CN101305280A - 诊断纳米传感器及其在医学中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及生物传感器技术，并且具体涉及基于金属纳米岛、半导体纳米岛和磁性纳米岛有序阵列的用于医学、生物学、生物化学、化学和环境学应用的新颖多功能生物传感器。

Description

诊断纳米传感器及其在医学中的用途
说明书
发明领域
本发明一般涉及生物传感器技术，并且具体涉及基于金属纳米岛、半导体纳米岛和磁性纳米岛有序阵列的用于医学、生物学、生物化学、化学和环境学应用的新颖多功能生物传感器。
发明背景
纳米科学和工程已经显示用于制造新颖生物传感器的巨大前景，其中所述的新颖生物传感器比平面传感器结构响应更快和灵敏度更高，原因在于其小尺度以及与生物试剂和化学试剂的接触表面明显增加及有力结合。此类生物传感器具有在医学、在生物及生物化学研究及对环境监测和保护以及在食品工业中的重要应用。
在最近数年来，纳米粒子技术已经用来构建检测从空气内污染物至血液及其它样品内存在的特定DNA区段在内的各种分析物的化学传感器和生物传感器。
如例如US 2005/0142030中所述，封装的金属纳米粒子可以用不同类型的配体进行官能化，以生产利用金属纳米粒子电学特性变化和因此可充当用于气相的电子鼻或用于液相的电子舌的化学传感器。
此外，WO 2004/086044公开了若进行按合适尺寸制造及官能化，银纳米粒子或金纳米粒子可以以一种方式或另一种方式充当纳米传感器。然而，为了充分利用小尺度粒子的物理特征如局域化表面等离子体共振(LSPR)谱学作为检测方法，这些粒子需要具有均匀的尺寸和物理特征和/或需要以几何学上均匀地在基材上组织。
如以上提到的文献中所述的金属纳米粒子的另一个限制是它们由湿化学合成法生产。这种类型的生产不能精确控制粒子的尺寸及形状并且不允许粒子在基材上的均匀固定。
最近，已经提出利用纳米管如单壁碳纳米管或多壁碳纳米管的化学传感器和生物传感器。此类传感器使用常规半导体制造技术制造，以便在固体表面上产生非水平定向或水平定向的纳米管或纳米线，如WO 2005/031299或WO2005/093831中所述。然而，常规半导体制造技术不象光刻技术那样允许以几何方式在固体表面上组织纳米结构。
作为纳米结构表面产生技术的光刻法存在多种类型。一种类型的光刻法是电子束光刻法并且例如在FR 2 860 872内已经用来在二维表面上或对该二维表面产生圆形或椭圆形“图案”分布。本项技术的明显缺点是成本非常高。
如US 2005/0157445中所述的纳米粒子在纳米管或纳米线上的电沉积产生小型化的电子装置，但是需要导电元件。
发明简述
本发明的主要目的是提出基于金属纳米岛、半导体纳米岛和磁性纳米岛以及纳米岛阵列的新颖多功能生物传感器技术，提供用于医学诊断目的、生物和生物化学研究及环境监测和保护以及食品工业中的新纳米传感器。纳米粒子表面可以用因其特异性而选择性地与其它分子相互作用的生物有机相互作用的材料加以官能化。通过化学地控制纳米粒子表面，可以使纳米粒子“程序化”以识别并选择性结合分子、其它纳米粒子(半导体)或具有合适模式的基材表面如细胞外膜。
尤其，本发明的目的是提供基于贵金属纳米岛的通过在纳米岛上共振激发传导电子的集体振荡(collective oscillation)(即所谓表面等离子体共振)的纳米传感器。该现象可以与受体和其靶间的结合事件偶联。这些纳米传感器的高度改良的导电性转化为前所未有的灵敏度并且这种导电性使得设计用于检测事关国土安全、食品安全、环境质量和公共健康的病原体和毒素的新型感受装置成为可能。贵金属纳米岛的使用导致生物有机相互作用的材料(interactivematerial)与其靶物质间结合事件的信号转导增加和纳米生物传感器在检测下限和动态范围(dynamic range)方面的灵敏度增加。
