CN101312734B

CN101312734B - 用于治疗皮肤病的含有有机硅烷季铵化合物和过氧化氢的治疗性组合物

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Publication number: CN101312734B
Application number: CN2006800434377A
Authority: CN
Inventors: J·H·路德维格; H·G·奥尔豪森
Original assignee: Resource Development LLC
Current assignee: Resource Development LLC
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-06
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2026-11-06
Also published as: EP1787650B1; JP5180833B2; RU2380102C1; EP1787650A3; US20060110348A1; JP2009516683A; EP1787650A2; BRPI0618590A2; ATE555797T1; CN101312734A; US8257780B2; CA2628137A1; WO2007061625A2; WO2007061625A3

Abstract

将在含水制剂中含有过氧化氢和有机硅烷季铵化合物(organosilanequaternary compound)的治疗性皮肤清洁和多功能涂层组合物用于治疗皮肤病，包括创伤、擦伤、溃疡、烧伤、感染、刺激、微生物、污物(soil)、水、牛皮癣、寻常痤疮、瑕疵(blemishes)、老人斑、硬化、其它物理性或化学性损伤及其它皮肤缺陷。

Description

用于治疗皮肤病的含有有机硅烷季铵化合物和过氧化氢的治疗性组合物

相关申请

本申请是2003年10月31日提交的美国专利申请第10/698,313号(2005年5月5日公布的美国公布第2005/0096250号(Ohlhausen和Ludwig)，现为美国专利第__________号，题为“含有有机硅烷季铵化合物(organosilanequaternary compound)的清洁和多功能涂层组合物及其使用方法”)的部分继续申请。本文引用该申请的全部内容作为参考以理解下文中描述和请求保护的发明。

发明领域

本发明涉及用于治疗皮肤病的治疗性组合物。在含水介质中配制有机硅烷四价氮化合物和过氧化氢以提供能施用于皮肤以治疗或预防与皮肤表面性质相关的疾病或病症的组合物。

发明背景

皮肤是机体的最大器官之一并覆盖基本上整个体表。皮肤由主要的两层组成：包括最上层的角质层的表面上皮或表皮以及下邻的结缔组织层或真皮。皮肤具有许多功能如保护生物免于损伤和干燥、接受环境刺激、分泌各种物质、调节体温和帮助保持水平衡。由于其定量和定性的重要性，基本上完整和健康的皮肤不仅对生物身体健康而且对其基本生存而言是重要的。

皮肤的健康和完整性可能受损于创伤、擦伤、溃疡、烧伤、感染、刺激、微生物、污物(soil)、水、其它物理性或化学性损伤以及正常皮肤生成和修复过程可能不充分的其它病症。例如，急性病症如大面积烧伤的患者经常需要立即的皮肤置换。较少威胁生命的慢性皮肤问题如褥疮溃疡、牛皮癣、寻常痤疮、瑕疵(blemishes)、老人斑、硬化或由尿布疹引起的刺激如果不治疗可能发展成更严重的病症。皮肤治疗包括许多方法和产品。它们可为对症治疗如使用局部抗炎化合物直至使用皮肤置换。

皮肤长时间接触水对皮肤的完整性和状况产生有害效应如皮肤浸软和对皮肤屏障功能的损害。例如，长时间接触水是已知的皮炎原因。皮炎被定义为皮肤的炎症，其是其中一部分皮肤长时间接触水的行业(所谓的“水中作业行业(wet professions)”)中的主要问题。还已知在热带气候中服役的士兵由于长期接触水而遭受疼痛脚肿(“热带浸泡足”)的痛苦。这些情况占职业医学的一大部分并具有显著的经济影响。因此，需要治疗和预防这些对皮肤的有害效应。

已证实通过使用硅酮组合物可改善表面的防水性和防污性。有关硅酮组合物用于使表面防水已有广泛的研究和开发。美国专利第3,579,540号(Ohlhausen)公开了烷基聚硅氧烷、酸和溶剂的防水膜形成组合物，其在各种表面上产生耐久和有效的防水膜。如美国专利第6,432,181号(Ludwig和Ohlhausen)中所公开，对用于处理多孔和无孔表面的不溶组合物进行了进一步改进。′181专利满足了对消除溶剂和更有效且经济地利用硅酮的防污和防水组合物的需求。如美国专利第6,676,733号(Ludwig和Ohlhausen)中所公开，根据联邦危险品法案(Federal Hazard Substances Act)和消费品安全委员会16CFR 1500指南(Consumer Product Safety Commission 16CFR 1500Guidelines)，通过提供对使用者的眼睛和皮肤无腐蚀性和无刺激性的生理学可接受的组合物，对防污和防水组合物进行了进一步改进。

还已通过用不同的试剂涂层而使许多不同类型的硬和软表面抗微生物。有机硅烷四价氮化合物当被施用于多种表面时也已被有效用于消除和/或减轻微生物污染。例如，当将这些有机硅烷季铵化合物施用于表面上时可能消除或减少细菌、病毒和真菌污染。已被用于这一目的的可商购的季铵有机硅烷包括3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二癸基甲基氯化铵和3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基十四烷基二甲基氯化铵。以下专利和专利申请公开了硅化和/或未硅化的季铵化合物、溶剂和表面活性剂/洗涤剂用于底材的清洁和/或防水处理的用途：美国专利第4,005,028号、美国专利第4,005,030号、美国专利第6,559,111号、美国专利6,897,191号、美国专利第6,809,072号、美国公布第2005/0089695号、美国公布第2005/0020474号、美国公布第2003/0109395号、美国专利第6,881,247号、美国专利第5,426,204号、美国专利第4,908,355号和美国专利第6,613,755号。

