CN101317893B

CN101317893B - 一种血必净口服泡腾剂

Info

Publication number: CN101317893B
Application number: CN200810132727XA
Authority: CN
Inventors: 姚小青; 孙长海; 阎文杰; 祖广影; 于丽云
Original assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-07-11
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2011-07-20
Anticipated expiration: 2028-07-11
Also published as: CN101317893A

Abstract

本发明涉及一种中药口服制剂，特别涉及一种血必净口服泡腾剂及其制备方法。本发明的血必净口服泡腾剂，该制剂由药物活性物质和一种碱性物质，一种酸性物质，乳糖和微粉硅胶制成，其中药物活性物质由红花、赤芍、川芎、丹参、当归经过提取加工制成。

Description

一种血必净口服泡腾剂

技术领域：

本发明涉及一种中药口服制剂，特别涉及一种血必净口服泡腾剂及其制备方法，本发明制备治疗全身炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能失常综合征药物中的应用。

背景技术：

血必净注射液，其处方组成为：红花100g，赤芍100g，川芎100g，丹参100g，当归100g。功能主治：化瘀解毒，用于温热类疾病，症见：发热、喘促、心悸、烦躁等瘀毒互结证；适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征；也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。

现在市场上销售的主要是血必净注射液，但其使用不方便，只适用于急危重病人，所以为恢复期和慢性病人使用我们发明了一种血必净口服泡腾剂，其优点在于：投入水中会产生大量的气泡，并在较短时间内溶解成澄清溶液，具有药物吸收迅速，生物利用度高、携带方便等特点，特别适用于儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者。血必净口服泡腾剂制备工艺适用于大量生产。

发明内容：

本发明涉及一种血必净口服泡腾剂及其制备方法。

本发明的血必净口服泡腾剂，该制剂由药物活性物质和一种碱性物质，一种酸性物质，乳糖和微粉硅胶制成，其中药物活性物质由红花、赤芍、川芎、丹参、当归经过提取加工制成。

其中药部分的配方组成如下：

红花 1250g 赤芍 1250g 川芎 1250g

丹参 1250g 当归 1250g

本发明的药物组合物，还含有药物可接受的载体，所述载体其中至少加入一种碱性物质、至少一种酸性物质以及其他的药用辅料成分组成。

本发明的血必净口服泡腾剂，其组成中，所述碱性物质选自：碱金属或碱土金属的盐，优选碱金属的碳酸盐，最优选的是碳酸氢钠。所述酸性物质选自：柠檬酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种，最优选的是酒石酸。

本发明的药用辅料优选的是乳糖，PEG6000和微粉硅胶。

本发明优选的血必净泡腾剂是片剂。

本发明优选的配方组成如下：

红花 1000-1500g

赤芍 1000-1500g

川芎 1000-1500g

丹参 1000-1500g

当归 1000-1500g

PEG6000 100-200g

碳酸氢钠 750-800g

酒石酸 650-700g

乳糖 500-570g

微粉硅胶 30-40.4g

制成 1000片

本发明最优选的配方组成如下：

红花 1250g

赤芍 1250g

川芎 1250g

丹参 1250g

当归 1250g

PEG6000 150g

碳酸氢钠 771g

酒石酸 685g

乳糖 535.5g

微粉硅胶 35.2g

制成 1000片

本发明其他优选的配方在实施例中。

以上红花，赤芍，川芎，丹参和当归的重量是以生药计算的。

以上处方可制成血必净口服泡腾片1000片。

本发明最优选的配方是经过筛选得到的，其筛选过程如下：

血必净口服泡腾片在处方筛选时本着崩解速度快，口感好，适合工业化生产的原则做了以下配方的筛选：

1.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，柠檬酸，碳酸氢钠，乳糖，PEG6000，硬脂酸镁。

2.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，富马酸，碳酸氢钠，乳糖，PEG4000，硬脂酸镁。

3.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，酒石酸，碳酸氢钠，乳糖，PEG6000，硬脂酸镁。

4.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，柠檬酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，PEG4000，硬脂酸镁。

5.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，富马酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，PEG6000。

6.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，酒石酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，PEG5000，硬脂酸镁。

7.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，柠檬酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，微粉硅胶。

8.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，富马酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，PEG5000，微粉硅胶。

9.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，酒石酸，碳酸钠，碳酸氢钠，乳糖，PEG4000，微粉硅胶。

