JP2013542013A - 治療用細胞のホーミング用の磁気器具、及び過剰の治療用細胞の除去 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象物の磁気誘引用のシステムであって、磁気要素を備える装置を含み、磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物を含む、システムを記載する。
【選択図】図９

Description

本発明は、磁気装置と磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物とを含むシステム、更には磁気的に標識した治療用細胞の磁気誘引用のこのシステムの使用に関する。

再生医療の一環としての損傷組織領域における治療用細胞（例えば、間葉幹細胞又は胚性幹細胞）又は分子のホーミングは、現在あまり満足のいくものではない。現在用いられている方法は、直接注入（例えば、外科手術時の心臓の梗塞領域における）、動脈内注入、又は静脈内カテーテルによるニードル注入に限定されている。

治療用細胞は多くの場合、免疫磁気法によって他の細胞から分離された後移植される。治療用細胞の表面マーカー、例えばＣＤ１３３又はＣＤ３４に対する抗体を担持する磁性粒子がこの分離に使用される。さらに、治療用細胞をレシピエントの身体に移植した後、画像形成法を用いて位置付けることを可能にするために、酸化鉄ナノ粒子で標識することが慣例となっている。

ｉｎ ｖｉｔｒｏで血液からの個々の細胞集団を同定及び分離することは、今日では機能化型磁性ナノ粒子を用いて達成される。ここでは、粒子の磁化率が重要な役割を果たし、この理由は、この挙動によって用いられる粒子の磁気泳動特性が実質的に決まるためである。磁性ナノ粒子を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでの大腸菌の修飾を成功裏に行うことができ、画像形成法を用いて走磁性細菌をｉｎ ｖｉｖｏで表示することができる。

材料が微生物学的診断法のためのヒト又は動物の生体から採取されなければならない場合、採取は通常、生検により固形組織試料を得ることによってなされるか、又は、例えば、血液試料を採取する血管穿刺の形態の、若しくは、胸水を採取する胸腔穿刺による、若しくは滑液を採取する関節穿刺による、若しくは脳脊髄液を採取する脊柱穿刺による、若しくは概して液体若しくは液体状の形態の材料を採取する体腔系穿刺による、体液採取によってなされる。さらに、微生物学的診断のために、身体領域の塗抹標本が調製される。今日まで、当時の先端技術（state of the art）として、従来のパンチ法、切除法及び吸引法以外に、生検材料を採取及び／又は濃縮するために抗原−抗体相互作用及びリガンド−受容体相互作用を使用する生検器具が記載されている。

現代医学では、生検、すなわち検査のためにヒト又は動物の生体から材料を取り出すことが、例えば顕微鏡検査法等の様々な方法によって日常的に行われている。通常、そのような方法は、がん腫瘍又は前がん状態の腫瘍の存在を示す悪性細胞形質転換及び前がん状態細胞形質転換の診断に用いられる。コア生検として知られる日常的な技法において、組織学的検査のために全組織片が様々な形式の中空針状生検器具を利用することにより取り出される。これらの器具は、選択した身体領域への挿入時に組織に刺入するために鋭利な前縁又はノッチ付きスタイレットを備えたカニューレを有する。生検試料として取り出すべき組織サンプルがカニューレの円筒内腔に受け取られる。身体から生検器具を引き抜く際、試料は機械的手段又は吸引によって円筒内腔の中に保持され、引き抜きプロセス時に組織の本体から分離される。このようにして採取された試料は一般的に概して細長い円筒形状又は長手方向の半円筒形状を有する。細胞学的検査（cytological examination：細胞診）又は組織学的検査のための生検試料の特質、例えば幅、長さ及び押しつぶされた細胞の割合は、検査結果に影響を及ぼす重要な因子である。組織生検試料は、生体組織の構造を可能な限り正確に反映していなければならない。したがって、組織の切除及び分離、並びにカニューレからの取り出しの際、試料に応力をかけることは避けなければならない。

