CN101341406A - 急性冠状综合征的预后预测方法 - Google Patents

急性冠状综合征的预后预测方法 Download PDF

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久米典昭
小南悟郎
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

公开了用于急性冠状综合征的预后预测的诊断标记。通过测定血液中可溶LOX－1的水平可以预测急性冠状综合征复发的风险。

Description

急性冠状综合征的预后预测方法
[技术领域]
[0001]
本发明涉及预测将来复发急性冠状综合征(acute coronary syndrome)的风险的方法，以及涉及用于实施所述方法的试剂盒。
[背景技术]
[0002]
从不稳定心绞痛到急性心肌梗塞、以及进一步到由这些而并发的心源性猝死的一系列状况称为急性冠状综合征(ACS)，包括上述的在内。这些都被认为是一些状况，在其中冠状动脉的狭窄或阻塞作为粥样斑(斑块)破裂的结果发生，所述粥样斑通过为心脏补充营养的冠状动脉动脉硬化而发展。尽管急性冠状综合征在现代社会中普遍地增多，但由于大部分的病例突然地和没有警告地发生，它们通常不能复苏并引起突然死亡。即使让患者很快地进入医院，通常需要紧急的心脏外科手术或紧急的经皮腔内冠状动脉成形术(经皮冠状动脉介入)(PCI)等等来挽救患者生命，且医学的经济负担是无法计算的。
[0003]
急性冠状综合征的复发现在可以通过用抗凝剂和降胆固醇药物(斯特汀(statins))等等治疗来一定程度地预防，但即使如此，大规模的临床试验已经显示斯特汀提供了在约30％的患者中复发的下降，然而用这种药物治疗不能够预防其余70％的患者中的复发。因此，虽然期望新的治疗规程来完全地预防急性冠状综合征的复发，但当前还不存在这样的治疗。在这种情况下，相信的是，高风险病例的精确的鉴定以及通过集中的管理来防止发作，或者除这些之外防止突然的门诊患者发作，在挽救生命和改善预后方面将是有用的。
[0004]
当前，复发的预后在临床中通过机械检查来进行，例如，心脏导管检查，包括冠状动脉血管造影或左心室造影，或使用生物标记。然而，前者从时间和成本方面是不容易实现的，且为患者带来毫无疑问的沉重负担。此外，它们没有提供从预测复发的角度来看的完整的信息。例如，迄今为止的研究已经显示，复发的风险不能通过冠状动脉血管造影中冠状动脉的限制程度来预测(参见以下的非专利参考文献4)。在后者中，急性期标记，例如肌钙蛋白T、H-FABP和高灵敏性CRP等等，或者风险因素标记，例如总胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇和残余脂蛋白(RLP)胆固醇等等，可以被使用，但是它们作为预测复发的标记由于灵敏性和特异性原因不是足够有效的(参见以下的非专利参考文献5)。
[0005]
近年来变得明显的是，急性冠状综合征发作归因于由于动脉粥样硬化斑块的破裂或连续侵蚀产生的闭塞性血栓的形成。血管壁中的炎症性反应和氧化应激在斑块破裂和侵蚀中起到关键作用，但是这些之中，血管壁的功能失调，由氧化物变性的LDL(低密度脂蛋白)起始的、主要提高的蛋白酶活性和细胞凋亡(细胞死亡)已知是主要的原因。LOX-1(凝集素样氧化的低密度脂蛋白受体-1)已经被鉴定为这些氧化的LDL的受体蛋白(参见以下的非专利参考文献1)。在体内，LOX-1在细胞表面作为常见的膜蛋白表达，但是已知的是，蛋白酶作用将在跨膜区域的细胞外结构域中把它切割为可溶的LOX-1(参见以下的非专利参考文献2)。还报道的是，这种可溶的LOX-1可以是急性冠状综合征的主要诊断标记，因为在急性冠状综合征的急性期中它的血液浓度显著地提高(参见以下的非专利参考文献3)。然而，它的效力尚未知。
[非专利参考文献1]Nature，1997，Vol.386，pp.73-77
[非专利参考文献2]Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2000，20(3)，pp.715-720
[非专利参考文献3]Circulation，2005，112(6)，pp.812-818
[非专利参考文献4]Levine GN，等人：N.Engl.J.Med.，1995，Vol.332，pp.512-521：Libby，Circulation，1995，Vol.91，pp.2844-2850
[非专利参考文献5]M.Panteghini，Role and importance of biochemicalmarkers in clinical cardiology：European Heart J.，2004，Vol.25，pp1187-1196
[发明内容]
[本发明解决的问题]
[0006]
本发明的目的是提供高度灵敏的预后预测方法来预防急性冠状综合征的复发。
[解决问题的方法]
[0007]
发明人跟踪了患有急性冠状综合征的患者的预后大约7年来研究可溶的LOX-1的血液浓度和急性冠状综合征的复发率之间的关系。然后，作为发现了在可溶的LOX-1浓度和急性冠状综合征复发率之间的高相关性的结果，发明人完成了本发明。