10.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，柠檬酸，碳酸氢钠，乳糖，微粉硅胶。

11.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，富马酸，碳酸氢钠，乳糖，微粉硅胶。

12.红花，赤芍，川芎，丹参，当归，酒石酸，碳酸氢钠，乳糖，PEG6000、微粉硅胶。

经过考察配方：红花，赤芍，川芎，丹参，当归，酒石酸，碳酸氢钠，乳糖，微粉硅胶，PEG6000组成的配方效果最好。

本发明的泡腾剂的制备方法如下：

(1)红花、赤芍、川芎、丹参、当归以上五味，取红花，用8倍量30％乙醇作溶剂，浸渍6～8小时，收集5倍量浸提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.25～1.35，带式真空干燥成干膏，备用；

(2)赤芍加水煎煮两次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次8倍量水煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，浓缩至相当于投料重量的体积，加乙醇使含醇量达80％，调节pH值至8.5，5℃冷藏48小时至72小时，过滤，减压回收乙醇，浓缩至相当于投料重量的体积，用2倍量水饱和正丁醇萃取，合并萃取液，回收正丁醇，浓缩至相对密度1.25～1.35，带式真空干燥成干膏，备用；

(3)川芎，丹参，当归合并煎煮，按赤芍制备方法操作；将上述三种干膏合并，分成二份，一份加入乳糖、洒石酸，混匀，加入乙醇制粒，干燥；另一份加入PEG6000包合的碳酸氢钠、乳糖，混匀，加入乙醇制粒，干燥，将上述颗粒混匀，加入微粉硅胶，压片，即得。

本发明的制剂，具有以下优点：

崩解迅速，口感好，起效快，生物利用度高、携带方便，稳定性强，特别适用于儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者。

药理毒理试验

试验方法及结果

1、对内毒素致DIC(弥漫性血管内凝血)大鼠体温、血液学及血小板聚集率的影响

1.1、分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为8组，每组10只，分别设为正常对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、模型对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、阳性对照组(肝素100IU+地塞米松1mg/kg，4ml/kg，iv)、原剂型组(血必净注射液1.8g生药/kg，3.6ml/kg，iv)和血必净口服泡腾片四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg)。

1.2、造模给药

各组动物按上述剂量和给药途径给予相应的受试物。其中阳性对照组和原剂型组每天给药1次，连续给药2天，其他各组每天给药1次，连续给药5天。末次给药后，除正常对照组外，其他7组动物均尾静脉注射1.5mg/kg的内毒素进行造模，正常对照组注射等提及生理盐水。给药后2h，再次按上述剂量和给药途径给予相应的受试物一次。造模后4h，大鼠腹腔注射20％乌来糖麻醉，腹主动脉采血，检测各项指标。

1.3、检测指标及样本制备

1.3.1、体温

分别于给药前及末次给药前各测量肛温一次。取两次体温的平均值作为造模前的基础体温，造模后1、2、4h(麻醉前)在分别测量肛温，以造模后给不同时间点测定的体温与造模前体温的变化差值作为监测指标。将各给药组大鼠体温变化平均数与模型组大鼠体温表化平均数比较，进行统计学t检验。

1.3.2、血液学指标

采血200ul加入含10ul抗凝剂(5％的EDTA抗凝，血∶抗凝剂为20∶1)的试管中，采用HEMAVET 950FS动物血液分析仪惊醒血液学指标测定。将各给药组大鼠血液学指标平均值与模型组大鼠平均值比较，进行统计学t检验。

1.3.3、血小板聚集率

采血3.6ml加入含0.4ml抗凝剂(3.8％柠檬酸钠抗凝，血∶抗凝剂为9∶1)的试管中，800rpm离心10min，分离富血小板血浆：3600rpm离心10min，分离去血小板血浆。采用血小板聚集仪测定血小板聚集率。

1.4、结果：

1.4.1、体温

造模后1h，与正常对照组比较，模型组动物体温明显降低(平均降低1.5℃，P＜0.01)，2h降至最低(平均降低2.5℃，P＜0.01)，4h体温略有回升(平均降低1.6℃)。造模后1、2、4hr，各给药组动物体温均有不同程度的下降，其下降趋势与模型组一致。与模型组比较，造模后1h，各给药组动物体温下降幅度明显减少(平均降低0.2-0.6℃，P＜0.05或P＜0.01)；造模后2、4h，阳性对照组动物体温下降程度明显减轻，其他各给药组动物体温下降幅度与模型组比较无明显差异。

