CN101314782B - 发酵生产辅酶q10的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产辅酶Q10的方法，该方法包括以下步骤：(a)对真养产碱杆菌(Alcaligenes eutruphus)进行高密度发酵至菌体干重为90克/升以上；(b)从发酵液中分离所述菌体；和(c)从所述分离的菌体中提取出辅酶Q10。本发明还涉及真养产碱杆菌在高密度发酵生产辅酶Q10中的应用。

Description

发酵生产辅酶Q10的方法
技术领域
本发明属于发酵工程领域。具体而言，本发明涉及一种发酵生产Q10的新方法。
背景技术
辅酶Q10又称泛醌，是一种脂溶性醌类化合物，它在自然界中分布广泛，主要存在于酵母、植物叶子、种子及动物的心、肝和肾的细胞中。其在动物、植物、微生物等细胞体内与线粒体相结合，作为电子传递链中的递氢体，是体内组成呼吸链的必需成分。在临床上，辅酶Q10具有较广泛的应用。国际上已有日本、美国、瑞士、意大利等国对其开展了大量的研究。结果表明，辅酶Q10在心血管疾病、癌症综合治疗、预防牙病等方面具有较明显的疗效。同时，在保健品及化妆品领域的有效应用已显示出其强劲的需求。
目前，辅酶Q10的生产主要有三种方法：动植物组织提取法、化学合成法、生物发酵法。
国内外传统的生产辅酶Q10的方法是生物提取法，从动物脏器如猪心、牛心中提取，具体包括如皂化法、溶剂萃取法和吸附层析法等。然而，该方法受原料中产品含量的限制，成本难以降低，不适用于现代化工业生产。
化学合成法主要采用半合成法，其工艺大体为从烟草中提取茄呢醇，然后将茄呢醇与辅酶Q10母环3，4，5-三甲氧基甲苯合成辅酶Q10。然而，由于母核3，4，5-三甲基氧基甲苯目前很难大规模合成，因而成本也很难进一步大幅度降低。再者，化学合成时茄呢醇会发生顺、反异构，得到的为顺、反异构体的混合物，需要分离，也增加了合成成本。而且，合成的顺、反异构产物不易被人体吸收。
微生物发酵法是近年兴起的新的辅酶Q10生产方法。由于微生物细胞易于大规模培养生长，产品完全为天然的全反式构型，生物利用度高。而且相对于化学合成法安全、高效，产品中几乎无毒害化学物质残留，易于分离纯化，临床疗效较好，是最有开发前景的生产方法。该方法的关键技术就是辅酶Q10产生菌的生产能力及如何从发酵菌体中提取辅酶Q10。迄今为止，已有多种菌株被报道能用于辅酶Q10生产，如酵母菌属(如假丝酵母、尚德尔酒香酵母、隐球酵母等)、假单胞菌、红色杆菌、荚膜黄色杆菌、土壤杆菌、黑曲霉属、红曲霉属、光合细菌、红螺菌、绿硫菌等。
然而，目前的微生物发酵法仍然有需要改进的地方。根据目前的报道，在用微生物发酵法生产辅酶Q10时，菌体浓度最高只能达到50克/升，这无疑使得生产成本偏高。因此，本领域中仍然需要提供一种采用微生物高密度培养法高效合成辅酶Q10的方法，从而来有效地降低生产成本。
发明内容
为实现上述目的，本发明第一方面提供了一种生产辅酶Q10的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)对真养产碱杆菌(Alcaligenes eutruphus)进行高密度发酵至菌体干重为90克/升以上；
(b)从发酵液中分离所述菌体；和
(c)从所述分离的菌体中提取出辅酶Q10。
本发明另一方面还涉及用该方法生产的辅酶Q10。
本发明另一方面涉及真养产碱杆菌的用于高密度发酵生产辅酶Q10的用途。
本发明的方法适用于微生物发酵法生产辅酶Q10，工艺简单，发酵液菌体浓度高，生产成本低，能够实现规模化生产。
本发明的其他优点可以从下文的进一步描述中得知。
具体实施方案
本发明者通过研究发现，通过采用特定的菌株，即真养产碱杆菌(Alcaligeneseutruphus)菌株能够实现高密度发酵从而能够以较低的成本大规模生产辅酶Q10。
具体而言，本发明提供了一种生产辅酶Q10的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)对真养产碱杆菌(Alcaligenes eutruphus)进行高密度发酵至菌体干重为90克/升以上；
(b)从发酵液中分离所述菌体；
(c)从所述分离的菌体中提取出辅酶Q10。
真养产碱杆菌是现有技术中已知的一类产碱杆菌。目前该菌已经被广泛地用于利用厌氧酸化的食品废物来生产聚羟基烷酸酯(例如参见，易祖华等人，“真养产碱杆菌突变株65-7产聚-β-羟基丁酸的研究”，微生物学通报，1995年22(1)；陈崎等人，“利用葡萄糖发酵产聚β-羟基丁酸菌株的选育”，微生物学通报，1994年21(6))。然而，现有技术还未曾报道真养产碱杆菌能够用于辅酶Q10的高密度发酵生产。
在本发明的一个较佳的实施方案中，所述真养产碱杆菌选自真养产碱杆菌H16.65-7(例如参见，易祖华等人，“真养产碱杆菌突变株65-7产聚-β-羟基丁酸的研究”，微生物学通报，1995年22(1)；可购自中国科学院微生物研究所)或真养产碱杆菌NCIB11599(购自中国科学院微生物研究所)。