本发明克服现有技术的如下限制：
-如电子束光刻法和电沉积中的高生产成本；
-如常规半导体制造技术中纳米粒子、纳米管或纳米线在基材上不均匀的分布/固定；
-因湿化学合成法所产生粒子的不均匀尺寸和形状。
本发明提供以六角几何形状分布的表面约束性贵金属纳米三角形，并且这种六角几何形状的尺度可以通过纳米球光刻法(NSL)而变化。
除表面约束性纳米三角形以外，表面约束性纳米球和杆状的水平纳米形态物还可以通过额外的烧结过程从纳米三角形中获得。本发明诊断纳米传感器的信号转导机制以传感器对局部折射率变化的灵敏度为基础，其中所述的局部折射率变化是周期性、尺寸和形状受控的表面约束性贵金属纳米结构的函数。证实本发明的纳米传感器因周期性分布而足够灵敏地检测生理流体内的超低水平生物标记。此外，该纳米传感器在生物耦合(bioconjugation)后显示最小的非特异性相互作用并允许分析在无表面活性剂的环境内的生物物质种类(biological species)。这极为重要，因为表面活性剂的缺失允许分析天然状态的生物物质种类。
发明描述
充当纳米传感器的高度周期性金属纳米岛阵列形成称作“诊断纳米传感器”的新型完整结构。这种“诊断纳米传感器”被沉积在可具有例如针或线或管或片的形式并由透明材料(玻璃、蓝宝石)或不透明材料(硅基材、不锈钢、生物相容性聚合物)制成的装置上。“诊断纳米传感器”通过使用产生金属纳米岛的纳米球光刻法(NSL)制造。此项技术允许总体控制纳米传感器中功能性部分的尺寸和形状。
纳米岛或纳米尺寸的金属粒子(Ag，，银；Au，金)在光谱上的一个重要特性是表面等离子体带。表面等离子体带归因于在粒子的表面模式(surfacemode)附近的集体电子振荡。例如，Ag纳米粒子在390nm附近具有强吸收而Au纳米粒子在520nm附近具有等离子体带。表面等离子体吸收的峰位置和带宽与尺寸和形状有关。然而对于金纳米杆，吸收谱改变明显并且可以检测到双峰谱(bimodal spectrum)，而峰位置取决于纳米杆的纵横比(aspect ratio)。
在图10中提供用生物有机相互作用的材料后续修饰导管或弹簧丝的纳米结构表面作为实例。这个步骤并且尤其将DNA、其它分子或其它细胞结合在粒子表面上导致本系统介电常数的改变，并且可以轻易地通过光学方法检测。诊断纳米传感器实现了纳米尺度的空间解析并因此提供关于具有有机本质或无机本质的特定分析物的浓度及其空间分布的精确实时信息。对用纳米丝、纳米管或纳米触点(nano-contact)制成的传感器的操作主要基于光学特性和电特性的可逆改变。
通常，本发明诊断纳米传感器的灵敏度和特异性基于量子尺寸效应并且可以随本发明纳米粒子尺寸的减少而发生。
本发明的“诊断纳米传感器”可以用来检测生物材料，如蛋白质、糖类或核酸或者细胞，以及非生物材料如合成聚合物或非有机的纳米粒子。“诊断纳米传感器”可以在体内(in vivo)以及体外(in vitro)条件下使用。
本发明考虑了以长链的异双功能交联剂(cross-linker)使表面约束性贵金属纳米结构官能化。该交联剂能够使表面约束性贵金属纳米结构稳定地与特异性抗体发生生物耦合。