实验结果表明(见表1.1)，血必净口服泡腾片明显延缓DIC大鼠体温降低出现时间，但不能完全拮抗体温降低，其作用与原剂型血必净注射液基本一致。

1.4.2、血液学指标

与正常对照组比较，模型组动物白细胞数(WBC)、血小板数(PLT)、中性粒细胞数(NE)、淋巴细胞数(LY)、血红蛋白含量(Hb)、血细胞压积(HCT)明显降低。

与模型组比较，阳性对照组动物WBC、PLT、NE明显升高，原剂型(血必净注射液)组动物WBC、PLT、NE有升高趋势。血必净泡腾片17g生药/kg组动物HCT明显升高，8.5g生药/kg组动物LY、Hb、HCT明显升高，4.25g生药/kg组动物LY明显升高，另外血必净泡腾片四个剂量组WBC、NE具有升高趋势。各组动物红细胞数(RBC)均未见明显异常改变。

实验结果表明(见表1.2)，血必净口服泡腾片队DIC大鼠的血液学异常表化有改善作用，与血必净注射液作用一致。

1.4.3、血小板聚集率

与正常对照组比较，模型组血小板聚集率明显降低。各给药组与模型组比较，阳性对照组、原剂型组和血必净口服泡腾片8.5、4.25、2.13g生药/kg三个剂量组动物血小板聚集率均显著升高。

实验结果表明(见表1.3)，血必净口服泡腾片对DIC大鼠的血小板聚集功能有显著的改善作用。

2、对内毒素致DIC大鼠凝血因子及血液粘度的影响

2.1、分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为8组，每组10只，分别设为正常对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、模型对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig) 、阳性对照组(肝素100IU+地塞米松1mg/kg，4ml/kg，iv)、原剂型组(血必净注射液1.8g生药/kg，3.6ml/kg，iv)和血必净口服泡腾片四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg，4ml/kg，ig)。

2.2、造模给药

各组动物按上述剂量和给药途径给予相应的受试物。其中阳性对照组和原剂型组每天给药1次，连续给药2天，其他各组每天给药1次，连续给药5天。末次给药后，除正常对照组外，其他7组动物均尾静脉注射1.0mg/kg的内毒素进行造模，正常对照组注射等提及生理盐水。

2.3、检测指标及样本制备

2.3.1、凝血因子

造模后4h，大鼠腹腔注射20％乌来糖麻醉，腹主动脉采血。采血630ul加入含70ul抗凝剂(3.8％柠檬酸钠抗凝，血∶抗凝剂为9∶1)的试管中，3000rpm离心10min，分离血浆。采用ACL9000血凝仪检测血浆凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)。取各给药组平均数与模型组平均数比较，进行统计学t检验。

2.3.2、血液粘度

造模后4h，大鼠腹腔注射20％乌来糖麻醉，肝素抗凝，腹主动脉采血，用LG-R-80C血液粘度仪测血液粘度。取各给药组测定平均值与模型组测定平均值比较，进行统计学t检验。

2.4、结果

2.4.1、凝血因子

与正常对照组比较，模型组动物凝血酶原时间(PT)明显延长，纤维蛋白原(FIB)含量明显减少。给药各组与模型组比较，阳性对照动物PT明显缩短，FIB含量明显增加；原剂型组动物FIB含量明显增加；与模型组比较，血必净口服泡腾片8.5、4.25g生药/kg剂量组PT明显缩短，FIB含量所未见显著增加，但有增加趋势。

实验结果(见表2.1)表明，血必净口服泡腾片8.5、4.25g生药/kg剂量组对内毒素致DIC大鼠的凝血功能异常有显著的改善作用。

2.4.2、血液粘度

与正常对照组比较，模型组动物全血粘度及血浆粘度明显增高；与模型组比较，除2.13g生物/kg剂量组对全血粘度有降低趋势外，各给药组全学年度及血浆粘度均非常显著地降低。

结果表明(见表2.2)，血必净口服泡腾片可显著降低竞逐内毒素大鼠全血粘度及血浆粘度，对大鼠的血液流变学又非常显著的改善，又非常显著的活血化淤作用，其作用与原剂型相当。