[本发明的益处]
[0008]
可能的是根据本发明通过测量采自测试受试者的测试样品中可溶LOX-1浓度来预测急性冠状综合征的复发。
[附图简述]
[0009]
[图1]
这是人可溶LOX-1的标准曲线。
[图2]
这是一个图表，显示了在没有急性冠状综合征复发的患者组中以及在有急性冠状综合征复发或死亡的患者组中测量人可溶LOX-1的结果中的中值，以及第10、25、75和90的百分位。
[图3]
这是一个图表，显示了在没有急性冠状综合征复发的患者组中以及在有急性冠状综合征复发或死亡的患者组中测量高灵敏性CRP的结果中的中值，以及第10、25、75和90的百分位。
[图4]
这是一个图表，显示了在没有急性冠状综合征复发的患者组中以及在有急性冠状综合征复发或死亡的患者组中通过超声心动描记术测量左心室射血分数(LVEF)的结果中的中值，以及第10、25、75和90百分位。
[0010]
[图5]
这是一个图表，显示了在没有急性冠状综合征复发的患者组中以及在有急性冠状综合征复发或死亡的患者组中测量肌钙蛋白T的结果中的中值，以及第10、25、75和90百分位。
[图6]
使用了Kaplan-Meir曲线来显示跟踪急性冠状综合征复发(包括死亡)的结果，此时人可溶LOX-1的血液浓度的截断值设定在5ng/mL。
[图7]
使用了Kaplan-Meir曲线来显示跟踪急性冠状综合征复发(包括死亡)的结果，此时人可溶LOX-1的血液浓度的截断值设定在3ng/mL。
[本发明的优选的实施方案]
[0011]
本发明涉及筛选具有急性冠状综合征复发的高风险的测试受试者的方法，其包括测量采自所述测试受试者的测试样品中可溶LOX-1的浓度的过程，其中所述测试样品中浓度大于参考值的状况作为前述测试受试者处于急性冠状综合征复发的高风险中的指示。如果使用了这种方法，具有急性冠状综合征复发的高风险的测试受试者可以被容易地筛选，且可以预测所述复发的风险。
[0012]
具体地，本发明包括测量采自测试受试者的测试样品中可溶LOX-1的浓度的过程。“测试受试者”没有特别的限制，但优选的他们是易感急性冠状综合征的人(包括作为测量的结果已经被认为患有急性冠状综合征的人)或者是怀疑可能易感急性冠状综合征的人。
[0013]
收集来自前述测试受试者的样品(在下文中，“测试样品”)。测试样品包括来自尿、全血、血浆、血清或血液的那些，但血浆或血清是优选的。
[0014]
然后，测量前述测试样品中的可溶LOX-1浓度。本发明中的可溶LOX-1通过例如使用蛋白酶来切割序列NO.1中氨基酸序列所示人LOX-1的细胞外结构域的部分来产生。多种可溶LOX-1存在于血液中，其取决于切割位点而不同。这种氨基酸序列的一般实例包括，例如，在序列NO.2和3中列出的那些，但是可以对其缺失、添加或替换一到五个氨基酸。在此，可能通过本领域技术人员已知的多种方法来测量可溶LOX-1浓度(例如，蛋白印迹、放射免疫测定)，但是，使用特异性结合人可溶LOX-1的抗体或抗体片段的ELISA一般是优选的。抗体特异性地识别可溶LOX-1多肽或其部分。这种抗体可以通过普通的方法获得(例如，Shin Seikagaku Shiken Kouza 1，Protein 1，p.389，1992)。另外，也可以通过通常已知的方法获得单克隆抗体(Tankuron Koutai，Kodansha Scientific，1983)。然后，有可能使用这些抗体作为诊断试剂盒的组成部分，用于测量测试样品中的可溶LOX-1浓度，或作为诊断标记。
[0015]
为了详细地描述它，ELISA的原理是基于酶免疫测定法的。即，根据这种方法，例如，首先，抗人可溶LOX-1抗体，优选的单克隆抗体(第一抗体)被固相化在固体支持物(例如，板)上，然后用非特异性蛋白质(例如，牛血清清蛋白)封闭来防止非特异性吸附。然后，人可溶LOX-1标准溶液或测试样品被添加到前述的固相化板并进行反应。在反应之后，清洗板，添加酶标记标记的抗人可溶LOX-1抗体(第二抗体)，并进行反应。在清洗板之后，添加基质来进行酶反应，且保留在板上的酶活性作为光吸收来读取。
[0016]
在上文中，多克隆抗体可以用作第一抗体，且单克隆抗体可以用作第二抗体。根据前述的方法，在使用的标准溶液或测试样品中的可溶LOX-1浓度越高，就认为酶活性(吸光度)越强。测试样品中含有的可溶LOX-1的浓度可以通过标绘前述标准溶液的吸光度来产生标准曲线(校准曲线)，然后将测试样品的吸光度与所述标准曲线进行比较来容易地读取。测试受试者发展急性冠状综合征的风险可以通过将这个值与预设的参考值(截断值)进行比较来判断。
[0017]
具体地，在所得测量值与参考值相比较并且高于参考值的情况下，测试受试者被鉴定为处在具有急性冠状综合征复发的高风险的组里，即，被筛选为高风险组。参考值取决于测试受试者的年龄、性别、其他病态疾病等等，但是本领域的技术人员可以设置与假阳性和假阴性结果相应的其他参考值，对于每个单独的患者其是被允许的。例如，当从处于急性冠状综合征的急性期的测试受试者取得血清并用作测试样品时，3ng/mL可以被设置为该参考值。超过该参考值的测试受试者被称为处于急性冠状综合征复发的非常高的风险中。另外，过去从来没有患上急性冠状综合征的随机人群的对照组的测量值，或者对相同患者早先测量的值，也可以用作参考值来预测风险。
