CN103764100A - 有机溶剂中小肾上腺素能激动剂盐形式的制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开的一些方面涉及制剂，该制剂允许肾上腺素能激动剂血管收缩药在有机溶剂中的溶解和长期稳定的储存。本文提供了制剂，其包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包括具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。本发明还提供了使用这种制剂的方法以及容纳这种制剂的试剂盒。

Description

有机溶剂中小肾上腺素能激动剂盐形式的制剂
交叉引用的相关申请
本申请要求2011年6月2日提交的美国临时申请No.61/492,664的优先权，其全部内容通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域。特别地，本发明提供了在有机溶剂中溶解和长期稳定的储存血管收缩药的方法。
背景技术
化学疗法和放射疗法在治疗癌症患者上的应用与一些严重的副作用有关。这些治疗对于在毛囊和表皮中高度有丝分裂的上皮干细胞群有毒性，经常导致副作用，比如脱发症或者放射性皮炎。由于现在没有治疗方法来预防这些癌症治疗副作用，化学治疗药和放射治疗(也就是本文所使用的“放射疗法”)在癌症治疗中的全部功效并没有被充分开发出来。
血管收缩药的施加已显示，在辐照前表面施加到辐射部位时，在大鼠模型中预防辐射诱导的皮炎(参见2006年6月19日提交的US2007/0077219)。在所述模型中，在用Cs137源照射前，将表面(topical)血管收缩药施用于大鼠背部剃掉毛的区域。在第13天对放射性皮炎的严重程度进行评分。短暂出现与大鼠放射性皮炎模型中治疗效果相关联的可见的皮肤变白显示在表面治疗位置的血管收缩。此皮肤变白可以作为临床中替代的有效性标志物。使用表面血管收缩药来预防这些癌症治疗副作用的一般性策略在美国公开号No2007/0077219中提出，其全部内容通过参考并入本文。
一般认为表面递送药物进入并通过皮肤(“透皮递送”)要求表面递送载体的主要部分是有机溶剂(Tsai，J.-C.，Weiner,N.D.，Flynn，G.L.，andFerry,J.J.Drug and Vehicle Deposition From Topical Applications：Localization of Minoxidil within Skin Strata of th e Hairless Mouse.SkinPharmacol.，7：262-269，1994)。然而，有机溶剂的使用确实存在缺点。例如，如果治疗中需要高浓度的血管收缩药，那么这些较高浓度的血管收缩药可能不溶于有机溶剂中。能够预防辐射诱导皮炎以及脱发症并且在高浓度下没有化学不溶性缺点的血管收缩药制剂将是非常理想的。
发明内容
本公开涉及以下发现，尤其是肾上腺素能激动剂血管收缩药分子与酸的盐(acid salt)可溶解并作为下述产品稳定储存，所述产品为：(i)在>60％的溶剂载体中，和(ii)在很高的浓度下(例如，大于250mM)，这两者对于此类化合物通过皮肤递送来说是优选的。
在一个方面中，本申请提供了用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
本文还公开了包括向对象皮肤施用下述制剂的方法，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
在另一个方面中，本申请提供了试剂盒，其包含容纳了表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，和用于向对象皮肤施用所述等分试样的施药器(applicator)，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
本文描述了本公开的其他一些特征。
附图说明
下面参考附图对本发明的详细描述将清楚地显现本发明前述的以及其他的方面。为了举例说明本发明，在附图中显示了目前优选的一个实施方案，然而，应了解，本发明并不限于所公开的特定方案。
图1展示了3只进行了放射处理的大鼠的背部照片，显示了用仅仅递送载体处理的一只大鼠(对照，大鼠A)中出现严重的放射性皮炎，以及在照射前用600mM(-)溶解在乙醇：水(70：30)递送载体中的去甲肾上腺素盐酸盐(norepinephrine-HCl)处理的两只大鼠(大鼠B、C)没有出现放射性皮炎。
具体实施方式
通过参考下面的详细描述以及附图和实施例，可以更容易理解本发明，所述附图和实施例构成本公开的一部分。应理解本发明并不局限于描述的和/或在此展示的特定的产品、方法、条件或者参数，并且本文使用的术语只是通过举例来描述特定的实施方案，并不是用来限定主张权利的发明。