证实纳米传感器因其周期性分布而足以灵敏地检测生理流体内的超低水平生物标记。此外，该纳米传感器在生物耦合后显示最小的非特异性相互作用并且允许分析在无表面活性剂环境内的生物物质种类。这极为重要，因为表面活性剂的缺失允许分析天然状态的生物物质种类。本发明的这三个重要方面在本领域目前技术中是未知的。
发明优势
生物医学和人类领域需要更好的检测法和诊断法。纳米尺度材料对于产生新的检测法和新的诊断装置是没有止境(insatiable)的。在纳米长度数值范围，材料显示新的特性，如量子尺寸限制(quantum size confinement)。它们的表面特性变得日益重要。由金属粒子(金、银等)，半导体粒子(CdS、CdTe、CdSe、Si等)或(超顺-)磁性粒子制成的纳米粒子形成用于官能化的纳米尺度材料的理想平台。粒子尺寸可以从数个纳米变化至100nm。当粒子可以通过精确沉积用于结合给定分析物的生物有机相互作用的材料受到进一步官能化时，小的粒子尺寸预示高灵敏度和高选择性。
本发明的“诊断纳米传感器”通过使用产生金属纳米岛的纳米球光刻法(NSL)制造。此项技术允许总体控制纳米传感器中功能性部分的尺寸和形状下降至10nm以下的尺寸。随后生物有机相互作用的材料在纳米结构上的沉积产生用来与有机靶或无机靶相互作用的夹层装置。因为任何生物传感器灵敏度和特异性取决于给定传感器单元的尺寸，故本文中本发明的描述(descript)允许远低于皮摩尔范围的灵敏度。通常，本发明的诊断纳米传感器基于量子尺寸效应并可以随减少所用纳米粒子尺寸而调节，其中所述的纳米粒子被沉积在多种支持材料上并随后用生物有机相互作用的材料进行官能化，以产生用来与有机靶或无机靶相互作用的夹层装置。
在生物相容性支持物如医学中所用的弹簧丝材料或导管材料上装配“诊断纳米传感器”，该“诊断纳米传感器”提供可用于体内诊断目的的分子/细胞选择性导管。因此，本发明的此类“诊断纳米传感器”用于直接检测并分离来自外周血液或身体的稀有分子或细胞。这种应用技术有可能实现以前不可能的诊断方法：使用母体循环中存在的胎儿滋养层细胞的染色体畸变产前诊断法；基于检测体内弥散性癌细胞的癌症诊断和癌症治疗监测。
本发明的“诊断纳米传感器”允许通过测量传导电子在纳米岛上的集体振荡(所谓表面等离子体共振)而检测在生物有机相互作用的材料与靶物质之间产生的相互作用，或检测来自半导体粒子的光学特性(发光)或磁性粒子的超顺磁性特性。这些检测方法能够现场利用本发明的“诊断纳米传感器”，即不需要实验室基本设施。因此，“诊断纳米传感器”在可以在床边(bedside)、在手术室内、在救护车内和在战场使用。
用NSC对纳米传感器的表面处理产生令人惊讶的结果：
-破除常规
-对问题的新认识
-满足迫切(long-felt)的需要或需求
-迄今为止专家们努力徒劳无功的事情
-解决方案的简化证明是创造性行为，尤其当它取代更复杂的学说
-转移到其它学科方向上发展科学技术
-实现促进发展
-对于解决相应问题的误解(偏见)
-技术进步，如：改良、提高性能、降低价格、节省时间、材料、工作步骤、成本或难以获得的资源、改进可靠性、修正缺陷、改善质量、无需维护、提高效率、更好的产率、增强技术性可能、提供另一种(不一定更好)的产品、开辟又一种(不一定更好)途径、开辟新领域、首次解决任务、节约产品(spareproduct)、替代物、可能的合理化、自动化和最小化或富集药基金(pharmaceutical fund)
-特别选择(当在众多可能中选择某个可能，其中所述的可能使可授予专利的幸运选择，并且该可能的结果不可预测。)
-引用中的错误
-新兴技术领域
-联合发明；众多已知基本部分的组合，该组合具有令人吃惊的效果
