麻药、肾上腺素或其盐、水和三氯叔丁醇。
2.权利要求1的制剂，其中局麻药为利多卡因或其盐。
3.权利要求1或2的制剂，其中三氯叔丁醇的浓度为0.3～1.0％w/w。
4.权利要求1～3中任一项的制剂，该制剂进一步包含选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂。
5.权利要求4的制剂，其中添加剂为焦亚硫酸钠。
6.权利要求4的制剂，其中添加剂为亚硫酸氢钠。
7.权利要求1～6中任一项的制剂，该制剂中进一步包含聚乙烯醇。
8.权利要求1～7中任一项的制剂，其中制剂气密包装时脱氧剂被一同封入。
9.权利要求1～7中任一项的制剂，其中制剂气密包装时在氧为5％以下的环境下封入制剂。
10.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇。
11.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇，并将上述制剂和脱氧剂一同进行气密包装。
12.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇，并将上述制剂在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装。
13.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂。
14.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂，并将上述制剂和脱氧剂一同进行气密包装。
15.含有局麻药特别是利多卡因、肾上腺素或其盐和水的离子电渗疗法用制剂，该制剂的稳定化方法的特征在于：添加三氯叔丁醇和选自焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、依地酸和依地酸盐中的至少一种添加剂，并将上述制剂在氧浓度为5％以下的环境下进行气密包装。
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