本公开中，没有数词限定的表述包括复数，以及特定数值的指代包括至少该数值，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提到“溶剂”时可以指一种或多种此类溶剂以及本领域技术人员已知的其同等物，等等。当使用位于词前的“约”来以近似值表示数值时，应理解为特定的数值形成了另一个实施方案。就本文所使用的，“约X”(其中X是一个数值)优选地是指所记载值的±10％(包含(inclusive))。举例来说，短语“约8”优选地指7.2至8.8的值(包含)；另一个例子中，“约8％”优选地(但不总是)指7.2％至8.8％(包含)。当存在时，所有范围都是包含的和可以组合的。举例来说，当记载范围“1至5”，所记载的范围应该解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”、“2至5”，等。此外，当肯定式地给出了替代性方案列表时，这样的列表可以被解读为意味着可排除任何一种替代性方案，例如通过在权利要求中的否定式限定。例如，当记载范围“1至5”，所记载的范围可以被解释为包括1、2、3、4或5中任一被否定地排除的情况。因此，“1至5”的记载可以解释为“1和3至5，但不是2”，或者简单地解释为“其中不包括2”。旨在使得可在权利要求中清楚地排除本文中肯定式地记载的任何组分、要素、属性或者步骤，不论这样的组分、要素、属性或者步骤以替代性方案列出还是单独地记载。
除非另有说明，有关本发明方法和产品的一个实施方案公开的组分、要素、属性或者步骤可应用于本文公开的任何其他方法和产品。
本文档中引用或描述的每项专利、专利申请、和出版物的公开内容以参考的方式整体并入文本中。
以前的血管收缩药制剂的实际应用受到能够溶解在递送载体中的药物浓度的限制。去甲肾上腺素酒石酸盐(norepinephrine tartrate)在适当的递送载体中的溶解度极限约为200mM。然而，成功的治疗，比如对容易受到放射疗法或者化学疗法诱导毒性伤害的区域预防性地施用血管收缩药，可能要求更高浓度的去甲肾上腺素，传统上这与优选的递送载体是不匹配的。本发明者出人意料地发现肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐可以非常高的浓度溶解在优化递送载体中，如有效地治疗(无论是预防还是其他方面)诸如放射性皮炎、脱发症、黏膜炎、直肠炎以及胃肠不适(gastrointestinal distress)等情况可需要的。
因此，本文提供了用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
本发明制剂中使用的合适的血管收缩药包括α1肾上腺素能受体的激动剂。典型的α1肾上腺素能受体的激动剂包括肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明(methoxamine)、去甲肾上腺素、四氢扎林(tetrahydrozaline)、萘甲唑啉(naphazoline)，或者其任意组合。在某些实施方案中，所述血管收缩药是给定血管收缩药(例如去甲肾上腺素)与酸的盐的外消旋(+/-)混合物。在另一些实施方案中，所述血管收缩药是所述与酸的盐的单一对映异构体，比如(-)去甲肾上腺素。所述血管收缩药的盐形式可以是(-)去甲肾上腺素盐酸盐、(-)去甲肾上腺素氢溴酸盐、(-)去甲肾上腺素氢氟酸盐或者(-)去甲肾上腺素氢碘酸盐。优选的，所述血管收缩药在高百分比的优选用于表面透皮药物递送的有机溶剂中有合适的溶解性特征。
在对大鼠皮肤进行辐照前所施用的表面肾上腺素显示出赋予了针对后续产生放射性皮炎的完全的保护。在此之后不久，表面施用去甲肾上腺素显示出赋予了同样的保护。因为去甲肾上腺素不与β2肾上腺素能受体结合，所以不引起一些与肾上腺素相关的心脏方面的副作用，比如心动过速、心律不齐等。至少由于这个原因，以及由于其与诱导血管收缩的α1肾上腺素能受体结合的能力，去甲肾上腺素非常适合用来作为预防放射性皮炎的表面血管收缩药的活性剂。常规地，只能稳定几个小时的(-)去甲肾上腺素酒石酸盐超饱和溶液已经被用作表面施用的血管收缩药，来预防暴露在放射疗法和化学疗法任一或两者的啮齿类动物中所见的皮炎和脱发症。然而，(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在有机溶剂中的溶解度是有限的。
不受任何特定工作原理的限制，假定与常规血管收缩药相比具有较低式量的血管收缩药与酸的盐在有机溶剂中有增加的溶解度。比如，(-)去甲肾上腺素酒石酸盐(FW：337)常规用于血管收缩药制剂，其在典型的70：30比的乙醇和水的溶液中的最大溶解度约为以体积计200mM。然而，本发明人发现了较低式量的血管收缩药盐在有机溶剂中有高得多的溶解度。低分子量的血管收缩药盐包括，例如卤化物酸盐(halide acid salt)。比如，血管收缩药可以以盐酸盐(HCl)、氢溴酸盐(HBr)、氢氟酸盐(HF)、氢碘酸盐(HI)或者其任意组合的形式使用。所述血管收缩药还可以为或者可替代地为醋酸盐或硫酸氢盐(H2SO4)(hydrogen sulfate salt)。