-许可证(licensing)
-专家称赞(praise)，以及
-商业成功
用于产生诊断纳米传感器的方法包括两个独立但相互联系的步骤：
(1)产生纳米结构的周期阵列。
(2)使用可以与阵列直接结合或通过接头技术(linker technology)间接结合的生物有机性生物交互性材料对纳米结构阵列进行官能化。
(1)
为产生纳米结构的周期阵列，将使用相对便宜而简单的纳米粒子或纳米球光刻(NSL)方法，产生直径范围200nm至2000nm的周期性和半周期性(quasi-periodic)的自我装配球状物，如聚苯乙烯粒子或硅粒子(图1a)。将使用二维和三维(2-D、3-D)的有序粒子作为用于随后沉积各种量的不同金属(Au、Ag、Pt)或半导体(CdS、CdTe、CdSe)的掩膜，在蒸镀工艺后，进行掩膜剥离。2-D(图1b)或3-D可变的金属粒子阵列允许控制纳米粒子间的距离和它们的立方体、六角形或更复杂的有序化。通过该掩膜而沉积的材料量可以直接决定材料的光学特性和电特性。
纳米结构周期阵列的产生包括下列步骤：
a)生产由尺寸200nm至7000nm的球状单分散的聚苯乙烯粒子组成的二维掩膜。这种生产包括在用于精确构筑二维掩膜结构的具有不同表面性能的溶剂之间的粒子受控聚积。使用温度处理和机械处理决定掩膜的最终形态，以产生三角形、根形、点形或其它形状。
b)掩膜在平面基材(平板或片)或非平面基材(导管、弹簧丝、支架)上的沉积。基材可以因传感器的体内应用而是生物相容性的。
c)经掩膜而蒸镀贵金属材料、半导体材料或磁性材料(金、铂、银、CdSe、CdTe、钴、镍)。
d)通过温度处理或化学处理溶解掩膜。
(2)
为使纳米结构阵列官能化，将生物有机相互作用的材料使用多种策略结合至阵列表面。这些策略包括如图7内所示的标准链霉亲和素-生物素相互作用。还包括通过粘附或静电相互作用，使(单克隆)抗体如IgG或其片段直接结合至阵列表面。此外，靶-特异性分子结构如抗体或其片段、由核酸组成的寡聚物、或肽或糖肽的共价连接可以使用如下文详述的实施例中所述的接头技术开展。接头技术允许将靶特异性分子精确地结合至纳米岛上，其中所述的纳米岛提供纳米尺度的空间解析，并因此提供关于特定分析物的浓度及其空间分布的精确实时信息。
“诊断纳米传感器”用于医学应用、生物和生物化学研究及环境学监测与保护以及食品安全性。关于医学应用而言，将“诊断纳米传感器”装配为用于(1)体内使用和(2)体外使用的装置。
(1)：用于体内使用的“诊断纳米传感器”
对于体内装置，将“诊断纳米传感器”通常装配在产生分子或细胞选择性导管的弹簧丝上，以直接获得来自循环或身体的稀有分子成分或细胞成分(图9)。
作为用于体内应用的装置，在例如弹簧丝上装配的“诊断纳米传感器”产生细胞或分子选择性导管，其中所述的导管用于产前诊断染色体畸变、癌症诊断和监测慢性疾病(如癌症)、代谢性疾病、传染病、过敏疾病和炎症疾病。该装置如下文所述加以应用。
a)使用空心针穿刺血管(静脉或动脉)。
b)如图9中所示，将纳米传感器通过空心针或通过标准静脉导管放入血管。
c)退出空心针，而保持纳米传感器在原地。
d)在合适的温育时间(在5至60分钟之间)后，取出具有已粘附细胞和/或分子的纳米传感器用于进一步加工。