[0018]
如上所述的，本发明可以提供极其有用的信息来预测急性冠状综合征的复发。本发明涉及筛选具有急性冠状综合征复发的高风险的测试受试者的方法，其包括测量可溶LOX-1的浓度的过程。另外，本发明涉及可溶LOX-1作为标记用于预测急性冠状综合征的复发的用途。进一步的，本发明涉及试剂盒，其可以在前述的方法中实施。这种试剂盒包括针对人可溶LOX-1和其片段的特异性抗体。本发明的试剂盒以及利用所述试剂盒测量测试样品中可溶LOX-1浓度的方法将在下文中详细描述。
[0019]
优选的是使用血清或血浆作为利用本发明的试剂盒的测量方法中的测试样品，且这些可以根据通常的方法从抽取的血液中制备。针对人可溶LOX-1的单克隆抗体或多克隆抗体(抗人可溶LOX-1抗体)是本发明的试剂盒的主要组成部分，且优选的是，其分别与针对可溶LOX-1的多克隆抗体或单克隆抗体组合，或者与两种类型的单克隆抗体组合。
优选的是，固化在板上的抗体是单克隆抗体，且它可以以预先固化的板形式来使用。它还可以以它原始的亲和凝胶形式来使用，或者可能的是在适合的容器或试管中来制备它，所述容器或试管可以被摇动或离心来除去亲和凝胶的未结合的级分。
[0020]
还优选的是，前述的固相化的板或凝胶预先用适合的缓冲液来缓冲。此外，前述的固相化板或凝胶也可以含有常见的防腐剂，例如ProClin150等等。进一步优选的是，补充酶标记的抗人可溶LOX-1抗体作为ELISA的第二抗体，作为本发明的试剂盒的组成部分。进一步的，稳定剂和/或防腐剂，例如牛血清清蛋白等等，也可以根据需要混合到本发明的试剂盒中。这种防腐剂应当选自当在试剂盒中使用时将不影响测试值的那些。
[0021]
本发明试剂盒也可以含有表面活性剂，例如3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸，等等，或者水溶性或水混溶性的甘油、醇或乙二醇来防止吸附，并且可以含有混合的有机溶剂等等，例如乙醇和二乙醚或氯仿和甲醇，作为脱脂剂。
[工作实施例]
[0022]
工作实施例1
(1)针对标记可溶LOX-1的多克隆抗体的制备
培养表达人LOX-1细胞外结构域(His标记的)的大肠杆菌(E.coli)，且使用Ni-NTA凝胶柱从这种大肠杆菌精制人LOX-1细胞外结构域蛋白。含有大约0.8mg/mL这种蛋白的生理盐水溶液与等量的弗氏完全佐剂彻底地混合来形成乳剂。0.5mL的这种乳剂以3周的时间间隔6次接种到兔的背部(日本白兔，雌性)。在完成最后的接种之后第10天兔进行放血来获得抗血清。
[0023]
(2)酶标记的抗体的制备
4.61mg酶(辣根过氧化物酶)溶解到0.4mL的0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.0)中，向其中添加0.4mg琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯，且在30℃引起反应60分钟。使用凝胶过滤柱精制反应溶液来获得3.10mg马来酰亚胺活化的酶。
[0024]
同时，在胃蛋白酶消化它的IgG级分之后，用凝胶过滤柱精制抗血清并获得F(ab′)2片段。然后，用巯基乙胺还原F(ab′)2片段，用凝胶过滤HPLC精制它，且获得Fab′片段。
在将3.10mg获得的马来酰亚胺活化的酶与3.11mg Fab′片段在0.52mL的0.1mol/l磷酸盐缓冲液(pH6.0)中在4℃反应18小时之后，用凝胶过滤HPLC精制，且获得3.47mg酶标记的抗体。每一个分子的所得的酶标记的抗体的Fab′片段导入平均1.0个酶分子。在向酶标记的抗体溶液添加ProClin 150至0.1vol％作为防腐剂之后，将溶液分开，且在-80℃冷冻保存。
[0025]
(3)抗体固相化板的制备
在将0.1mg的抗血清的IgG级分混合到含有0.1vol％ProClin 150的10mL0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)中之后，向96孔微量培养板中的每个孔添加0.1mL，且在室温下静止过夜。这用大约0.2mL的测量缓冲液(0.5g/dL牛血清清蛋白、0.1g/dL 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸，和含有0.1vol％ProClin150的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，pH7.0)清洗两次，然后添加0.2mL测量缓冲液，且在室温下进行封闭超过2小时。
[0026]
(4)ELISA
在添加0.1mL测量缓冲液和0.01mL标准样品溶液或人血清样品到抗体固相化板的孔中并在室温下温育2小时之后，用大约0.2mL的测量缓冲液清洗孔两次。然后，添加0.1mL酶标记的抗体溶液稀释剂(大约900ng/mL)，且在室温下温育16小时，然后用大约0.2mL测量缓冲液清洗两次，之后，添加0.1mL基质溶液(例如，DAKO生产的TMB+)，且在室温下静置精确的30分钟，且避光。用0.1mL的0.5mol/L硫酸终止反应，且用板读数器测量450nm光吸收。