本发明的血管收缩药与酸的盐可以下述浓度溶于可药用表面递送载体(并因此具有在所述载体中的溶解度)：约250mM至3000M，比如，约400mM至约2000mM，或者换一种说法，约250mM、约300mM、约400mM、约500mM、约600mM、约700mM、约800mM、约900mM、约1000mM、约1200mM、约1400mM、约1600mM、约1800mM、约2000mM、约2200mM、约2400mM、约2600mM、约2800mM或者约3000mM。如本文所用，当储存在室温(如，约63°F至74°F)至少60天后所得到的制剂基本上不包含未溶解的血管收缩药时，血管收缩药“溶解”于递送载体中，上述特征之前尚未在大于约200mM血管收缩药浓度下实现，如下文更充分所述地。
在递送载体中使用的合适的与水混溶的有机溶剂包括，如乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基亚砜(DMSO)，或者其组合。所述有机溶剂理想状况下是生物相容的，可溶解所述血管收缩药，并且能够透皮递送所述血管收缩药。比如，优选的溶剂可以特别好的把所述血管收缩药递送到皮肤下的真皮血管，或者可以允许穿透角质层和毛囊皮脂残留。此外，优选的与水混溶的有机溶剂可以在皮肤表面快速干燥并且在制成后容易对所述血管收缩药进行分析。
所述递送载体可以包括具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。因此，在某一实施方案中，所述血管收缩药可溶解在包含非水和水组分的溶剂中。所述递送载体可包含乙醇和水。比如，所述递送载体可包含以约60-80比约20-40之比例(即，60-80：20-40)的乙醇及水。
可通过在本发明制剂的血管收缩药中包含抗氧化剂来使其稳定。合适的抗氧化剂包括柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸盐、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)，或者其组合。所述抗氧化剂可以所述溶液重量的约0.005％至约0.5％的量存在。所述抗氧化剂的添加可提供在室温至少约90天、180天或者365天的溶液稳定性。优选地，所述溶液稳定至少1年，更优选地，至少2年。例如，所述溶液可以稳定约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约1年至约2年、约1年至约3年、约2年至约3年、约3年至约4年，或者约3年至约5年。
本文还提供了包括向对象皮肤施用制剂的方法，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
根据本方法施用于对象皮肤的制剂的特征可对应于上文针对本公开制剂所述的那些。
可使用用于施用表面递送载体的任意合适方法将所述制剂施用于对象皮肤。比如，可以手动地、通过施药器施用或者通过包含其两者的方法来施用所述制剂。施用后，所述制剂可通过例如摩擦的方式进入对象皮肤。施用可以以每天多次或者每天一次进行。比如，根据放射疗法或者化学疗法引发针对对象之毒性的风险程度或者实际的放射疗法或者化学疗法引发的毒性，可以每天一次，每天两次，或者每天多次，或者可以每两天一次，每三天一次，或者约每周一次，每两周一次，或者每数周一次向对象皮肤施用所述制剂。
可以以每25cm2对象皮肤约0.1mL至约5.0mL的体积将所述制剂施用。比如，对于皮肤的指定区域，可以以约0.1mL至约4.0mL，约0.5mL至约3.0mL，约0.5mL至约2.0mL的体积施用所述制剂。每次施用的总体积可依赖于所述制剂中血管收缩药的浓度；可以根据标准剂量计算来确定实际的计量。
另一方面，本申请提供了试剂盒，其包含容纳了用于表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，和用来将所述等分试样施用于对象皮肤的施药器，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。包含在本发明试剂盒中的制剂的特征可对应于上文有关本公开制剂所描述的那些。
等分试样可以包含约0.1mL至约100mL的所述制剂。对于执业医生来说，下述等分试样可以是有用的，所述给定等分试样对应于应施用到对象皮肤给定区域的制剂的量，使得在施用过程中，当容纳等分试样的容器空了的时候，医生就了解不用再对那块皮肤施用任何额外制剂了。比如，如果指定区域皮肤的面积大约是25cm2，那么容器可容纳了约0.1mL至约4.0mL、约0.5mL至约3.0mL、或者约0.5mL至约2.0mL体积的等分试样。