3、对内毒素致生命器官中毒性损伤大鼠的影响

3.1、分组及剂量设置

2.1、分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为8组，每组10只，分别设为正常对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、模型对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、阳性对照组(肝素100IU+地塞米松1mg/kg，4ml/kg，iv)、原剂型对照组(血必净注射液1.8g生药/kg，3.6ml/kg，iv)和血必净口服泡腾片四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg，4ml/kg，ig)。

2.2、造模给药

各组动物按上述剂量和给药途径给予相应的受试物。其中阳性对照组和原剂型组每天给药1次，连续给药2天，其他各组每天给药1次，连续给药5天。末次给药后，正常对照组立刻注射生理盐水，其他7组动物均尾静脉注射2ml/1.5mg/kg的内毒素进行造模。给药后2hr，再次按上述剂量和给药途径给予相应的受试物一次。造模后4hr，大鼠腹腔注射20％乌来糖麻醉，腹主动脉采血，监检测各项指标。

3.3、检测指标及样本制备

3.3.1、血液生化指标

血样300转/分离心10分钟，取血清，用日立7080全自动血液生化分析仪测定ALT、AST、TBIL、TG、ALB、BUN、CREA、CK和LDH等肝、肾、心功能指标。3.3.2、肝、肾组织中SOD、MDA水平

取血后，处死大鼠，取各组大鼠肝，肾组织，取相同部位组织制备成10％匀浆，测定匀浆中MDA、SOD水平。

3.4、结果

3.4.1、血液生化指标

与正常对照组比较，模型组ALT、AST、TBIL、TG、ALB、BUN、CREA和CK数值显著升高，ALB数值显著降低，表明动物的心、肝、肾功能受到明显损害。

与模型组相比，阳性药组BUN、CREA显著降低，ALB显著升高；原剂型组BUN、CREA、TG、和CK、LDH显著降低；血必净口服泡腾片17g生物/kg组，TG、BUN显著降低；8.5、4.25g生物/kg剂量组BUN、CREA、CK均显著降低，8.5g生物/kg组TG也显著降低；2.13g生物/kg剂量组BUN、CREA均显著降低，同时给药各组对ALT、AST、TBIL和LDH也有比较大程度的降低作用，但由于标准差较大，未能出现统计学差异。

实验结果表明(见表3.1，3.2)，血必净口服泡腾片能显著降低BUN和CREA含量，对肾脏具有非常显著的保护作用；显著降低CK对AST、LDH的降低作用表明其对心脏器官的保护作用显著，对ALT、AST、TBIL、TG的降低作用和对ALB的升高作用，表明该药对肝脏亦有保护作用，其作用与原剂型作用基本一致。阳性药对该病例模型亦有显著的保护作用。

3.4.2、肝、肾组织中SOD、MDA水平

与正常对照组比较，模型组肝、肾SOD活力显著降低，肝MDA含量显著升高。各给药组与模型组比较，血必净口服泡腾片各剂量组与原剂型组均能非常显著升高肝组织中SOD酶活力，17g生药/kg能显著升高肾组织中SOD酶活力；17g生药/kg和8.5g生物/kg组能显著降低肝组织中MDA含量。

实验结果表明(见表3.3)，血必净口服泡腾片能通过增加受损组织中SOD酶活力而起到保护器官组织的作用，减轻自由基对组织的损伤，MDA含量降低，说明组织受损程度较轻。

4、对内毒素中毒小鼠体内保护作用

4.1、分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为8组，每组10只，雌雄各半，分别设为正常对照组(蒸馏水，10ml/kg，ig)、模型对照组(蒸馏水，10ml/kg，ig)、阳性对照组(肝素100IU+地塞米松1mg/kg，10ml/kg，iv)、原剂型组(血必净注射液1.8g生药/kg，10ml/kg，iv)和血必净口服泡腾片四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg，10ml/kg，ig)。

4.2、造模给药

动物随即分组后，除正常对照组外(等体积生理盐水代替内毒素)，其余7组小鼠经尾静脉注射50mg/kg内毒素一次，并于造模前、6h、24h、48h、72h按上述给药剂量和途径，分别给药，观察7天内小鼠存活情况，将给药各组与模型组进行X²检验。

4.3、结果

注射内毒素后7天内，模型组的动物全部死亡，死亡率为100％，血必净口服泡腾片17g生药/kg机原剂型组动物死亡数明显减少，存活数增加，与模型组比较，经X²检验由显著性差异。