(5)ELISA标准曲线
确立了能够测量人血清中可溶LOX-1的ELISA方法，具有1ng/mL的定量极限，和1-100ng/mL的定量范围。示例标准曲线在图1中示出。
[0027]
工作实施例2
可溶LOX-1在急性冠状综合征急性发作之后复发的预后中的效用
前述的ELISA方法被用于测量在急性冠状综合征初始发作的急性期期间从急性冠状综合征患者(107例)采集的外周静脉血中含有的可溶LOX-1浓度。然后跟踪所有这些患者的随后的临床过程最多大约7年，且根据这些结果分成具有复发的急性冠状综合征的患者组(包括作为结果死亡的患者)(15例)和没有复发的患者组(88例)。并且，Kruskal-Wallis测试(Shinban Igakuheno toukeigaku，Asakura Syoten，1993)被应用于每个组中可溶LOX-1浓度的相关关系。此外，将用作急性冠状综合征的主要临床标记的血液肌钙蛋白T浓度(89例)、血液高灵敏性CRP水平(71例)和左心室射血分数(LVEF)(88例)与可溶LOX-1相比较。然后，通过电化学的光发射免疫测定试剂盒(Roche)测量肌钙蛋白T，通过免疫比浊法(immunonephelometry)测定试剂盒(Dade Behring)测量高灵敏性CRP，且通过超声心动描记术测量LVEF。对于具体的测量技术，遵循厂家的说明书。
[0028]
测试结果显示了，在复发组和非复发组中可溶LOX-1的血液浓度显示了P＜0.003的统计学显著性(图2)。另一方面，其他标记和检查方法，如血液高灵敏性CRP水平(0.348)、血液肌钙蛋白T浓度(0.782)和左心室射血分数(LVEF)(0.782)没有显示任何显著性(图3到5)。这样，不同于其他标记和检查方法，仅有可溶LOX-1可以显示与急性冠状综合征的高的相关关系(包括作为结果死亡的患者)。
[0029]
工作实施例3
根据考虑了直到复发或死亡的时间的统计学处理，发现了可溶LOX-1的Kaplan-Meir曲线(Shinban Igaku heno toukeigaku，Asakura Syoten，1993)。截断值设置在3ng/mL或5ng/mL。无论截断值是3ng/mL还是5ng/mL，与被测试为阴性的患者组相比，阳性患者组具有更高频率的早期急性冠状综合征的复发或引起死亡的复发(图6、图7)。
这些结果显示，可溶LOX-1不仅作为主要诊断标记是有用的，而且作为预测急性冠状综合征复发的标记(预后预测)也是有用的。
[工业实用性]
[0030]
本发明使得精确地鉴定和集中地管理具有急性冠状综合征复发高风险的患者成为可能，这样的患者的数量预计在将来增加。
序列表
<110>Shionogi&Co.，Ltd.
<120>急性冠状综合征的预后预测方法
<130>667216
<150>JP 2005-370030
<151>2005-12-22
<160>3
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>273
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>1
Met Thr Phe Asp Asp Leu Lys Ile Gln Thr Val Lys Asp Gln Pro Asp
1               5                   10                  15
Glu Lys Ser Asn Gly Lys Lys Ala Lys Gly Leu Gln Phe Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Pro Trp Trp Cys Leu Ala Ala Ala Thr Leu Gly Val Leu Cys Leu Gly
        35                  40                  45
Leu Val Val Thr Ile Met Val Leu Gly Met Gln Leu Ser Gln Val Ser
    50                  55                  60
Asp Leu Leu Thr Gln Glu Gln Ala Asn Leu Thr His Gln Lys Lys Lys
65                  70                  75                  80
Leu Glu Gly Gln Ile Ser Ala Arg Gln Gln Ala Glu Glu Ala Ser Gln
85              90                  95
Glu Ser Glu Asn Glu Leu Lys Glu Met Ile Glu Thr Leu Ala Arg Lys
            100                 105                 110