然而，本领域技术人员能够明了，虽然本发明实施例中仅仅以这两株具体的真养产碱杆菌菌株为例进行了描述，但是也完全可以采用其他的真养产碱杆菌菌株来实现辅酶Q10的高密度发酵生产。因此，所有这些具体菌株均涵盖在本申请的保护范围之内。
本文所用的术语“高密度发酵”与“高密度培养”可以互换使用，其具有本领域技术人员通常所知晓和认可的含义，即，通过在一定条件下培养所述真养产碱杆菌菌株，可以使其达到较高的密度(通常菌体干重在至少90克/升以上)。由于单位体积发酵液中的菌体密度提高，因此可在相同规模的发酵条件下提高辅酶Q10的产量，从而降低了生产成本。
本发明的高密度发酵在生物反应器中进行。所述生物反应器可以由本领域技术人员根据常规技能来作合适的选择，例如可以是溶氧供应良好且全封闭的机械搅拌式生物反应器。当然，也可采用其他间歇式或连续进料式生物反应器。所述生物反应器的体积可以为5升-200M3。
高密度发酵所用的培养基可采用现有技术中已知用于培养真养产碱杆菌的任何培养基。在一个较佳的实施例中，适用于本发明的培养基具有以下组成：葡萄糖15-25克/升，硫酸铵1.6-2.0克/升，磷酸氢二钾1.4-1.7克/升，磷酸氢二钠8-10克/升，硫酸镁1.5-2.5克/升，酵母膏2-4克/升，蛋白胨1-3克/升，pH为6.8-7.0。在一个更佳的实施例中，适用于本发明的培养基具有以下组成：葡萄糖20，硫酸铵1.8，磷酸氢二钾1.5，磷酸氢二钠9，硫酸镁2，酵母膏3，蛋白胨2，PH6.8-7.0。然而，在阅读了下文、尤其是实施例后，本领域技术人员能够理解，本发明的实质并不在于培养基本身。该培养基的组成可由本领域技术人员基于常规实验作合适的变化。
所述高密度发酵可用以下方式来实现。首先，根据常规无菌操作在培养基中接种入真养产碱杆菌，接种量宜为5-15％。然后，在糖浓度控制为2-2.5％(W/W)，温度控制为30℃、风量控制为0.3-1VVM、pH控制为6.8-7.0的发酵条件下，进行发酵。溶氧浓度控制在20％左右(相对接种前的最大溶氧值)，其可通过调节搅拌转速和通风量来调节。发酵直至菌体干重达90g/L以上，更佳的为100g/L以上，还要佳的为120g/L以上。细胞浓度可通过将发酵液经稀释后在620nm下测定OD值来确定。细胞干重可通过将发酵液离心，水洗两次后将湿细胞置于80℃干燥24小时后称重。发酵时间通常控制在大约26-40小时范围内。
然后，将菌体从发酵液中分离出来。所述分离方法可采用各种常规的手段，例如过滤、真空抽滤、压滤、离心或其组合等。目前已经知道的方法包括碱皂化法、醇碱皂化法、吸附层析法等。
在本发明的一个较佳的实施方案中，可采用高速离心机来分离菌体和发酵液，所述高速离心机例如是蝶片式离心机、管式离心机、卧螺式离心机等分离因素在3000-4000以上的高速离心机。在另一实施方案中，采用其它方式，例如真空抽滤、压滤或采用普通的低速离心机。
分离得到的菌体可直接进行干燥用于下游操作。然而，在一个较佳的实施方案中，需要在分离的菌体中重新加入适量的水，并用碱性物质(例如氢氧化钠、氢氧化钾、液氨、氨水等)调节pH至碱性(例如9-14，较佳的为10-12)，然后进行加热、干燥。所述加热的温度宜控制在80℃-100℃之间，通常可维持加热为30-60分钟。调节pH和进行加热步骤的作用是为了有利于皂化。pH在10-12之外则有可能导致皂化效果变差或破坏产品。
对菌体进行干燥可采用喷雾干燥、滚筒干燥、气流干燥或烘房等设备，但应当注意菌体温度应控制在80℃以下，以避免产品质量下降。
然后，在有机溶剂回流下，对上述获得的干菌体进行萃取。所述有机溶剂可以是氯仿、丙酮、四氯化碳、石油醚或其组合。回流萃取时间为30-60分钟。在一个较佳的实施方案中，可对萃取得到滤液经减压蒸干后再次用有机溶剂进行萃取，以提高萃取纯度。所述第二次萃取所用的有机溶剂和条件可以与第一次萃取相同或不同。例如，可采用选自石油醚或乙醚的溶剂萃取5-10分钟。
将萃取得到的滤液加入层析柱(如硅胶柱)，收集黄色液体。本领域技术人员能够根据常规技术选择采用合适的层析条件。
然后，蒸发除去溶剂，将产物溶解在适量无水酒精中，加热(例如至40-50℃)使其溶解，并作定量检测。将所得的产物低温放置(例如在大约0-6℃下)，收集沉淀的辅酶Q10。
辅酶Q10的鉴定为本领域常规方法，例如包括，但不局限于：Craven氏颜色实验法、Wiss-Brubacher法、薄层层析法、质谱法、分光光度法、红外以及紫外吸收光谱法等(例如参见《食品研究与开发》2004年4月第25卷第2期；《科技通报》第18卷第4期，2002年7月；《菌物系统》，19(2)：217-222，2000)。
具体实施方式
下面用实施例对本发明作进一步描述，但这些实施例并不构成对权利要求范围的任何限制。除非另有描述，下述实施例将采用生物发酵领域的常规技术，这些均是本领域技术人员所知的。本领域技术人员在得到本说明书的揭示后对本发明所作的任何修改和变动都将落在本说明书所附权利要求的范围内。