实验结果表明(见表4.1)，血必净口服泡腾片17g生药/kg对内毒素中毒小鼠有显著的保护作用。

5、对内毒素中毒大鼠TNT-a的影响

5.1分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为8组，每组10只，分别设为正常对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、模型对照组(蒸馏水，4ml/kg，ig)、阳性对照组(肝素100IU+地塞米松1mg/kg，4ml/kg，iv)、原剂型组(血必净注射液3.6g生药/kg，3.6ml/kg，iv)和血必净口服泡腾片四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg，相当临床剂量约10、5、2.5、1.25倍，4ml/kg，ig)。

5.2、造模给药

5.3、样本制备及检测

给药造模后1.5h眼眶静脉丛取血2ml，3000转/min离心10分钟，取血清按试剂盒方法测TNT-a，取各组测定结果平均值，与模型组平均值比较，进行统计学t检验。

5.4结果

实验结果表明(见表5.1)，阳性对照、原剂型组和血必净各个剂量组对TNT-a含量无显著性影响。

6、免疫调剂作用

6.1、对小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响

6.1.1、分组及剂量设置

6.1.2、操作方法

各组动物按上述剂量和给药途径给予相应的受试物，每天给药1次，连续给药7天，末次给药后30min，静脉注射20％的印度墨汁0.1ml/只，分别于注射后2和10min从眶后静脉丛取血20ul，溶于2ml 0.1％的Na₂CO₃溶液中，充分摇匀，采用SUNRISE酶标仪在波长650nm测定吸光度(OD值)。第二次取血后立即处死小鼠，称体重，肝脏、脾脏重量。按下式计算碳廓清指数k和吞噬活性a。将各给药组k与a平均值与对照组进行统计学t检验。

K＝(1ogOD₂-logOD₁₀)/(t₁₀-t₂)

a＝k^1/3X体重/(肝重+脾重)

6.1.3结果

实验结果(见表6.1)显示，原剂型组和血必净各个剂量组廓清指数k和吞噬活性a与正常对照组比较均无显著性差异。

表明血必净口服泡腾片与原剂型一样，对小鼠网状内皮系统吞噬功能无明显影响。

6.2、对小鼠溶血素生成的影响

6.2.1分组及剂量设置

将大鼠按体重随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别设为正常对照组(蒸馏水，10ml/kg，ig)、原剂型组对照组(血必净注射液1.8g生药/kg，10ml/kg，iv)和血必净四个剂量组(17、8.5、4.25和2.13g生药/kg，10ml/kg，ig)。

6.2.2、操作方法

各组动物按上述剂量和给药途径给予相应的受试物，每天给药1次，连续给药9天，第三天每鼠腹腔注射5％鸡红细胞混悬液0.2ml进行免疫，继续给药6天，于末次给药后1小时，眼眶脉丛取血，离心取血清，将血清稀释200倍，去稀释血清1ml，与5％鸡红细胞混悬液、10％补体(豚鼠血清)0.5ml混合，在37℃恒温箱中保温30分钟，0℃冰箱中终止反应，离心取上清液，于波长为540nm处比色，测定光密度(OD值)，以OD值读数作为判定血清溶血素的指标，将各给药组与对照组比较，进行统计学t测验。

6.2.3、结果

实验结果(见表6.2)显示，血必净17g生药/kg对小鼠血清抗鸡红细胞抗体生成有一定的促进作用，但与对照组比较无显著性差异，其余各组对抗鸡红细胞抗体生成无明显影响。

表6.2血必净口服泡腾片对内小鼠溶血素生成的影响(ΔX±SD)

分组	剂量(/kg)	OD值(X±SD)
			正常对照组	/	0.318±0.391
原剂型	1.8g生药	0.490±0.447
			血必净组	17g生药	0.671±0.391
血必净组	8.5g生药	0.509±0.553
			血必净组	4.25g生药	0.351±0.453
血必净组	2.13g生药	0.347±0.421

试验结论

灌胃给予17、8.5、4.25、2.13生药/kg剂量的血必净口服泡腾片，试验结果显示：

1、血必净口服泡腾片能明显延缓DIC大鼠体温降低出现时间，能显著升高DIC大鼠的血小板聚集率，显著缩短凝血酶原时间(PT)，FIB又增加趋势，对DIC大鼠的血液学异常变化也有一定改善作用，表明血必经口泡腾片对DIC大鼠有显著的治疗作用。