使用过氧化氢作为活性抗微生物剂治疗人皮肤病的组合物和方法是众所周知的。已常规地使用包含必要的于含水介质中或具有挥发性和不挥发性载体溶剂的过氧化氢的组合物。其它治疗剂已被加入用于治疗各种皮肤病的过氧化氢组合物中。因此，药物和化妆品组合物已在专利技术中公开，以下专利是这样的公开的代表，包括：美国专利5,906,810、5,958,984、5,380,764、4,826,681和3,954,974以及美国公布第2003/0008018号。

参考我们早先于2003年10月31日提交的美国申请第10/698,313号(现为美国专利第________号)，先前已证实有机硅烷季铵与过氧化氢组合具有表面活性剂性质，其能使受污表面得到清洁并同时使之防水、防污及抗微生物。因此，受污于由烹调、进食、洗涤等所致的日常家庭污物的日常表面可同时得到清洁并被提供以结合的有机硅烷季铵涂层，该涂层相当耐久地斥水和污物，同时具有抗微生物性质。

同样如在我们早先的′313申请中报导，有机硅烷季铵与过氧化氢组合在结合至表面后提供协同结果。含有有机硅烷季铵和过氧化氢组分的组合的本发明的组合物提供在各种表面上意料之外的改善的组合物结合和耐久性。换言之，用组合物中合并的组分产生的结果超过了每个组分当单独用于表面上时活性的预计代数和。这些协同活性促成了独特的组合物和方法。

发明概述

现已发现，我们早先的′313申请中报导的组合物当施加于皮肤时具有治疗性质。具体而言，受损于许多疾病中的任一种的皮肤通过使用本发明的组合物而得以修复。在其它方面，已发现该组合物治疗、治愈和/或预防由水、污物和/或微生物引起的皮肤缺陷。该组合物在含水介质中包含阳离子有机硅烷季铵化合物(“有机硅烷季铵(organosilane quat)”)和过氧化氢。所含的这些组分的量对于治疗其完整性和健康受损于创伤、擦伤、感染、病菌、刺激、污物、水和其它物理性或化学性损伤的皮肤而言是有效的。

一般而言，该组合物所含的有机硅烷季铵的量为至多约5重量％，通常为约1-5重量％。过氧化氢或其复合物的量为至多20重量％，优选约3重量％至约10重量％。优选采用液体稀释剂，且通常由去离子水和/或溶剂如醇、多元醇、乙二醇醚及它们的混合物(例如乙二醇、乙二醇单丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇等等)组成。组合物的pH的等级为约2至约9，优选3至约5。高于或低于这些pH，组分的惰性可能被降低，由此减小该组合物的贮存稳定性。该组合物还可含有添加剂如增稠剂、胶凝剂、润滑剂和溶剂及它们的有效混合物。

如下文更具体提供，对皮肤的许多治疗效应通过本发明的组合物得以实现。除了其对受损于创伤、擦伤、微生物污染等的皮肤的治疗或治愈效应，本发明的组合物还可以有效清洁皮肤并提高其防水性(即其“疏水性”)的量被施用于皮肤。这样，因接触水所致的对皮肤的完整性和状况产生的有害效应如皮肤浸软和对皮肤屏障功能的损害通过施用本发明的组合物得到减轻或预防。重要的是，为了利用其有效性，该组合物可被配制成乳膏、洗剂、凝胶剂、软膏剂或喷雾剂等。

当用于促进皮肤清洁时，本发明的组合物任选地以至多约35重量％，优选约5重量％至约25重量％的量包含磨粒。该磨粒有助于从由于工作、环境条件等而受污的皮肤上除去污垢、尘垢和污迹。该任选的非活性磨粒可以是经涂层或未经涂层的，并且一般由二氧化硅(SiO₂)、硅酸盐、金属氧化物、金属碳酸盐(碳酸钙或经涂层的碳酸钙)、粘土、碳化物和塑料组成，平均尺寸的等级为约5至约300微米。

本发明还涉及通过向皮肤施用有效地通过提供水分可透过的涂层而调节水合的量的有机硅烷季铵和过氧化氢的组合物来调节皮肤水合的方法。

本发明还包括用提供治疗性多功能涂层的组合物治疗皮肤的方法。例如，受污于因工作所致的污垢、尘垢和污迹的皮肤可在施用本发明的组合物后得到清洁并被提供以多功能涂层。例如，可以通过在受污皮肤表面上涂擦或喷雾来施用有效量的本发明的液体组合物并且通过涂擦来除去污物。这样的施用后，表面变得干净，并且无形的耐久预防性涂层被结合在该表面上，由此形成不易被冲洗掉的干净的防水和防污且抗微生物的表面。该涂层还是水分可透过的以允许皮肤水合和水合调节。