Leu Asn Glu Lys Ser Lys Glu Gln Met Glu Leu His His Gln Asn Leu
    115                     120                 125
Asn Leu Gln Glu Thr Leu Lys Arg Val Ala Asn Cys Ser Ala Pro Cys
    130                 135                 140
Pro Gln Asp Trp Ile Trp His Gly Glu Asn Cys Tyr Leu Phe Ser Ser
145                 150                 155                 160
Gly Ser Phe Asn Trp Glu Lys Ser Gln Glu Lys Cys Leu Ser Leu Asp
                165                 170                 175
Ala Lys Leu Leu Lys Ile Asn Ser Thr Ala Asp Leu Asp Phe Ile Gln
            180                 185                 190
Gln Ala Ile Ser Tyr Ser Ser Phe Pro Phe Trp Met Gly Leu Ser Arg
        195                 200                 205
Arg Asn Pro Ser Tyr Pro Trp Leu Trp Glu Asp Gly Ser Pro Leu Met
    210                 215                 220
Pro His Leu Phe Arg Val Arg Gly Ala Val Ser Gln Thr Tyr Pro Ser
225                 230                 235                 240
Gly Thr Cys Ala Tyr Ile Gln Arg Gly Ala Val Tyr Ala Glu Asn Cys
                245                 250                 255
Ile Leu Ala Ala Phe Ser Ile Cys Gln Lys Lys Ala Asn Leu Arg Ala
            260                 265                 270
Gln
<210>2
<211>186
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>2
Arg Gln Gln Ala Glu Glu Ala Ser Gln Glu Ser Glu Asn Glu Leu Lys
1               5                   10                  15
Glu Met Ile Glu Thr Leu Ala Arg Lys Leu Asn Glu Lys Ser Lys Glu
            20                  25                  30
Gln Met Glu Leu His His Gln Asn Leu Asn Leu Gln Glu Thr Leu Lys
        35                  40                  45
Arg Val Ala Asn Cys Ser Ala Pro Cys Pro Gln Asp Trp Ile Trp His
    50                  55                  60
Gly Glu Asn Cys Tyr Leu Phe Ser Ser Gly Ser Phe Asn Trp Glu Lys
65                  70                  75                  80
Ser Gln Glu Lys Cys Leu Ser Leu Asp Ala Lys Leu Leu Lys Ile Asn
                85                  90                  95
Ser Thr Ala Asp Leu Asp Phe Ile Gln Gln Ala Ile Ser Tyr Ser Ser
            100                 105                 110
Phe Pro Phe Trp Met Gly Leu Ser Arg Arg Asn Pro Ser Tyr Pro Trp
        115                 120                 125