所述试剂盒可包含单个容器或者可包含多个容器。当所述试剂盒包含多个容器时，所有的容器可分别容纳了同样体积的所述制剂，或者所述容器中至少两个可分别容纳了不同体积的所述制剂。比如，所述试剂盒可包含另一个容器，其容纳了相比原来容器中的等分试样更大体积的所述制剂。在某些情况下，所述试剂盒可包含多个容器，其中至少一个容器容纳了大于所述等分试样之体积的所述制剂，和/或至少一个其他容器容纳了小于所述等分试样之体积的所述制剂。根据针对皮肤特定区域的放射疗法或者化学疗法引发毒性的风险或者实际放射疗法或者化学疗法引发的毒性，可能需要更大或者更小体积的药剂。比如，给定了包含多个容器的试剂盒，当目标是将较大体积施用到有更高放射疗法或者化学疗法引发毒性之风险或者实际上受到放射疗法或者化学疗法引发毒性的皮肤区域时，医生可以从所述试剂盒中选择容纳了该体积制剂的容器。另一方面，给定了同样的试剂盒，当对不同区域皮肤的风险或者实际毒性相对较低时，医生可以从所述试剂盒中选择容纳了较少体积制剂的容器。
所述施药器的尺寸和构造可以根据用户的需要而不同。所述施药器可以包括诸如海绵样的材料。在某些实施方案中，特别是对于将制剂施用于头皮来说，所述施药器可以是具有中空齿的梳子，这样所述制剂可以被梳在头发上并直接施用于头皮。在另一个实施方案中，比如，为了预防放射疗法或者化学疗法引起的脱发症，所述施药器可以是“泳帽”形式，其中帽的边缘是防止血管收缩药从头皮流走的密封带，而且帽的内表面可以是一层所述制剂浸湿的泡沫，在将所述帽放置并围绕头发密封之后，在放射疗法/化学疗法之前和/或之中，患者可以重复地按摩以使药物制剂沉积于头皮。本发明的施药器涵盖任何适用于表面施用所述血管收缩药制剂至对象皮肤的构造。
所述试剂盒可包含具有多种尺寸与形状的多个施药器。所述试剂盒可以允许终端用户为特定的用途选择特定的施药器。将该药物施用到基于放射疗法照射范围尺寸的面积显著不同的皮肤部位的需要产生了对于不同体积容器和不同构造和/或尺寸施药器的需要。范围的大小可以从人前额的几平方厘米到包括人胸部、邻近的腋窝以及肩部的上百平方厘米。
在下面的实施例中进一步定义本发明。应理解，尽管显示了本发明优选的实施方案，这些实施例仅仅以举例说明的方式给出。从上面的讨论以及这些实施例中，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，而且在不脱离其本质和范围的情况下，能够对本发明做出多种改变和修改来使之适应各种各样的用途和条件。
实施例
实施例1(-)去甲肾上腺素-酒石酸盐(FW：337)在体积比为70：30的乙醇和水的皮肤表面递送制剂中的最大溶解度
将已知重量的(-)去甲肾上腺素-酒石酸盐干粉添加到各个2.0mL透明玻璃瓶中。然后，以70比30的溶剂体积比添加适当体积的乙醇和水以达到指定的浓度。将封闭的瓶子涡旋混匀5秒钟，然后将其在黑暗环境中放置在室温下24小时，之后进行检查以确定由于未溶解物质造成的液体浊度。下表1，显示了(-)去甲肾上腺素-酒石酸盐(FW：337)在乙醇：水(70：30)表面递送载体中的最大溶解度。
表1
浓度(mM) 溶液清澈度*
100 清澈
150 清澈
200 清澈
300 浑浊
400 浑浊
*室温24小时后
实施例2外消旋(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐(FW：205)制剂在乙醇：水(70：30)中的溶解性
尽管(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在体积比70：30的乙醇：水的皮肤表面递送制剂中最大在200mM浓度时是可溶的，而外消旋(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐在同样的70：30的溶剂中在高得多的浓度下是可溶的。
方法
将已知重量的(-)去甲肾上腺素酒石酸盐或者(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐干粉加入到各个2.0mL透明玻璃瓶中。然后，以70比30的溶剂体积比添加适当体积的乙醇和水以达到指定的浓度。将封闭的瓶子涡旋混匀5秒钟，然后将其在黑暗环境中放置在室温下24小时，之后进行检查以确定由于未溶解物质造成的液体浊度。下表2，提供了(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐和(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在乙醇：水(70：30)表面递送载体中的溶解度。
表2
Figure BDA0000461718420000091
(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐的溶解度至少是(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在同样的乙醇和水(70：30)混合溶剂中溶解度的10倍，提高到至少2000mM。