作为细胞选择性导管，本发明的“诊断纳米传感器”用于分离来自外周血液的稀有细胞，例如滋养层细胞。滋养层细胞是在妊娠第7周左右以每毫升约1-2个的浓度出现在母体血液内的胎儿细胞。配有直接抗细胞性HLA-G而不抗可溶性HLA-G的单克隆抗体的细胞选择性导管特异性地结合在母体血液内循环的滋养层细胞。与细胞选择性导管结合的细胞数取决于在母体循环内的停留时间和实际细胞浓度。可以体内30±15分钟停留时间后收集用于产前诊断染色体畸变和其它遗传缺损的合适数目的滋养层细胞。在取出导管(catheter)后，将具有已粘附细胞的导管头(tip)放在收集管内以运输至专门的实验室。
(2)用于体内使用的“诊断纳米传感器”
对于体外装置，将“诊断纳米传感器”在平面且透明的支持物上装配，以产生“芯片实验室”，其中所述的“芯片实验室”允许通过测量在纳米结构表面上的等离子体共振频率或发光或磁性特性而定量或定性地确定靶，这取决于使用纳米球光刻法沉积在支持物上的材料。
作为用于体外应用的装置，“诊断纳米传感器”是如下文所述应当加以使用的“现场”诊断方法(例如在床边、在手术室内、在救护车内和在战场)。
根据量子尺寸限制效应，纳米尺寸的金属粒子显示依赖尺寸的不同光吸收谱。表面等离子体带因在粒子的表面振动峰附近的集体电子振荡产生。例如，Ag(银)纳米粒在390nm附近具有等离子体带而Au纳米粒子在520nm附近具有等离子体带。表面等离子体吸收的峰位置、密度和带宽与粒子的尺寸、形态(形状)和表面官能度直接相关(见图11和图12)。
通过覆盖金纳米粒子与亲和素的二维装配，它们的等离子峰向更长波长偏移并可以如图12中所示轻易地检测。
本发明还可以由如下实施例说明：
实施例1：
过去，我们和其他人已经使用乳胶粒子的二维有序作为纳米球光刻法(NSL)的基础1、2、3、4、5、6、7、8。不同材料经乳胶粒子掩膜的蒸镀(evaporation)或溅射(sputtering)能够在多种基材上产生三角形岛的点阵，其中岛的形状由掩膜内球体间缝隙(aperture)的形状决定。显然，球体间缝隙的尺寸取决于单层内珠的尺寸。为克服这种限制，我们经单层退火，以将掩膜内缝隙的尺寸从起初200nm缩小到30nm。这个结果远超出我们的预期，并且对于制造纳米点粒子(图6)和分离的纳米环(图7)是必需的。
                                              
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在最近工作中，我们证实若样品在沉积工艺期间是移动的，则蒸镀的结构可以变得明显复杂并且包含杯样结构至杆或丝9。现在我们进一步改进技术。改进包括通过在蒸镀工艺前施加到纳米球掩膜上的温度处理而缩小粒子之间的缝隙尺寸，并使用纳米尺度的不同材料沉积在多种支持物上。
1、纳米球掩膜的制备
可以使用硅、不锈钢、玻璃或蓝宝石基材(1cm2)片以沉积聚苯乙烯(PS)乳胶粒子。在这个第一步骤中，使用玻璃吸管，缓慢地施加乙醇/水溶液内的乳胶粒子(直径＝540nm)至15cm培养皿内的水表面。为以密排六方(hep)单层覆盖整个水面而可以分布的溶液的量受培养皿尺寸和球直径限制。将该溶液量的约70％施加至水表面，其中所述的表面留出某些空位用于应力松弛并避免在制备的下个步骤期间形成裂隙。在此阶段，单层具有约2cm2的最大晶体，具有非常不规则的形状。为促进大体积晶体的生长，通过缓慢而精心地倾斜容器而施加柔和的波至液体介质。在此处理后，产生显示清晰衍射色的约25cm2的晶体。最后，单层通过缓慢的水蒸发而沉积在基材上。
                                       
9A.Kosiorek，W.Kandulski，P.Chudzinski，K.Kempa，M.Giersig，Nano Lett.2004，4，1359.