2、血必净口服泡腾片能显著降低内毒素中毒大鼠血清BUN和CREA含量，增加肾组织中SOD活力，对肾脏具有显著的保护作用；显著降低CK和对AST、LDH有降低趋势，显示对心脏器官的保护作用明显；AST、ALT、TG、TBIL的降低作用和对ALB的升高作用，以及显著增加肝组织中SOD活力、降低肝组织MDA含量，显示对肝脏有明显的保护作用。表明血必净对内毒素所致大鼠生命器官细胞中毒性损伤有明显的保护作用。

3、灌胃给予血必净口服泡腾片17g生药/kg能显著减少内毒素所致的小鼠死亡，降低死亡率达50％，显示血必净有拮抗内毒素作用，对内毒素中毒小鼠有显著地保护作用。

4、灌胃给予血必净口服泡腾片17、8.5、4.25g生药/kg能显著降低内毒素中毒大鼠全血粘度及血浆粘度，2.13g生药/kg能显著降低内毒素中毒大鼠血浆粘度，有非常显著的活血化淤作用。

5、灌胃给予血必净口服泡腾片17g生药/kg对小鼠血清中抗鸡红细胞抗体水平有一定的提高趋势，对小鼠碳廓清功能无明显影响，表明其只具有一定的免疫增强作用。

综上所述，灌胃给予17、8.5、4.25、2.13g生药/kg剂量的血必净口服泡腾片能显著抗拮内毒素的毒性作用，干山内毒素引起的机体损伤。17g生药/kg剂量下可显著减少内毒素所致的小鼠死亡，提高小鼠存活率，并具有一定的增强免疫功能作用，提高机体免疫水平，其与原剂型相当。

血必净口服泡腾片小鼠灌胃给药急性毒性试验

试验结果

小鼠在给药后2小时内没有出现明显的急性毒性反应症状。在给药后14天观察其内，小鼠被毛光泽，精神状态和自主活动均正常，分泌物和排泄物等亦未见异常。此外，在试验期间内无动物死亡。

对体重影响：

给药后的实验观察期间，给药组小鼠体重未见明显异常，给药0天(给药前)、药后1、3、7和14天体重遇对照组小鼠同日体重比较未见明显的统计学差异(P＞0.05)(表7)

大体剖检

在给药观察期结束时对所有动物进行系统的大体解剖检查，检查结果显示，给药组及对照组动物体表、皮下及颈部检查均未见异常，胸腔、腹腔浆膜光滑无积液，所有动物心、肺、脑、肝、肾、脾、胃、肠、胸腺、胰腺、性腺及膀胱等脏器色泽、体积和质地正常，未见明显病变。

实验结论

血必净口服泡腾片一次经口灌胃给药的小鼠最大无可见毒性剂量大于416g生药/kg体重(约为临床拟用剂量665倍)

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

本发明优选的配方组成如下：

红花 1250g

赤芍 1250g

川芎 1250g

丹参 1250g

当归 1250g

PEG6000 100g

碳酸氢钠 750g

酒石酸 650g

乳糖 500g

微粉硅胶 30g

制成 1000片

实施例2

红花 1250g

赤芍 1250g

川芎 1250g

丹参 1250g

当归 1250g

PEG6000 200g

碳酸氢钠 800g

酒石酸 700g

乳糖 570g

微粉硅胶 40.4g

制成 1000片

实施例3

红花 1250g

赤芍 1250g

川芎 1250g

丹参 1250g

当归 1250g

PEG6000 150g

碳酸氢钠 771g

酒石酸 685g

乳糖 535.5g

微粉硅胶 35.2g

制成 1000片

实施列4

红花 1250g

赤芍 1250g

川芎 1250g

丹参 1250g

当归 1250g

PEG6000 150g

碳酸氢钠 778g

酒石酸 689g

乳糖 531.5g

微粉硅胶 38.7g

制成 1000片。

制备方法同上。

表1.1血必净口服泡腾片对DIC大鼠体温影响(ΔX±SD，n＝10，℃)

模型组与对照组比较^ΔP＜0.01；

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表1.3血必净口服泡腾片对DIC大鼠的血标板聚集率的影响(ΔX±SD，n＝10)

组别	剂量(/kg)	血小板聚集率(％)
			正常对照组	/	56.8±11.5
模型组	/	14.7±10.7^ΔΔ
			阳性对照组	100IU+1mg	33.4±7.9^**
原剂型组	1.8g生药	37.1±9.2^**
			血必净组	17g生药	22.1±9.4
血必净组	8.5g生药	27.3±10.1^*
			血必净组	4.25g生药	28.3±14.2^*
血必净组	2.13g生药	25.7±4.8^**