实施例3(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐的活性
测得70：30乙醇和水的递送载体中600mM的(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐(包含300mM的(-)去甲肾上腺素盐酸盐对映异构体)溶液血管收缩药的活性具有至少与70：30的递送载体中300mM(-)去甲肾上腺素酒石酸盐的超饱和溶液相同的在表面施用后诱导人皮肤中皮肤变白应答的活性。
称量合适重量的干燥的每种去甲肾上腺素盐加入透明玻璃瓶中，加入和适量的体积比为70比30的乙醇和水，以达到指定的浓度。(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐在室温混合之下5秒内溶解至澄清，而(-)去甲肾上腺素酒石酸盐需要加热到60℃5分钟，然后混合澄清。在20秒时间内，将每个制剂的25μL等分试样用移液器施用到志愿者胳膊皮肤上多个2×2cm的贴片。施用2分钟后，开始照相以记录皮肤变白的发生、程度以及持续过程。皮肤变白的百分比通过目视鉴定来指定。100％皮肤变白等同于在大力按压皮肤并快速松开后看到的皮肤变白。下面的表3显示了在表面施用了乙醇与水(70：30)表面递送载体中600mM(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐或者300mM(-)去甲肾上腺素酒石酸盐后在人皮肤中的诱导变白应答。
表3
去甲肾上腺素制剂 施用到皮肤后的时间(分钟) ％皮肤变白
600mM(+/-)去甲肾上腺素盐酸盐 -
0分钟 0
7分钟 10
20分钟 40
30分钟 80
45分钟 85
300mM(一)去甲肾上腺素酒石酸盐 -
0分钟 0
7分钟 <5
20分钟 25
30分钟 65
45分钟 70
将仅仅是酒石酸盐或者存在同样数量的(+)盐酸盐对映异构体的相同浓度(300mM)的(-)去甲肾上腺素对映异构体在乙醇与水(70：30)递送载体中施用于人皮肤，基于通过与皮下真皮血管的平滑肌细胞中α1肾上腺素能受体相结合来诱导皮肤变白应答的能力，对(-)去甲肾上腺素药理学功效进行评分。许多已公开的研究表明儿茶酚胺的L(-)对映异构体以高亲和力结合α和β肾上腺素能受体，而R(+)对映异构体的结合亲和力力要低很多。很明显，(-)去甲肾上腺素对映异构体盐酸盐被有效地递送到人皮肤下的真皮血管中的α1肾上腺素能受体，并且递送显示出比(-)去甲肾上腺素酒石酸盐更有效，这可能是由于这两种盐式量和疏水性的显著差异(即，去甲肾上腺素盐酸盐的FW：205对比(-)去甲肾上腺素酒石酸盐的FW：337)。
实施例4(-)去甲肾上腺素盐酸盐在乙醇：水(70：30)中的溶解性
尽管(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在乙醇：水(70：30)的皮肤表面递送制剂中最大在200mM浓度时为可溶的，而(-)去甲肾上腺素盐酸盐在同样的70：30溶液中至少在2000mM是可溶的。
方法
将已知重量的所示去甲肾上腺素盐加入到各个2.0mL透明玻璃瓶中。然后，添加合适量的70比30(乙醇：水)溶剂以达到指定的浓度。将封闭的瓶子涡旋混匀5秒钟，然后将其在黑暗环境中放置在室温下24小时，之后进行检查以确定由于未溶解物质造成的液体浊度。下表4显示了设计用于评估(-)去甲肾上腺素盐酸盐和(-)去甲肾上腺素酒石酸盐在乙醇：水(70：30)表面递送载体中最大溶解度之研究的结果。
图4
分子 浓度(mM) 溶液清澈度
(一)去甲肾上腺素酒石酸盐
100 清澈
150 清澈
200 清澈
300 浑浊
400 浑浊
(一)去甲肾上腺素盐酸盐
100 清澈
200 清澈
300 清澈
400 清澈
600 清澈
800 清澈
1000 清澈
2000 清澈
实施例51000mM时(-)去甲肾上腺素盐酸盐溶于水中的稳定性
在4℃和24℃时，以1000mM溶于水中的(-)去甲肾上腺素盐酸盐是稳定的，如初始配制之后数周/数月中不存在沉淀物或者有色氧化产物所确定的。之前的去甲肾上腺素酒石酸盐制剂在盐溶液(如，
Figure BDA0000461718420000121
Hospira，Inc.，Lake Forest，IL)中具有1-5mM的去甲肾上腺素浓度。
方法