参考以下详细描述，本发明的进一步理解、其各种实施方案和操作参数会是清晰的。

发明的详细描述

根据以上概述，本发明的目的是提供用于治疗皮肤病的治疗性组合物和方法。已通过本发明的组合物成功治疗、治愈和/或预防的那些皮肤病包括皮肤真菌(趾甲真菌)；足臭；手和/或足茧；肘和乳痂牛皮癣；皮赘(眼睑和/或鼻)；“老人斑”(手和/或面部)；暗疮(pimples)、丘疹(zits)和黑头(痤疮)；疑似基底细胞癌(suspected basil cell carcinoma)；手上的纸切口；膝擦伤；“股癣”；和刺伤、细菌感染及其它斑疹。该组合物还提供同时清洁、消毒并使皮肤防水和防污。该治疗性组合物还是(1)生物可降解的，(2)可穿透皮肤且水分可透过的，(3)广谱抗微生物的，(4)皮肤可结合的且耐久防水和防污的，(5)贮存稳定的且就性能和覆盖度而言经济的，(6)可用常规技术以乳膏、洗剂、凝胶剂或软膏剂形式使用或施用的。

有机硅烷季铵化合物

有机硅烷季铵由下式定义：

其中R¹＝氢和/或C₁-C₄烷基，R²＝具有C₁-C₈碳原子的二价烃基，R³＝氢或C₁-C₄烷基，R⁴＝氢或C₁-C₁₀烷基，R⁵＝C₁₀-C₂₂饱和或不饱和烃基，而X＝卤离子(优选氯离子或溴离子)、羧酸根(乙酸根、乙醇酸根)、磺酸根、氢氧根、硫酸根或磷酸根。

在去离子含水介质中所含的有机硅烷季铵的量为至多约5％，通常为约1-5％，而过氧化氢的量为至多约20％，优选为约3-10％。含水介质的pH为约2至约9，优选为约3-5的酸性。组合物可进一步含有如上所述选自醇、多元醇、乙二醇醚及它们的混合物(更优选甲醇、乙醇或异丙醇)的溶剂。

单体阳离子有机硅烷季铵化合物选自3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵(“C-18季铵”)、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十二烷基氯化铵(“C-12季铵”)、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二癸基甲基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基十四烷基二甲基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基大豆氯化铵(3-(trimethoxysilyl)propyldimethylsoya ammoniumchloride)、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基油基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基十八烷基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基油基氯化铵和3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二十二烷氯化铵。可以使用其它合适的有机硅烷季铵，只要它们依据本发明的原则起治疗皮肤的作用。

在优选的本发明的组合物中，有机硅烷季铵化合物有助于清洁皮肤，并且还提供用于与皮肤结合以产生期望的治疗效应的反应基团。因此，有机硅烷优选具有烃基如C₁₀-C₂₂饱和或不饱和烃基，其有助于医治、清洁、表面活性剂、防水和/或抗微生物活性。

参考以下实施例更详细地描述合适的有机硅烷季铵。如上所述，一般而言，组合物含有至多约5重量％，优选至多约1重量％的量的有机硅烷季铵。当配制皮肤组合物用于清洁污垢、油脂或尘垢等时，可使用至多约35重量％，优选约5重量％至约25重量％的量的各种类型的磨粒。当采用过氧化氢或其复合物时，一般而言，其过氧化氢成分的量为组合物的至多约20重量％，优选约3重量％至约10重量％。最优选的有机硅烷季铵如3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵的更具体的量为约0.4重量％至约0.7重量％，至多为约5重量％，且过氧化氢的量为约3-10重量％。

固体磨粒

如上所述，当配制治疗性和/或预防性组合物以除去皮肤污垢、尘垢、油脂等或其它污物时，可使用固体磨粒。

固体磨粒(粗砂)的非限制性实例如下表1所示。

表1

固体磨粒

滑石

硅藻土

蛭石

水合氧化铝

云母

方解石

硫酸钡

萤石

硅灰石

沸石球(玻璃)

重晶石

浮石粉

二氧化钛

石英(二氧化硅)

陶瓷微球

锆石

碳化硅

氧化铝

塑料(聚乙烯、聚酯、聚丙烯等)

大多数粗砂可以多种不同的粒径获得，并且平均粒径一般为约5至约300微米，其研磨质量一般随其粒径而相反地变化，也就是它们的尺寸越小，它们对污物和下面的皮肤表面的磨擦作用越小。而且，由于粗砂的不同结构(即球形、盘状、中空、尖锐等)，因而通常期望采用不同尺寸和硬度的粗砂的组合以获得从皮肤表面除去有机和无机污物的期望的能力。

粗砂必须与有机硅烷季铵和过氧化氢是非反应性的，或者如果通常是反应性的，则必须以用各种可用涂层使之变得非活性的形式使用；由此有机硅烷季铵保持贮存稳定，并可结合至经清洁的皮肤表面。一般而言，当有机硅烷季铵化合物的量为至多约5重量％时，组合物中的磨粒的量为至多约35重量％。更优选地，当季铵化合物的量为至多约5重量％时，磨粒的量通常为约5重量％至约25重量％。

过氧化氢和协同活性

过氧化氢是重液体，并且可以各种强度的水溶液形式获得。无水形式可溶于水和醇。它不稳定，但在溶液中通常被N-乙酰乙氧基苯胺、乙酰苯胺或锡化合物抑制，且以上述有效量适用于本发明中。