Leu Trp Glu Asp Gly Ser Pro Leu Met Pro His Leu Phe Arg Val Arg
    130                 135                 140
Gly Ala Val Ser Gln Thr Tyr Pro Ser Gly Thr Cys Ala Tyr Ile Gln
145                 150                 155                 160
Arg Gly Ala Val Tyr Ala Glu Asn Cys Ile Leu Ala Ala Phe Ser Ile
                165                 170                 175
Cys Gln Lys Lys Ala Asn Leu Arg Ala Gln
            180                 185
<210>3
<211>182
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>3
Glu Glu Ala Ser Gln Glu Ser Glu Asn Glu Leu Lys Glu Met Ile Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ala Arg Lys Leu Asn Glu Lys Ser Lys Glu Gln Met Glu Leu
            20                  25                  30
His His Gln Asn Leu Asn Leu Gln Glu Thr Leu Lys Arg Val Ala Asn
        35                  40                  45
Cys Ser Ala Pro Cys Pro Gln Asp Trp Ile Trp His Gly Glu Asn Cys
    50                  55                  60
Tyr Leu Phe Ser Ser Gly Ser Phe Asn Trp Glu Lys Ser Gln Glu Lys
65                  70                  75                  80
Cys Leu Ser Leu Asp Ala Lys Leu Leu Lys Ile Asn Ser Thr Ala Asp
                85                  90                  95
Leu Asp Phe Ile Gln Gln Ala Ile Ser Tyr Ser Ser Phe Pro Phe Trp
            100                 105                 110
Met Gly Leu Ser Arg Arg Asn Pro Ser Tyr Pro Trp Leu Trp Glu Asp
        115                 120                 125
Gly Ser Pro Leu Met Pro His Leu Phe Arg Val Arg Gly Ala Val Ser
    130                 135                 140
Gln Thr Tyr Pro Ser Gly Thr Cys Ala Tyr Ile Gln Arg Gly Ala Val
145                 150                 155                 160
Tyr Ala Glu Asn Cys Ile Leu Ala Ala Phe Ser Ile Cys Gln Lys Lys
                165                 170                 175
Ala Asn Leu Arg Ala Gln
            180

Claims (6)

1.一种鉴定处于急性冠状综合征复发的高风险中的测试受试者的方法，其包括测量采自测试受试者的测试样品中可溶LOX-1的浓度的过程，其中所述浓度作为急性冠状综合征复发的标记。
2.权利要求1中公开的方法，其中前述浓度大于参考值的状况被认为前述的测试受试者处于急性冠状综合征复发的高风险中。
3.权利要求1或2的任一项中公开的方法，其中使用特异性结合人可溶LOX-1的抗体或抗体片段进行前述的测量。
4.权利要求3中公开的方法，其中前述的测量通过ELISA进行。
5.一种用于实施权利要求1到4的任一项的方法的试剂盒。
6.可溶LOX-1作为用于急性冠状综合征复发的预后的标记的用途。
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