CN101343249A - 3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法技术领域。本发明所述的3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法,是将7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮与1,3-溴氯丙烷进行烷基化反应。本发明出人意料的选用常用的碱性试剂,反应条件温和,安全可靠,且收率较高,完全解决了现有技术中使用的烷基化试剂吸水性极强、易变质,或在较低的温度下容易爆炸等缺点,非常适用于工业化大生产。
Description
技术领域
背景技术
伊伐布雷定和其可药用盐,尤其是其盐酸盐,具有非常重要的药理学和治疗学性质,尤其是具有减慢心率的性质,从而可以使用这些化合物用于治疗或预防各种临床上的心肌局部缺血情况,例如心绞痛、心肌梗塞和相关节律紊乱,也包括涉及节律紊乱的各种病理学,尤其是室上性节律紊乱。
伊伐布雷定及其可药用盐(尤其是盐酸盐)的制备和治疗用途,已描述在欧洲专利EP0534859的说明书中。在上述专利说明书中描述了伊伐布雷定盐酸盐的合成,其以式(I)化合物,即3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮为原料。
获得式(I)化合物的方法已描述在出版物J.Med.Chem1990,Vol33(5),1496-1504中,同时也记载在欧洲专利EP0204349的说明书中。该方法是通过在叔丁醇钾存在下,在二甲亚砜中用1-溴-3-氯丙烷烷基化式(II)化合物,使用强碱如叔丁醇钾是酰胺官能团脱质子化所需要的常见条件。
然而,像叔丁醇钾这样的醇盐,具有吸水性极强、易变质的缺点,这使得它们储藏困难并难以在工业规模上使用。
通常用于酰胺官能团脱质子化的另一种试剂是氢化钠,与之相匹配的溶剂是二甲基甲酰胺。但是,对氢化钠和二甲基甲酰胺而言,除了其也具有高吸水性、储藏困难的事实之外,还有一个主要的缺点是在较低的温度下容易爆炸。
因此,鉴于伊伐布雷定及其可药用盐的药学价值,寻找一种能避免使用吸水性试剂,且具有良好收率、适于工业化大生产的方法来制备式(I)的化合物是必须的。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术的上述缺陷,提供一种安全有效、且适于工业化大生产的3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法。
本发明采取的具体技术方案如下:
3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法,该方法是将式(II)化合物与式(III)化合物在氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液、碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行烷基化反应,后处理得目标产物
其中X代表离去基团。
上述的离去基团,包括但不限制卤原子、甲基苯磺酸酯基、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基等,优选溴原子。
本发明的方法,还可以使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂。
本发明的制备方法,在有机溶剂或含水有机溶剂中进行,含水有机溶剂是指水和有机溶剂的混合物。
所能使用的有机溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO),优选的的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺。优选的含水有机溶剂是水和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
优选的碳酸盐或碳酸氢盐是钠、钾或铯的碳酸盐或碳酸氢盐。氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐和碳酸氢盐可以固体形式或水溶液或有机溶液的形式使用。当碱为氢氧化钠时,优选使用水溶液形式。
当使用氢氧化钠时,每摩尔式(II)化合物最好使用1-2摩尔的氢氧化钠,反应温度优选20-100℃;在碳酸钠或碳酸钾的存在下,反应温度优选高于60℃。
本发明的有益效果:
本发明不需要更换反应原料,经反复实验发现,可以选用普通的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐或碳酸氢盐作为该反应脱质子化所用的碱,虽然这一结果令人意外,因为这与通常的内酰胺脱质子化反应情形是相反的,内酰胺的脱质子化通常需要使用更强的碱。使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐或碳酸氢盐这些试剂易于处理,适合于工业规模的应用。且反应结果显示,反应条件温和,安全可靠,且收率较高,完全解决了现有技术中使用的烷基化试剂吸水性极强、易变质,或在较低的温度下容易爆炸等缺点。
具体实施方式
实施例1
将1.5g(6.8mmol)7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、1.5g(9.5mmol)1,3-溴氯丙烷和6mlDMF置于烧瓶中,将反应混合物的温度升高到40℃,加入0.8g40%氢氧化钠(8mmol)溶液。然后将混合物加热到60℃并搅拌2小时;加入30ml冰水并在冰水浴冷却下搅拌1小时。滤除固体沉淀,洗涤并干燥。所得标题化合物的收率为85%。
实施例2
将1.5g7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、1.5g1,3-溴氯丙烷和5ml N-甲基吡咯烷酮置于烧瓶中,将反应混合物的温度升高到40℃,加入0.8g40%氢氧化钠溶液。然后将混合物加热到60℃并搅拌2小时;加入30ml冰水并在冰水浴冷却下搅拌1小时。滤除固体沉淀,洗涤并干燥。所得标题化合物的收率为83%。
在碳酸钾存在下合成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
实施例3
将1.5g(6.8mmol)7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、2.7g(19.5mmol)碳酸钾和8mlDMF混合,在80℃下搅拌1小时,同温下加入1.9g(12.2mmol)1,3-溴氯丙烷,继续搅拌2小时。加入50ml冰水,用二氯甲烷提取,浓缩得到的油状物,加入适量的异丙醚和乙酸乙酯,搅拌过夜,过滤得到标题化合物,收率80%。
实施例4
将1.5g7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、2.7g碳酸钾、10mg四丁基溴化铵和8mlDMF混合,在80℃下搅拌1小时,同温下加入1.9g1,3-溴氯丙烷,继续搅拌2小时。加入50ml冰水并在冰水冷却下搅拌1小时。过滤得到标题化合物,收率85%。
实施例5
将1.5g7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、2.7g碳酸钾和7mlN-甲基吡咯烷酮混合,在80℃下搅拌1小时,同温下加入1.9g1,3-溴氯丙烷,继续搅拌2小时。加入50ml冰水,用二氯甲烷提取,浓缩得到的油状物,加入适量的异丙醚和乙酸乙酯,搅拌过夜,过滤得到标题化合物,收率81%。
实施例6
Claims (8)
5.如权利要求1所述的3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法,其特征在于:反应在碱性有机溶剂或含水有机溶剂中进行。
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