在我们的′313申请中，我们先前报导了有机硅烷季铵和过氧化氢在各种固体和多孔表面上的组合的协同活性。相信这些活性成分的机理适用于根据本发明原理的皮肤治疗。

尽管不期望被理论约束，但相信假定在过氧化氢存在下阳离子有机硅烷季铵化合物结合至皮肤表面上的机理有助于进一步理解本发明。过氧化氢因其抗微生物活性及其氧化能力而闻名，其氧化能力已被用于破坏许多有毒污染物。参考下式，在水溶液中它是比水强的酸：

HOOH→H⁺+HOO^-

已知季铵化合物通过与表面上吸附的水相互作用而结合至阴离子表面。这可通过下式描述：

表面-H₂O+M⁺(aq)+X^-(aq)→表面-OH-M⁺+X^-(aq)+H⁺(aq)

其中M⁺是非氢离子的有机阳离子，而氢离子被从吸附的表面水上置换下来成为水合的并以H⁺(aq)形式进入水相。因此有机阳离子(M⁺)是“氢结合”至阴离子表面的。

然而，在本发明之前并不知道将过氧化氢与有机硅烷季铵组合来获得如以下实施例中所证实的本发明的治疗效应。

实施例中皮肤病和病症的治疗和预防是非常显著和有利的。产生的结果被认为是预料之外的并被相信是协同的，其类似于我们先前在较早的′313申请中报导的协同作用。

为了理解在以下实施例中所证实的本发明的显著和有利的活性，相信非常类似于水的过氧化氢会以下式所示类似的方式被吸附到皮肤表面上：

表面-HOOH+M⁺(aq)+X^-(aq)→表面-OOH-M⁺+X^-+H⁺(aq)

其中M⁺是非H⁺有机阳离子，而H⁺被从吸附的表面过氧化氢上置换下来成为水合的并以H⁺(aq)形式进入水相。相信有机阳离子(M⁺)因此是“氢结合”至与过氧化氢离子(-OOH^-)缔合的阴离子表面的，该结合甚至强于当水在该阴离子皮肤表面上时与氢氧根离子(-OH^-)缔合时的结合。

该有机阳离子还含有硅烷官能团(-Si-OR)，其可水合成硅醇(-Si-O-H)，化学性质可与底材硅醇或皮肤表面上的反应基团发生的另外键合，或者可键合至另一有机阳离子硅醇，这会导致皮肤表面上的有机季铵化合物的聚合和交联。这种化学键合和交联产生更耐久的涂层，其不易通过常规接触(通过覆盖或使用)或冲洗而从皮肤上被除去。

过氧化氢的非限制性形式包括脲过氧化物、过碳酸钠、过氧化钙、过氧化镁和过氧化水合氟化铵，它们在水溶液中溶解或分解形成过氧化氢。

由于过氧化氢对皮肤的另外的清洁、抗微生物和表面活化能力及其加强硅烷季铵阳离子(M⁺)与皮肤表面的氢键合从而有助于加强硅烷与皮肤之间通过缩合和后续的交联进行的化学键合的能力，施用本发明的组合物产生涂层的改善的表面结合或耐久性。如上所述，基于我们在′313申请中的较早发现，相信阳离子有机硅烷季铵化合物和过氧化氢的组合提供对皮肤的协同治疗和/或预防效应。换句话说，该组分组合所产生的结合和耐久性出乎意料地超过了各组分活性的总和。

液体稀释剂

本发明的治疗性组合物的优选的形式是液体并需要液体稀释剂。优选的液体稀释剂是水，最优选是去离子水，和/或醇，其与有机硅烷季铵和过氧化氢一起形成浆液、乳膏或凝胶的介质。如上所揭示的，可使用非活性固体磨粒以辅助进行皮肤清洁。因此，有机硅烷季铵与固体磨粒以及过氧化氢的上述相对量被提供以去离子水余量以与其它可能的添加剂如增稠剂、胶凝剂、研磨固体、润滑剂和溶剂一起形成浆液、乳膏或凝胶。当该组合物含有溶剂时，其通常选自醇、多元醇、乙二醇醚和它们的混合物，更优选为乙醇或异丙醇。

通过以下本发明优选实施方案的详细公开更容易地理解本发明。要理解，本文所用的术语的目的是描述具体实施方案而不意欲是限制性的。为了清楚的理解，对本文所用的以下术语进行定义：

“摩擦”或“擦伤”意指用于按摩皮肤的任何材料或物质，或者皮肤表面上由用磨“粒”或“粗砂”摩擦、搅动或按摩所致的点或区域。

“抗微生物”意指皮肤表面及其涂层抗微生物(尤其是致病微生物)附着和生长的能力。

本文所用的“施用”或“施用的”意指用组合物(一般是局部施用的浆液、乳膏或凝胶)治疗皮肤。

“细菌”意指遍在的单细胞生物，其单个出现或以链形式出现，且由发酵、腐败和传染病所涉及的各种菌种组成。

“结合”、“结合的”或“可结合的”意指将组合物强烈附着在皮肤表面上的能力，如将防水和防污涂层或特性结合于另外的接受水和污物的皮肤表面的能力。如本文所用，当组合物与净水(自来水)的接触角超过(大于约25°)未经治疗的皮肤表面，且用这样的水反复冲洗也不能被除去时，则其被认为是“结合的”或“可结合的”。