                                       
2、退火
在干燥过程后，进行掩膜的退火。位于导电性Si基材上的540-nm PS乳胶纳米球单层浸没在水/乙醇/丙酮(3∶1∶1)的混合物(25mL)内。使用微波加热直至混合物的沸腾温度，随后施加持续3秒并周期(period)28秒的额外微波脉冲。脉冲次数的增加引起掩膜逐渐退火并降低缝隙尺寸。缝隙形态对脉冲次数的依赖性在图2内展示。样品的液体环境确保非常均一的退火-特征尺寸在整个样品区域范围内变均匀。对缝隙尺寸的控制是非常优异的并且是可重复的。使用540-nm PS乳胶单层，我们能够将缝隙尺寸从起初200nm调节至25nm(图2和图3)。退火的掩膜具有不同厚度-样品退火越深，掩膜越平展且越薄。
3、金属沉积
使用电子束蒸镀仪(evaporator)，通过蒸镀实施金属沉积。调节蒸镀系统以确保同时控制蒸镀角度(è)和样品旋转(图4)。
4、制备具有不同形态的纳米结构
使用具有30-nm缝隙的已退火掩膜(图3)来制造蜂巢点阵形式的Co磁性纳米粒子或Au纳米粒子。Co层或Au层随与蒸镀束垂直放置的样品得到蒸镀(在0.01nms-1上的10nm)。对Co粒子的结果在图5内展示。Co纳米点粒子的尺寸在小型体系(regime)内是不相同的并且某些尺寸丢失。这些差异遍及全部样品并且退火过程期间发生，最有可能的原因是PS球直径的细微差异(CV＝2.4％)。
我们使用相似掩膜用于制造纳米环。在本实验中，Fe经来自图3的已退火模板在蒸镀角度□＝258上被沉积(100nm)并且在沉积期间使样品旋转。纳米环具有均匀的外直径(-150nm)和内直径(-100nm)(图6的插页)，其中所述的直径可以通过改变蒸镀角度加以控制。图6内的环厚度是约7nm并且也可以通过改变纳米球掩膜的缝隙尺寸及所沉积金属的量进行控制。在先前论文中，我们讨论了蒸镀角度与所沉积金属的量之间的关系。最近，已有制造纳米环的多种尝试10、11。不过，我们的方法结合了对结构和制造材料的尺度的极好控制和制备方法的可重复性和简易性。
实施例2：
我们使用如下策略以具体使单克隆IgG与装配在透明基材或不透明基材上的Au纳米岛结合。
使DMSO(二甲亚砜)或乙醇内的琥珀酰亚胺6-[3′-(2-吡啶基二硫)-丙酰胺基]己酸酯(SPDP试剂)12的20mM溶液与我们的纳米结构周期阵列在150mM DTT(二硫苏糖醇)存在下温育30分钟。该方法允许将巯基与Au纳米岛共价连接。
                                               
10F.Yan，W.A.Goedel，Nano Lett.2004，4，1193.
11J.McLellan，M.Geissler，Y.Xia，J.Am.Chem.Soc.2004，126，10830.
12N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP试剂)是独特的一组胺反应性和巯基反应性的异双功能交联剂。无论是否使用它们来形成分子之间胺-对-胺或胺-对-巯基的交联键，SPDP试剂产生了可稍后用还原剂如二硫苏糖醇(DTT)切割的含二硫化物的连接。SPDP试剂的胺活性部分是N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯。反应最常见在pH 7-8在磷酸盐、碳酸盐/碳酸氢盐或硼酸盐缓冲液内进行。可以使用其它缓冲液，只要它们不含有伯胺(或巯基或二硫化物还原试剂)。反应和水解降解速率随pH增加而增加；例如，NHS酯的半衰期在pH 7上是数小时并且在pH 9上是少于10分钟。NHS-酯试剂如SPDP和LC-SPDP具有有限的水溶性并且在添加至反应混合物内之前必须溶解在有机溶剂内。烷基-NHS-酯试剂如烷基-LCSPDP是水溶性的并且可以直接添加至含水反应混合物内。