实施例1
以10％将真养产碱杆菌H16.65-7接种到具有以下组成的培养基中(单位为克/升)：葡萄糖20，硫酸铵1.8，磷酸氢二钾1.5，磷酸氢二钠9，硫酸镁2，酵母膏3，蛋白胨2，PH6.8-7.0。
然后，在以下控制条件下进行高密度发酵：糖浓度2-2.5％，温度30℃，风量为0.3-1VVM，pH控制在6.8-7.0。发酵30小时后，测得细胞干重为98g/L。
取发酵液200ml，离心分离菌体，加30ml水，用30％浓度的氢氧化钠调pH至12，加热至90℃，维持35分钟，真空抽滤，菌体在80℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入100ml丙酮，加热回流萃取30分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入50ml石油醚，溶解油状物后，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入10ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室(4℃)12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约23.54mg。
实施例2
按照实施例1所述的工艺，发酵真养产碱杆菌H16.65-7，发酵进行33小时，测得细胞干重为105g/L。
取发酵液500ml，离心分离菌体，加100ml水，用30％浓度的氨水调pH至11，加热至95℃，维持40分钟，离心分离，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入200ml丙酮，加热回流萃取40分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入150ml石油醚，溶解油状物后，蒸发石油醚至约50ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入50ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约80.74mg。
实施例3
按照实施例1所述的工艺，发酵真养产碱杆菌H16.65-7，发酵36小时，测得细胞干重为125g/L。
取发酵液1000ml，离心分离菌体，加200ml水，用30％浓度的氢氧化钾调pH至12，加热至90℃，维持60分钟，离心分离，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入400ml丙酮，加热回流萃取40分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入300ml石油醚，溶解油状物后，蒸发石油醚至约50ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入100ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室10小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约262.50mg。
实施例4
按照实施例1所述的工艺，发酵真养产碱杆菌H16.65-7，发酵28小时，测得细胞干重为90g/L。
取发酵液500ml，离心分离菌体，加100ml水，用30％浓度的氢氧化钠调pH至11，加热至95℃，维持30分钟，离心分离，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入200ml丙酮，加热回流萃取50分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入100ml乙醚，溶解油状物后，蒸发乙醚至约50ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干乙醚，加入50ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约66.74mg。
实施例5
按照实施例1所述的工艺，发酵真养产碱杆菌H16.65-7，发酵38小时，测得细胞干重为128g/L。
取发酵液500ml，离心分离菌体，加150ml水，用30％浓度的氢氧化钠调pH至11，加热至95℃，维持40分钟，真空抽滤，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入250ml丙酮，加热回流萃取45分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入200ml石油醚，溶解油状物后，蒸发石油醚至约50ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入100ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约147.4mg。