“干净的”、“清洁的”、“清洁剂”和“清洁”指未弄脏的、无污垢的且没有污物积累的皮肤表面，或者指本发明的组合物和它们的使用方法。

“(经)消毒(的)”或“消毒”意指用于皮肤表面上以破坏或抑制有害微生物(病菌)的生长的任何化学试剂及其效应。

“耐久的”或“耐久性”意指持久的并且不易通过用净水(自来水)冲洗而被除去。

“日常污物”或“污物”意指由工作、烹饪、进食、饮水、洗涤、洗浴和淋浴所致的皮肤上的污垢、尘垢、油脂、污迹、溢出物、溅污和瑕疵，例如污垢、尘土、饮料、乳汁、咖啡、茶、果汁、酱油、肉汤、食物溢出物、肥皂泡沫、水滴斑点、矿物沉淀等。

“病菌”意指致病微生物。

“无机污物”意指石灰垢、硬水膜、锈和由非动物或植物物质组成的矿物沉淀；其来自矿物来源。

“按摩”意指将组合物涂擦和/或擦洗在累积(buildup)上或其中直至污物不再附着于皮肤表面。

“微生物”意指太小以至于肉眼看不见的任何生物，例如细菌、原生动物、病毒和一些真菌和藻类。

“减轻的”意指减轻力或强度并使严重性降低；意指缓和及控制；其特别地是就微生物粘附和生长而言。

“发霉”和“生霉”意指微小真菌的生长，其形成于有生命的和无生命的表面上并且一般与潮湿和/或腐解作用有关。

“单体”或“单体的”意指能与相同或不同分子反应或者在皮肤上形成保护涂层的分子。

“多功能”意指由单一应用获得两个或更多个可辨别的结果的过程，如同时或依次清洁和涂层皮肤，由此该涂层还实现使皮肤防水、防污、水分可透过和/或抗微生物的功能，它们均是为了促进愈合。

“非活性”意指这样的固体磨粒，其依据本发明不与有机硅烷季铵或过氧化氢反应从而消除它们的治疗性清洁和涂层部分；或者，如果以其正常状态是活性的，则用形成屏障以使它们变成非活性的或贮存稳定的多种物质涂层以提供期望的皮肤表面治疗性清洁和结合功能。

“有机污物”意指食品、肥皂沫、油脂、油和任何含有碳的化合物；其具有活生物的特征或来自活生物。

“颗粒”和“粗砂”意指具有不同硬度、结构、质地和尺寸的固体小片或碎片，其用于去除不溶性污物。

“预防性(地)”意指由本发明的治疗性组合物产生的保护效应、方法和/或质量。

“聚合物”或“聚合物的”意指一般得自通过许多较小分子的反应/缩合的高分子量的化合物。

“斥”或“防”意指有效抵抗以将水、污物和病菌排除在外，不与水、污物和病菌混合并耐受水、污物和病菌的吸附、附着或通过。

“抵抗除去”意指不易通过日常使用体表上经处理的皮肤、与衣物的一般接触或者通过用净水(自来水)冲洗、洗涤或清洁而被除去的涂层或皮肤表面涂饰。

“卫生洗涤剂”或“卫生洗涤”意指清洁皮肤表面使之没有污垢、污物、病菌等的物质、制剂或方法。

“防污”意指这样的皮肤表面，其表现对例如水分蒸发之前和之后的日常污物的降低的粘附和积累。

“杀虫剂”或“灭菌”意指引起活微生物破坏的任何化学剂、物质或方法。

“贮存稳定的”意指本发明的液体组合物当在仓库、运输容器、包装等的室温环境条件下贮存在容器中时的有用贮存期限，在高达120°F下为数月，通常期望为多于六个月或至少一年。

“皮肤”或“皮肤表面”意指动物或人体的覆盖部分或整个体表的器官，其由两个主要层组成：包括最上层的角质层的表面上皮或表皮以及下邻的结缔组织层或真皮。这些术语在本文中还意指指甲和毛发。

“皮肤病”或“疾病”意指其健康和/或完整性受损于创伤、擦伤、溃疡、烧伤、感染、刺激、微生物、污物、水、牛皮癣、寻常痤疮、瑕疵、老人斑、硬化、其它物理性或化学性损伤的皮肤以及包括出疹在内的其他皮肤缺陷。

“表面活性剂”意指降低表面张力或两种液体之间或液体与固体之间的界面张力的物质。它包括洗涤剂、湿润剂和乳化剂。

“治疗性(地)”意指由本发明地组合物和方法产生的对皮肤病的治疗、预防或治愈效应、方法和/或质量。

“病毒”意指超微的代谢惰性的感染剂，其仅在活宿主(主要是细菌、植物和动物)的细胞内复制，但通过手和身体接触直接传递或者通过手和身体接触表面间接传递。

本文所用的“防水”、“防水性”和“疏水(性)”描述了皮肤的疏水性质或特性及其斥水的能力，所述斥水的能力通过净水(自来水)滴在表面上的接触角测量。一般而言，分离的皮肤表面的疏水性以其与净水(自来水)滴的接触角大于约25°及其对用这样的水反复冲洗被除去的耐受性来分级。