今日まで、当時の先端技術として、従来のパンチ法、切除法及び吸引法以外に、生検材料を得るために抗原−抗体相互作用及びリガンド−受容体相互作用を用いる生検器具が記載されている。

特許文献１は、生検部位にカニューレを導くスタイレットにカニューレが取り付けられている生検を行うための自動装置を記載している。挿入後、カニューレがスタイレットを越えて引き出されることによって試料を採取する。試料を保持するのに吸引手段が用いられる。しかしながら、吸引手段のためにこの生検器具は幾分複雑な構造を有し、操作にかなりの熟練を要する。熟達していない使用者の手にかかっては、この器具は不確かな結果を生む可能性がある。また、この器具は中実身体構造からの材料の取り出し用に設計されており、体腔系からの材料の取り出し用には設計されていない。

さらに、試料を濃縮するのに用いられる器具又はセンサーが知られている。特許文献２は、母体血流からの分子又は希少な細胞、例えば胎児栄養膜の濃縮及び回収のための機能化表面（functionalized surface）の使用を記載している。このために、センサーの表面上に繋留されている受容体構造が血流中の特定の細胞又は分子に応答し、したがって、身体から取り出しを行う前にｉｎ ｓｉｔｕでこの材料の濃縮を可能にする。

さらに、当時の先端技術として、或る特定の活性成分又は色素を体腔内に導入するのに用いることができる装置に関する記載が包含される（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６）。ここでは、活性成分が装置のキャビティに導入され、標的位置に達すると放出される。ここでの不都合点は、試料が非常に不正確なやり方で送達され、活性成分が液体形態で装置に導入されることである。このように、これらの装置の可能な使用分野は大きく限られている。

さらに、当時の先端技術として、完全に又はほぼ完全に磁性である磁気装置が記載されている。しかし、これらの装置は試料の最適な濃縮又は取り出しを可能にしない。特に、既知の装置は、磁気的に標識された細胞のホーミングの実行を可能にしない。

当時の先端技術として記載されている、試料を採取するか又は濃縮するための手段は身体の全ての領域で使用することができるものではない。特に、上記の器具及び／又はセンサーの内視鏡的な使用が不可能であるか、又は行うことができても困難を伴う。他の重要な不都合点は、生検のために選択された組織領域、特に体腔系を、器具／センサーを用いて位置付けることができる正確性、器具及び／又はセンサーを取り扱うことができる容易性、その方法によって患者に与える傷害、並びに器具又はセンサーのコストを含む。加えて、体腔系から試料を取り出す前に危険性の低い方法で生検材料の濃縮を可能にするようにヒト及び動物における使用のために設計された生検器具は記載されていない。

抗原−抗体相互作用又はリガンド−受容体相互作用を介して生検材料を得ることが概して意図されており、したがって濃縮のために身体内に規定時間だけ埋め込まれる生検器具の用途の場合、複数の因子が、流動条件下でのこの濃縮を困難にすることが分かっている。これは、その対応する受容体に対する用いられるリガンドの親和性、流れ媒体（例えば循環系内の血液）の粘度、流動条件（速度、流動様式）、標的対象物のサイズ、及び誘引力が検体の誘引を誘導しなければならない空間距離を含む。

米国特許第５，２８２，４７６号 国際公開第２００６／１３１４００号 国際公開第０１／２３０３１号 欧州特許出願公開第１７７９８１６号 米国特許出願公開第２００３／０１３５１５３号 国際公開第９８／２２０２２号

この当時の先端技術の背景に対して、本発明の目的は、当時の先端技術の不都合点又は欠点を有しない、対象物の磁気吸引のための器具を提供することである。

この目的は、独立請求項によって達成される。好ましい実施の形態は従属請求項に由来する。

対象物の磁気誘引用のシステムであって、
ａ．以下の構成要素：
ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
ｉｉ．ガイド要素の遠位領域と近位領域との間に配置される磁気機能要素、及び、
ｉｉｉ．ガイド要素の近位領域に接続される安定化要素、
を備える装置と、
ｂ．磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物と、
を含む、システムを利用可能とすることができたことは全く驚くべきことであった。