将(-)去甲肾上腺素盐酸盐称重后装入玻璃瓶。将适当体积的N2净化水(用强烈N2鼓泡并搅拌超过10分钟)放入瓶中。瓶的顶空用N2吹扫，并且将瓶密封。将瓶涡旋混匀5秒钟以形成清澈的溶液。将称过重的一定量干柠檬酸固体加入此(-)去甲肾上腺素盐酸盐溶液，瓶的顶空用N2吹扫并且将瓶密封。将瓶涡旋混匀直至溶液澄清为止。将200μL(-)去甲肾上腺素盐酸盐+柠檬酸溶液的等分试样加入到2.0mL透明玻璃瓶中(之前用乙醇润洗并干燥)。任选地，将瓶的顶空用N2吹扫并且将瓶密封。将3.0mL的(-)去甲肾上腺素盐酸盐+柠檬酸溶液转移到玻璃瓶中，向瓶中加入合适干重的EDTA钠(sodium EDTA)，瓶的顶空用N2吹扫，并将瓶密封，将瓶涡旋混匀直至澄清。将200μL的(-)去甲肾上腺素盐酸盐+柠檬酸+EDTA制剂的等分试样放入2.0mL透明玻璃瓶中。任选地，将瓶的顶空用N2吹扫并且将瓶密封。下表5，显示了评估使用或不使用化学稳定策略时水中高浓度(1000mM)(-)去甲肾上腺素盐酸盐的化学稳定性的结果。
表5
Figure BDA0000461718420000131
实施例6溶于乙醇：水(70：30)的(-)去甲肾上腺素盐酸盐的稳定性
方法
将(-)去甲肾上腺素盐酸盐称重后装入玻璃瓶。将适当体积的N2净化70：30(乙醇：水；溶剂分别用N2吹扫再混合，用强烈鼓泡并搅拌超过10分钟)加入瓶中。将瓶的顶空用N2吹扫并且将瓶密封。将瓶涡旋混匀10秒以形成清澈的溶液。将已称重的一定量干燥焦亚硫酸钠添加到NEp-盐酸盐溶液(最大溶解度～=0.2％)；将瓶的顶空用N2吹扫并且将瓶密封，涡旋混匀至清澈(～45秒)。使用移液管将200μL的(-)去甲肾上腺素盐酸盐+焦亚硫酸盐溶液等分试样放入2.0mL玻璃瓶(之前将瓶用乙醇润洗并干燥)。将瓶的顶空用N2吹扫(或者不吹扫)并且将瓶密封。将3.0mL的(-)去甲肾上腺素盐酸盐+焦亚硫酸盐溶液转移入玻璃瓶中。加入适当干重的柠檬酸盐和/或EDTA钠，将瓶的顶空用N2吹扫，将瓶密封，涡旋混匀至清澈(数秒)。使用移液管将200μL的制剂等分试样加入2.0mL玻璃瓶中。将瓶的顶空用N2吹扫(或不吹扫)并且将瓶密封。一式三份地评估每个测试组。下表6显示了评估在4℃使用化学稳定策略的乙醇/水(70/30)中600mM(-)去甲肾上腺素盐酸盐的化学稳定性的结果。
表6
Figure BDA0000461718420000141
下表7，提供了关于600mM(-)去甲肾上腺素盐酸盐在乙醇/水(70/30)中化学稳定性的进一步研究的结果，其证明了血管收缩药的溶解度至少维持178天。
表7
Figure BDA0000461718420000142
a所示孵育设定下的瓶数量
b所有瓶是清澈的(无色)并且无沉淀物
c瓶中添加
A.N2吹扫的70：30中的600mM去甲肾上腺素盐酸盐
B.0.2％焦亚硫酸钠
C.0.1％柠檬酸钠
D.0.2％柠檬酸钠
E.0.3％柠檬酸钠
F.N2吹扫瓶顶空
另一项研究的结果显示在下表8中，其证明了血管收缩药的溶解度维持270天。
表8
Figure BDA0000461718420000152
Figure BDA0000461718420000161
a所示孵育设定下的瓶数量
b所有瓶是清澈的(无色)并且无沉淀物
c瓶中添加
A.N2吹扫的70：30中600mM去甲肾上腺素盐酸盐
B.0.2％焦亚硫酸钠
C.0.1％柠檬酸钠
D.0.01％EDTA钠
E.N2吹扫瓶顶空
d不是由N2吹扫的70：30制备
e针状沉淀是EDTA
下表9显示了评估在24℃使用化学稳定策略的乙醇/水(70/30)中600mM(-)去甲肾上腺素盐酸盐的化学稳定性的结果。
表9
Figure BDA0000461718420000162
Figure BDA0000461718420000171
下表10显示了评估在40℃使用化学稳定策略的乙醇/水(70/30)中600mM(-)去甲肾上腺素盐酸盐的化学稳定性的结果。
表10
Figure BDA0000461718420000172

Claims (17)

1.一种用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含：溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述肾上腺素激动剂血管收缩药是肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明、佐米曲普坦、四氢扎林、萘甲唑啉或者其任意组合。
3.权利要求1的制剂，其中所述有机溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基亚砜或者其组合。
4.权利要求1的制剂，其中所述递送载体包括比例为60-80：20-40的醇和水。
5.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药的卤化物酸盐。
6.权利要求5的制剂，其包含所述血管收缩药与氟化氢、氯化氢、溴化氢或碘化氢的盐。
7.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药的醋酸盐或者硫酸氢盐。
8.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药与所述酸的盐的单一对映异构体。