实施例-在手、面部、足和其它身体部分上的皮肤护理测试

许多皮肤病由外皮层上或毛囊、指甲和腺体开口内暂时的和持续的出疹和瑕疵引起。无论来源是内在的还是由于切口、挫伤和擦伤导致的外在的，愈合常常因为正常身体排泄物、温暖的体温、湿润和活组织对其而言是理想的营养环境的细菌、病毒和真菌的附着和生长而延迟。

本发明的治疗性组合物被成功用于治疗以下皮肤病和病症，如表2和3所报导。

表2

表3

组合物	疾病	治疗/持续时间	结果
				#2	趾甲真菌	3滴^*2×天/周接着每天给予组合物#1	真菌软化-减少90％，指甲生长正常
#1	足臭	喷雾^**和涂抹每天	足臭实际消除
				#1	手和足茧	喷雾^**和涂抹每天	茧逐渐软化并消除
#6	肘和乳痂牛皮癣	3滴^*2×天/2周	牛皮癣逐渐消除(毛发变浅至淡黄色，但两/三周后恢复至正常颜色-牛皮癣没有反复)
				#7	皮赘(眼睑、鼻)	2滴^*每晚/2周	皮赘脱落
#4	“老人斑”(手、面部)	2滴^*每晚/10天	斑点变浅至肤色
				#5	暗疮/丘疹/黑头	2/3滴^*2×天/3天	暗疮/丘疹变干黑头逐出
#6	疑似基底细胞癌	2滴^*2×天/7天	生长停止或明显停止
				#3	手上的纸切口	3滴^*2×天/5天	切口愈合而无感染
#2	膝擦伤	3滴^*2×天/5天	擦伤愈合而无疼痛/感染
				#1	“股癣”	喷雾^**和涂抹5天	瘙痒消除/皮疹逐渐减轻
#1	刺伤/感染	喷雾^**和涂抹7天	伤口愈合，感染消除
				#8	皮下出疹	2滴^*2×天/10天	出疹减退

^*“滴”意指饱和棉签，其足以润湿治疗区域，一般与施用约0.15-0.2ml接近。

^**“喷雾”意指雾化施用，其足以润湿治疗区域，根据治疗区域，一般与施用约0.5ml至约4ml接近。

表2和3证明了贮存稳定的本发明的组合物的显著和有利的治疗效应。除了表3中记录的结果以外，用组合物治疗的手、足、膝等的皮肤得到清洁并变得疏水。皮肤表面得到消毒而无病菌、霉菌、病毒或微生物，或者它们的活性得到减弱。清洁有机/无机污物并卫生洗涤皮肤通过在加入组合物重量的约5-25％的量的非活性磨粒的情况下按摩皮肤得到改善。在依照以上实施例治疗皮肤后还发现，皮肤水合通过由于该治疗而在皮肤上提供量水分可透过的涂层而得到调节。因此，本发明的组合物提供了耐久的治疗性多功能涂层，其使皮肤防水和防污并抗微生物。作为该组合物的抗微生物治疗效应的进一步证据，下文提供有机硅烷季铵和过氧化氢的抗微生物功效的实施例。

实施例-阳离子有机硅烷季铵化合物/过氧化氢组合物在瓦表面上的

抗微生物功效

这些测试测定本发明的组合物在被由大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)组成的微生物混合物污染的瓦表面上的抗微生物功效。测试的组合物类似于由0.4％3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵和3％过氧化氢组成的组合物#2(表2)。以下材料和方法被用于进行该测试。

材料

1.微生物：

a.大肠杆菌(ATCC 11229)

b.金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)

c.枯草芽孢杆菌(ATCC 6363)

2.培养基：

a.血液琼脂平皿(BAP)；用5％去纤维蛋白绵羊血改良的胰蛋白酶大豆琼脂

b.巴特菲尔德缓冲液(Butterfield’s Buffer，BFB)

3.麦克法郎德浊度标准(McFarland Turbidity Standard，VWR)

4.无菌辅助材料：

a.无菌拭子

b.微量加液器和无菌尖

5.设备：

a.培养箱

b.螺旋形生物技术自动板4000(Spiral Biotech Autoplate 4000)

6.纸巾

7.瓦表面

8.用于测试的实施例1组合物(阳离子有机硅烷季铵化合物和过氧化氢)

方法

1.用测试微生物的新鲜培养物接种血液琼脂平皿(BAP)以获得汇合生长并在35℃下温育24小时。通过将每种微生物的集落转移至单独的巴特菲尔德缓冲液的10ml管中来准备每种微生物的悬浮液。将该悬浮液调节至浊度为0.5麦克法郎德单位，相当于约1×10⁶细胞。

2.通过将0.1ml悬浮液等分入10ml BFB中来进行每个悬浮液的1∶100稀释，获得微生物悬浮液。

3.为了确保不存在背景微生物污染，所有测试表面均用异丙醇清洁并使之风干。

4.测量平行两份的100cm²区域并在测试表面上指明每种微生物和以遮蔽胶带标记。

5.用BFB预湿润的无菌拭子对测试区域取样以确认测试区域不利于细菌生长。

6.使用微量加液器和无菌尖单独将0.1ml微生物悬浮液施加至相应的测试表面部分，并使用火焰灭菌的玻璃棒使之均匀分布以覆盖整个100cm²。

7.然后通过将其喷在要清洁的表面上并用纸巾或软布擦拭直至完全透明并闪光，来用实施例1的组合物处理每个表面。

8.用BFB预湿润的无菌拭子对测试区域取样。

9.将微生物悬浮液和测试样品拭子涡旋以确保均匀性，并经螺旋形生物技术自动板4000在BAP上培养。

10.将经培养的样品在35℃下温育48小时。检测平皿并计数微生物。

结果

瓦表面的分析数据如下表7中所示。

表4

阴性对照数据证明，所有表面在实验前均没有细菌。结果表明该组合物对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌是有效的杀细菌剂。