实施例6
按照实施例1所述的工艺进行发酵，只是用真养产碱杆菌NCIV11599代替实施例1中的真养产碱杆菌H16.65-7(购自中国科学院微生物研究所)。发酵38小时，测得细胞干重为109g/L。
取发酵液500ml，离心分离菌体，加100ml水，用30％浓度的氨水调pH至10，加热至95℃，维持35分钟，离心分离，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入200ml丙酮，加热回流萃取45分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入150ml石油醚，溶解油状物后，蒸发石油醚至约50ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入50ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约81.94mg。
实施例7
按照实施例1所述的工艺进行发酵，只是用真养产碱杆菌NCIV11599代替实施例1中的真养产碱杆菌H16.65-7。发酵29小时，测得细胞干重为93g/L。
取发酵液200ml，离心分离菌体，加35ml水，用30％浓度的氨水调pH至11，加热至95℃，维持30分钟，离心分离，菌体在75℃下烘干。将干燥的菌体放入回流瓶，加入100ml丙酮，加热回流萃取40分钟后，真空抽滤，将滤液蒸干。往容器内加入80ml石油醚，溶解油状物后，蒸发石油醚至约30ml，上硅胶柱层析分离。收集黄色液体，蒸干石油醚，加入20ml无水酒精，加热至45℃，使油状物完全溶解，取样检测，样品呈现辅酶Q10特有的兰色反应。而后，将样品放入冰箱冷藏室12小时。收集得黄色辅酶Q10沉淀约19.63mg。
尽管上面已经描述了本发明的具体例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。

Claims (9)

1.一种生产辅酶Q10的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)对真养产碱杆菌(Alcaligenes eutruphus)进行高密度发酵至菌体干重为90克/升以上，其中所述真养产碱杆菌菌株选自真养产碱杆菌H16.65-7或真养产碱杆菌NCIB11599；
(b)从发酵液中分离所述菌体；和
(c)从所述分离的菌体中提取出辅酶Q10。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的高密度培养是在具有以下成分的培养基中进行培养：葡萄糖15-25克/升，硫酸铵1.6-2.0克/升，磷酸氢二钾1.4-1.7克/升，磷酸氢二钠8-10克/升，硫酸镁1.5-2.5克/升，酵母膏2-4克/升，蛋白胨1-3克/升，pH6.8-7.0；在发酵过程中，糖浓度控制在2-2.5％，温度控制为30℃，风量为0.3-1VVM，pH为6.8-7.0，发酵时间26-40小时。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的分离步骤是，先从发酵液中分离出固体，加入水并调节pH至碱性，加热至80-100℃，然后分离得到所述菌体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述pH调节至pH10-12，所述加热在80-100℃下维持为30-60分钟。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)还包括，在过滤得到菌体之后，用选自喷雾干燥、滚筒干燥、气流干燥或烘房的方法对所述菌体进行干燥，并维持菌体温度在80℃以下。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)采用有机溶剂回流萃取法和/或层析方法。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自是氯仿、丙酮、四氯化碳、乙醚或石油醚，萃取时间为5-60分钟；所述层析采用硅胶柱层析。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括将提取得到的辅酶Q10溶解在无水酒精中，然后在0℃-6℃下冷藏。
9.真养产碱杆菌的用途，用于高密度发酵生产辅酶Q10，其中所述真养产碱杆菌菌株选自真养产碱杆菌H16.65-7或真养产碱杆菌NCIB11599。
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