模型组与对照组比较^ΔP＜0.01；

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表2.1血必净口服泡腾片对DIC大鼠凝血因子的影响(ΔX±SD，n＝10)

组别	剂量(/kg)	PT(s)	FIB(g/L)
				正常对照组	/	16.79±16.8	1.83±0.18
模型组	/	28.96±6.76^ΔΔΔ	0.93±0.18^ΔΔΔ
				阳性对照组	100IU+1mg	16.33±4.06^***	2.30±0.19^***
原剂型组	1.8g生药	25.70±9.16	1.34±0.53^*
				血必净组	17g生药	27.70±9.06	1.00±0.27
血必净组	8.5g生药	22.08±3.92^*	1.25±0.31
				血必净组	4.25g生药	23.60±3.48^*	1.19±0.26
血必净组	2.13g生药	28.14±10.24	1.17±0.38

模型组与对照组比较^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表2.2血必净口服泡腾片对内毒素中毒大鼠血液粘度的影响(ΔX±SD，n＝10)

模型组与对照组比较^ΔΔΔP＜0.001；

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001。

表3.3血必净口服泡腾片对MDA、SOD的影响(ΔX±SD，n＝10)

模型组与对照组比较^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01，^ΔΔΔP＜0.001

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表4.1血必净口服泡腾片对内毒素中毒小鼠体内保护作用(ΔX±SD，n＝10)

模型组与对照组比较^ΔΔΔP＜0.001

各给药组与模型组比较，^*P＜0.05，^***P＜0.001。

表5.1血必净口服泡腾片对内毒素中毒大鼠TNT-a的影响(ΔX±SD)

组别	剂量(/kg)	动物数(只)	TNT-a(ng/ml)
				正常对照组	/	10	0.66±0.36
模型组	/	10	0.84±0.38

阳性对照组

100IU+1mg

10

0.63±0.34

原剂型组	1.8g生药	10	0.68±0.39
				血必净组	17g生药	10	0.91±0.43
血必净组	8.5g生药	10	0.89±0.40
				血必净组	4.25g生药	9	0.61±0.43
血必净组	2.13g生药	10	0.87±0.42

表6.1血必净口服泡腾片对内小鼠网状内皮系统吞噬功能影响(ΔX±SD)

组别	剂量(/kg)	动物数(只)	廓清指数k	吞噬指数a
					正常对照组	/	10	0.042±0.015	5.045±0.993
原剂型	1.8g生药	10	0.042±0.007	5.178±0.052
					血必净组	17g生药	10	0.041±0.014	5.094±1.187
血必净组	8.5g生药	10	0.046±0.005	5.441±0.499
					血必净组	4.25g生药	9	0.043±0.017	5.302±0.991
血必净组	2.13g生药	10	0.039±0.008	5.347±0.598

表6.2血必净口服泡腾片对内小鼠溶血素生成的影响(ΔX±SD)

分组	剂量(/kg)	OD值(\X\±SD)
			正常对照组	/	0.318±0.391
原剂型	1.8g生药	0.490±0.447
			血必净组	17g生药	0.671±0.391
血必净组	8.5g生药	0.509±0.553
			血必净组	4.25g生药	0.351±0.453
血必净组	2.13g生药	0.347±0.421

表7血必经口服泡腾片对小鼠体重的影响(ΔX±SD，n＝10)

Claims

1.一种血必净口服泡腾片剂，制备1000片其处方组成如下：

制备方法如下：

(3)川芎，丹参，当归合并煎煮，按赤芍制备方法操作；将上述三种干膏合并，分成二份，一份加入乳糖、酒石酸，混匀，加入乙醇制粒，干燥；另一份加入PEG6000包合的碳酸氢钠、乳糖，混匀，加入乙醇制粒，干燥，将上述颗粒混匀，加入微粉硅胶，压片，即得。

2.根据权利要求1所述的血必净口服泡腾片剂，制备1000片其处方组成如下：

3.根据权利要求1所述的血必净口服泡腾片剂，制备1000片其处方组成如下：

4.根据权利要求1所述的血必净口服泡腾片剂，制备1000片其处方组成如下：

5.权利要求1的血必净口服泡腾片剂在制备治疗全身炎症反应综合征，脓毒症，多器官功能失常综合征药物中的应用。