实施例-皮肤上的治疗性涂层的耐久性

以下述方式测试皮肤上的治疗性涂层在手上的耐久性。

1.用“Ivory”肥皂洗手，用自来水冲洗并用纸巾擦干。

2.然后用以下组合物喷雾一只手的背面：

0.4％C-18季铵

3.0％过氧化氢

4.0％变性乙醇

于去离子水中

抖落过量的组合物，并使手风干。

3.然后用23摄氏度的自来水冲洗手的经干燥的背面，接着抖落以除去过量的水。观察到防水的皮肤表面，因为剩余水滴的接触角为80-90度。

4.将经处理的手反复冲洗20次，剩余水滴的接触角没有明显变化。

该结果证明了本发明的治疗性涂层在皮肤表面上的极好耐久性。

实施例-水分可透过测试

采用以下测试证明与未经处理的皮肤相比，用本发明的组合物处理的皮肤的水分透过：

胶原膜(0.15mm厚)被用作皮肤替代品(参考授予Dow Corning的美国专利第5,300,286号，第6栏，实施例1)。用异丙醇冲洗胶原膜薄片的两侧并使之风干。然后将测试中采用的组合物喷到该膜的一侧上并彻底润湿该膜的表面。用纸巾除去过量的组合物，并使经处理的膜表面风干。将膜样品切成两个1/2英寸直径的测试样品。

水分可透过测试中采用的测试设备是有金属螺盖的玻璃瓶(“Mason”Jar)，其有两个1/2英寸直径的开口，且容量为约8盎司。将膜样品放在该瓶的开口的顶部，接着放上橡胶垫圈代替该有金属螺盖的玻璃瓶密封圈。然后加上盖子以将胶原膜密封在位。向该膜的表面加入10ml自来水，并在整个测试期内保持膜上有水涂层。向每个测试瓶中加入50ml浓硫酸作为干燥剂以吸收穿透膜的水分。硫酸的重量增加等于在给定量的时间内穿过胶原膜的水的量。通过测试期之前和之后瓶重量和酸瓶重量之间的差确定该重量增加。

在经处理的表面在上并接触水(95小时测试)的情况下和在经处理的表面在下而未经处理的表面接触水(7小时测试)的情况下测试了经处理的膜。还进行了表面没有处理的对照的测试。

测试来以下本发明的组合物，结果如下表5中所列：

1号组合物：于去离子水中的0.4％C-12季铵、3.0％过氧化氢、4.05变性乙醇。

2号组合物：于去离子水中的0.4％C-18季铵、3.0％过氧化氢、4.0％变性乙醇。

表5

组合物	1	2	对照
				7小时测试期	2.22克	2.09克	2.27克
95小时测试期	7.42克	8.00克	7.42克

可以得出结论，当用本发明的组合物处理时，经处理的胶原膜(人皮肤的代表)的水分可透过性保持在与未经处理的膜基本上相同的水平。

本领域普通技术人员了解，以上所列描述、过程、方法和组合物可在不背离所描述的实施方案的范围的情况下进行修订或修改，它们不偏离本发明的范围。

Claims

1.贮存稳定且皮肤可结合的治疗性组合物在制备用于治疗皮肤病的药物中的用途，所述组合物包含：

在含水介质中的具有C₁₀-C₂₂饱和或不饱和烃基的阳离子有机硅烷季铵化合物和过氧化氢，所述含水介质中的阳离子有机硅烷季铵化合物和过氧化氢的量对于与皮肤结合并在皮肤上提供耐久的水分可透过的涂层而言是协同有效的。

2.权利要求1的用途，其中所述季铵化合物以至多5重量%的量存在，而所述过氧化氢以至多20重量%的量存在。

3.权利要求1的用途，其中所述季铵化合物以1-5重量%的量存在，而所述过氧化氢以3重量%至10重量%的量存在。

4.权利要求1的用途，其中所述组合物进一步含有选自醇、乙二醇醚及它们的混合物的溶剂。

5.权利要求4的用途，其中所述醇是多元醇。

6.权利要求4的用途，其中所述醇是乙二醇、乙二醇单丁醚、甲醇、乙醇或异丙醇。

7.权利要求1的用途，其中所述含水介质是酸性的。

8.权利要求7的用途，其中所述pH的等级为2至5。

9.权利要求1的用途，其中所述含水介质是去离子水。

10.权利要求1的用途，其中所述季铵化合物由下式定义：

其中R¹=氢或C₁-C₄烷基，R²=具有C₁-C₈碳原子的二价烃基，R³=氢或C₁-C₄烷基，R⁴=氢或C₁-C₁₀烷基，R⁵=C₁₀-C₂₂饱和或不饱和烃基，而X=卤离子、羧酸根、磺酸根、氢氧根、硫酸根或磷酸根。

11.治疗性组合物在制备用于治疗皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症的药物中的用途，所述组合物在酸性去离子含水介质中包含：