SPDP试剂的巯基活性部分是2-吡啶基二硫基团，该基团在pH 7和8之间与巯基最佳反应。该反应导致取代吡啶-2-硫酮基团，其中吡啶-2-硫酮基团的浓度可以通过测量在343nm上的吸收度而确定。反应缓冲液必须不含硫醇和二硫化物还原剂直至需要进行淬灭或还原2-吡啶基二硫化物。可以使用两种基本策略来形成蛋白质与SPDP试剂之间的可切割交联键，这取决于除了伯胺之外，是否有一个蛋白质或没有蛋白质已经获得巯基(-SH)。两种耦合方法产生了在间隔臂内含有二硫键的交联，其中所述的交联可通过用二硫苏糖醇(DTT)或其它还原剂的还原作而切割。在大多数情况下，使用SPDP试剂产生的交联可以用25mM DTT在pH 4.5在没有还原性天然蛋白质二硫键下切割。然而，当保留天然二硫键不再重要时，可以在pH 7-9最有效地用DTT开展切割。用SPDP试剂的交联实验不限于那些包含蛋白质的实验。任何多种具有伯胺基(-NH2)和巯基的分子可以使用SPDP试剂进行修饰或交联。
                                            
在用缓冲液(PBS-EDTA)清洗阵列后，将浓度从0.5至2mg/ml的生物有机相互作用的材料与该阵列温育1小时或过夜。我们揭示如图8中所示的用于如此情况的涂层，即使用浓度为1mg/ml的单克隆IgG。在金上的单个点的尺度是12nm，对应于单个IgG分子150kD的平均分子量。
如何对体外使用而应用″诊断纳米传感器″的两个实例：
1)血液成分的安全产生、标记和输注
血液成分在确保受者安全的专门指导原则下输注至患者。这些指导原则包括确定血液产品和受者的血型(主要是ABO和Rhesus型)。此外，血液产品的病毒污染需要通过特定的测量予以排除。另外，血液成分在显示血型和身份的容器或袋内贮藏期间进行标记用于“回顾”方法。本发明的“诊断纳米传感器”用能够确定多种人类血型或潜在污染性病毒(HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)的适宜生物有机相互作用的材料进行官能化。当适宜的生物有机相互作用的材料与自我发光的纳米粒子耦合时，与对应分析物的相互作用减少或消除了可由肉眼轻易检测的发光。以这种方式装配的本发明“诊断纳米传感器”可以并入在血液捐助期间收集血液的管道内、包含于用来贮藏血液成分的袋内，或作为“浸没(dipping)”装置以确定从受者获得的小量血液内的受者血型。在任何这些情况下，可以确定血型或污染性病毒，无需额外设备。
2)通过血清成分的定量测量而确定患者的内稳态
血清成分的定量测量经常用来确定例如患者的凝结性或葡萄糖内稳态。本发明的“诊断纳米传感器”用能够测定凝结(coagulation)系统的多种成分或能够测定葡萄糖。凝结系统的给定成分或葡萄糖与官能化的纳米结构阵列的结合改变了在本发明“诊断纳米传感器”的纳米结构表面上的等离子体共振频率并且因此能够定量地测量目的成分。这种测量可以在常规光谱光度计或依靠电池操作“现场”使用的手持式光度计内开展。
附图显示如下条件：
图1：在掩膜的蒸镀工艺和剥离后的金纳米粒子的示意图(a)和典型AFM图像(b)；
图2：在25mL的水/乙醇/丙酮混合物内通过A)1个、B)2个、C)4个、D)6个、E)7个和F)10个微波脉冲退火的540-nm PS乳胶掩膜；
图3：具有50nm以下的全部缝隙尺寸的已退火540-nm PS乳胶掩膜的SEM图像；
图4：改良蒸镀系统的示意图：1)样品支架、2)蒸镀源、3)坩埚、4)水冷却系统、5)电子束源、6)开闭器(shutter)、7)磁场，θ是蒸镀角度和α是样品的旋转角度；
图5：从退火的540-nm PS乳胶掩膜中蒸镀的有序球状Co纳米粒子。单个粒子的直径大约是30nm；
图6：从退火的540-nm PS乳胶掩膜中蒸镀的有序Fe纳米环的SEM图像。
单个环的外直径是150nm并且环的宽度是20-30nm；
图7：如何通过特异性抗体检测DNA或细胞结构的图示。抗体通过链霉亲和素-生物素而与Au-纳米粒子交联。Au-纳米粒子修饰导管或弹簧丝或支架的纳米结构表面。该技术是首个用于产生诊断纳米传感器的纳米夹层方法；
图8：IgG分子经SPDP接头共价地系留于Au纳米岛。单个点的的直径是12nm，对应于IgG的平均分子量(150kD)；
图9：在弹簧丝上装配以产生细胞或分子选择性导管的诊断纳米传感器；