9.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药与所述酸的盐的(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物。
10.权利要求9的制剂，其包含外消旋(+/-)去甲肾上腺素与酸的盐。
11.权利要求1的制剂，其还包含抗氧化剂。
12.权利要求11的制剂，其中所述抗氧化剂是柠檬酸、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸盐、抗坏血酸、丁羟甲苯、丁基羟基茴香醚或者其组合。
13.一种方法，其包括向对象的皮肤施用制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。
14.权利要求13的方法，其中所述制剂每天一次施用于所述对象的皮肤。
15.权利要求13的方法，其中所述制剂以每25cm2所述对象的皮肤约0.5mL至约2.0mL的体积施用。
16.权利要求13的方法，其中所述皮肤具有放射疗法或者化学疗法引发毒性的风险。
17.试剂盒，其包含：
容纳了用于表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂；
和
用来将所述等分试样施用于对象皮肤的施药器。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2990031T3 (pl) 2014-08-28 2020-05-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Pozajelitowa postać norepinefryny
JP6659819B2 (ja) * 2015-07-09 2020-03-04 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム 化学療法に関連する脱毛の軽減方法
CN113453663B (zh) * 2019-01-10 2024-07-05 太阳医药工业有限公司 稳定的可注射肾上腺素水溶液
WO2023166274A1 (en) * 2022-03-04 2023-09-07 Vasodynamics Limited Topical compositions and methods

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101198362A (zh) * 2005-06-17 2008-06-11 威斯康星校友研究基金会 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4643586A (en) * 1983-01-12 1987-02-17 Hansen Jens S Equipment and method for calibration of instruments having a temperature sensing unit
CA2154979A1 (en) * 1995-07-28 1997-01-29 Kenneth T. Armstrong Topical phenylephrine preparation
US7405080B2 (en) * 2000-03-23 2008-07-29 Voellmy Richard W Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia
US7229630B2 (en) * 2002-06-20 2007-06-12 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof
CA2645073A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
EP2313037A1 (en) * 2008-06-30 2011-04-27 Oron Zachar Dermal application of vasoconstrictors
US8969331B2 (en) * 2008-10-01 2015-03-03 Roman Kelner Treatment of skin and mucosal superficial wounds using adrenergic receptor agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101198362A (zh) * 2005-06-17 2008-06-11 威斯康星校友研究基金会 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法

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