至多5重量%的量的由下式定义的阳离子有机硅烷季铵化合物：

其中R¹=氢或C₁-C₄烷基，R²=具有C₁-C₈碳原子的二价烃基，R³=氢或C₁-C₄烷基，R⁴=氢或C₁-C₁₀烷基，R⁵=C₁₀-C₂₂饱和或不饱和烃基，而X=卤离子、羧酸根、磺酸根、氢氧根、硫酸根或磷酸根，

和

至多20重量%的过氧化氢，这些组分的量对于治疗所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症而言是有效的，

其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症是物理性或化学性损伤或者皮肤缺陷。

12.权利要求11的用途，其中所述酸性介质的pH为2至5。

13.权利要求11的用途，其中所述组合物进一步含有选自醇、乙二醇醚及它们的混合物的溶剂。

14.权利要求13的用途，其中所述醇是多元醇。

15.权利要求11的用途，其中所述组合物进一步包含选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。

16.权利要求11的用途，其中所述有机硅烷季铵化合物选自3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二癸基甲基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基十四烷基二甲基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基大豆氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基油基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基十八烷基氯化铵、3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基油基氯化铵和3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵。

17.权利要求11的用途，其中所述有机硅烷季铵化合物选自3-(三甲氧基甲硅烷基)二甲基十八烷基氯化铵和3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十二烷基氯化铵，其量为1重量%至5重量%，而所述过氧化氢的量为至多20重量%。

18.权利要求11的用途，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症选自创伤、擦伤、溃疡、烧伤、感染、刺激、由水、污物和/或微生物引起的皮肤缺陷、牛皮癣、寻常痤疮、瑕疵、老人斑和硬化。

19.权利要求11的用途，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症系由水、污物和/或微生物所致，而所述治疗在所述皮肤上产生多功能涂层，由此使得所述皮肤防水、防污和/或抗微生物。

20.权利要求11的用途，其中所述与皮肤表面性质相关的病症是皮肤受污，而所述治疗有效清洁所述皮肤并加强其防污性。

21.权利要求11的用途，其中所述与皮肤表面性质相关的病症是皮肤微生物污染，而所述治疗有效使所述皮肤抗微生物。

22.权利要求11的用途，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症是由水引起的皮炎，而所述治疗有效加强所述皮肤的防水性。

23.权利要求11的用途，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症是缺乏皮肤水合，而所述治疗调节所述皮肤水合。

24.权利要求11的用途，其中所述组合物另外含有至多35重量%的量的磨粒。

25.权利要求24的用途，其中所述组合物另外含有5重量%至25重量%的量的磨粒。

26.权利要求25的用途，其中所述磨粒是经涂层或未经涂层的颗粒，其选自二氧化硅(SiO₂)、硅酸盐、金属氧化物、金属碳酸盐、粘土、碳化物和塑料，平均尺寸的等级为5至300微米。

27.权利要求11的用途，其中所述药物为软膏剂或喷雾剂。

28.权利要求11的用途，其中所述药物为乳膏、洗剂或凝胶剂。

29.用于治疗皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症的治疗性组合物，其在酸性去离子含水介质中包含：

1重量%至5重量%的量的选自3-(三甲氧基甲硅烷基)二甲基十八烷基氯化铵和3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十二烷基氯化铵的阳离子有机硅烷季铵化合物和至多20重量%的过氧化氢，这些组分的量对于治疗所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症而言是有效的，

30.权利要求29的组合物，其中所述酸性介质的pH为2至5。

31.权利要求29的组合物，其进一步含有选自醇、乙二醇醚及它们的混合物的溶剂。

32.权利要求31的组合物，其中所述醇是多元醇。

33.权利要求29的组合物，其进一步包含选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。

34.权利要求29的组合物，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症选自创伤、擦伤、溃疡、烧伤、感染、刺激、由水、污物和/或微生物引起的皮肤缺陷、牛皮癣、寻常痤疮、瑕疵、老人斑和硬化。

35.权利要求29的组合物，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症系由水、污物和/或微生物所致，而所述治疗在所述皮肤上产生多功能涂层，由此使得所述皮肤防水、防污和/或抗微生物。

36.权利要求29的组合物，其中所述与皮肤表面性质相关的病症是皮肤受污，而所述治疗有效清洁所述皮肤并加强其防污性。

37.权利要求29的组合物，其中所述与皮肤表面性质相关的病症是皮肤微生物污染，而所述治疗有效使所述皮肤抗微生物。

38.权利要求29的组合物，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症是由水引起的皮炎，而所述治疗有效加强所述皮肤的防水性。

39.权利要求29的组合物，其中所述皮肤病或与皮肤表面性质相关的病症是缺乏皮肤水合，而所述治疗调节所述皮肤水合。

40.权利要求29的组合物，其另外含有至多35重量%的量的磨粒。

41.权利要求40的组合物，其另外含有5重量%至25重量%的量的磨粒。

42.权利要求41的组合物，其中所述磨粒是经涂层或未经涂层的颗粒，其选自二氧化硅(SiO₂)、硅酸盐、金属氧化物、金属碳酸盐、粘土、碳化物和塑料，平均尺寸的等级为5至300微米。

43.权利要求29的组合物，其被配制成软膏剂或喷雾剂。

44.权利要求29的组合物，其被配制成乳膏、洗剂或凝胶剂。