图10：就位的细胞选择性导管。将具有在其表面上装配的诊断纳米传感器的弹簧丝经标准静脉管放入外周静脉。在适宜的温育时间后，取出具有附着在表面上的稀有分子或细胞的细胞选择性导管，用于进一步实验室分析；
图11：粒径对等离子体共振的影响。不同尺寸的掩膜(380nm、540nm、980nm或1710nm)在产生常见光谱的透明基材上产生相应的纳米粒子沉积物；
图12：在生物相互作用的材料(本例中是亲和素)于纳米结构阵列上沉积后，等离子体共振的波谱变化的典型实例。

Claims (19)

1.一种诊断纳米传感器，其包括包含在二维弧状金属纳米结构上具有检测分子的区域的载体，其中，所述金属纳米结构分布为周期性的表面约束性纳米三角形，该纳米三角形以由纳米球光刻法所产生的六角形阵列排列。
2.一种诊断纳米传感器，其包括：
a)将纳米结构如具有纳米图案的金属岛、半导体岛和/或磁性岛沉积在平面或非平面、透明或不透明的表面上，其中，所述纳米结构分布为周期性表面约束性纳米三角形，该三角形以小的碎的六角形阵列排列，以及
b)随后将生物有机相互作用的材料沉积在如2.a)中所述的纳米结构上，以产生用来与有机靶或无机靶相互作用的夹层装置。
3.根据前述权利要求中的之一所述的装置，其包含通过额外烧结过程由表面约束性纳米三角形得到的表面约束性纳米球形和/或杆形的水平纳米形态物。
4.根据前述权利要求中的之一所述的装置，其中，所述的具有纳米图案的岛包括金属纳米岛的纳米结构的周期性阵列，其中所述的纳米岛装配成多种形态，如纳米针、纳米丝、纳米管、纳米环或纳米球。
5.根据前述权利要求中的之一所述的装置，其中，所述的平面基材或非平面基材由不锈钢、玻璃、硅或生物相容性聚合物制成并且通常可以是透明的、不透明的、导电的或不导电的。
6.根据前述权利要求中的之一所述的装置，其中，所述的金属岛由贵金属、或半导体以及相应钴或镍制成，其中，所述贵金属如金、铂和银，半导体如CdSe、CdTe。
7.根据前述权利要求中的之一所述的装置，其中，所述的生物有机相互作用的材料可以是抗体或抗体的部分、肽、由核酸组成的寡聚物，或者通常可以是特异性地与靶相互作用的、受体结构化的有机化合物或无机化合物。
8.用于生产根据权利要求1的诊断纳米传感器的方法，其中，具有纳米图案的岛通过纳米球光刻法(NSL)获得。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述纳米球光刻法能够产生单分散的、表面约束性金属纳米三角形。
10.根据权利要求8或9之一所述的方法，其中，所述的纳米结构装置包含如此排列的纳米岛阵列，以至于所述的阵列具有可调节的几何形状。
11.根据前述权利要求8至10中的之一所述的方法，其中，所述生物有机相互作用的材料通过粘附、静电相互作用、化学性连接或共价结合或非共价结合与具有纳米图案的结构连接。
12.根据前述权利要求8至11中的之一所述的方法，其中，靶物质与生物耦合的金属表面的结合诱导与表面电子的集体相互作用(等离子体共振)。
13.根据前述权利要求8至12中的之一所述的方法，其中，靶物质对生物耦合的半导体表面的结合产生激发子相互作用，可以通过测量发光或荧光加以检测。
14.根据前述权利要求8至13中的之一所述的方法，其中，靶物质对生物耦合的磁性表面的结合可以通过铁磁性材料与超顺磁性材料之间的相互作用得到测量。
15.根据前述权利要求8至14中的之一所述的方法，其中，每个金属纳米岛或非金属纳米岛充当独立的传感器。
16.权利要求12、13、14中所述的检测方法，其中，靶物质与各个纳米岛的装配被检测和定量测量。
17.根据权利要求1至7中的之一所述诊断纳米传感器的用途，用于诊断、尤其用于产前诊断、癌症诊断和/或监测癌症治疗。
18.根据权利要求1至7中之一所述的诊断纳米传感器的用途，用于血液成分的安全产生、标记和输注。
19.根据权利要求1至7中之一所述的诊断纳米传感器的用途，其中，(通过测量传导电子在纳米岛上的集体振荡)或来自半导体粒子的光学特性(发光)，或磁性粒子所致的超顺磁性特性，检测在生物有机相互作用的材料与靶物质之间所得的相互作用。
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