対象物の磁気誘引を可能とし得るシステムを利用可能とすることができたことは全く驚くべきことであった。このシステムは、好ましくは磁気的に標識した対象物を誘引し、結合するために使用される。好ましい実施の形態では、システムは治療用細胞の「ホーミング」のために使用される。本発明の意味における「ホーミング」は、特に或る特定のタイプの細胞をその作用部位に「連れて行く」ことを指す。当業者は、種々の細胞型が身体に存在するが、様々な特徴によって識別することができることを認識している。本発明の意味において、細胞型は身体内で或る特定の機能を有する細胞群を指す。細胞型は、それらの機能のために、その機能に対応する形状を有することが多い。同じ細胞型、又は機能的に密接に関係する異なる細胞型の細胞は、それらの機能において相互に支え合う組織及び様々な組織を形成し、器官を形成する。細胞型は、例えばＢリンパ球、割球（blastomers）、卵細胞、赤血球、線維芽細胞、肝細胞、筋芽細胞、神経細胞、骨芽細胞、破骨細胞、精子細胞、幹細胞、Ｔリンパ球又は接合子を含む。本発明の意味において、このシステムは特に装置、及び／又は１つ又は複数の磁気的に標識した対象物、好ましくは常磁性的及び／又は強磁性的に標識した対象物を含み得る。

治療用細胞のホーミングをこのシステムを用いて改善することができたことは全く驚くべきことであった。治療用細胞は、好ましくは（１）胚性幹細胞（胚盤胞から得ることができる）であるか、又は（２）成体幹細胞若しくは（３）前駆細胞（ヒト組織、好ましくは一般に骨髄、臍帯、若しくは血液成分に由来し得る）、若しくは（４）人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）（遺伝子工学的方法によって作製される）、若しくは（５）胎児細胞株若しくは（６）自己胚性幹細胞（治療的クローニングによって得ることができる）である。これらの治療用細胞型（１）〜（６）は好ましくは対象物とも称され、磁性粒子を有する。損傷組織の領域における治療用細胞のホーミングを改善するために、細胞の分離若しくは細胞の標識のいずれかに既に使用されているか、又は同等の磁性粒子は、細胞の分離又は細胞の標識のいずれにも使用することができ、磁気力によって好適に設計された磁気器具へと結合するためにも使用される。この器具は、特に本発明の意味において装置（apparatus）とも称される。磁気器具を用いて、治療効果は好ましくは血管系を介して損傷組織領域の近くに、又は直接的な組織穿刺によって損傷組織領域の付近にもたらされ得る（ホーミング）。

さらに、好ましいシステムを使用して、過剰の対象物、特に細胞を身体から除去することができ、それにより治療用細胞の潜在的危険性を劇的に低減することができることは驚くべきことであった。このことは全く驚くべきことであり、当時の先端技術としては未だ記載されていない。１つの好ましい実施の形態では、本発明は、治療用細胞の磁気誘引用のシステムの使用であって、該システムは、
ａ．以下の構成要素：
ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
ｉｉ．ガイド要素の遠位領域と近位領域との間に取り付けられる磁気機能要素、及び、
ｉｉｉ．ガイド要素の近位領域に接続される安定化要素、
を備える装置と、
ｂ．磁性粒子を有する少なくとも１つの治療用細胞と、
を含む、システムの使用に関する。

BioCardia Inc.社によって開示されているような、細胞移植用に特別に設計された幾つかの器具が当時の先端技術として既知であるが、磁気機能要素を用いた治療用細胞のホーミングを改善又は可能にし得る特別に設計された器具は当時の先端技術では未だ見られない。過剰の治療用細胞を除去するための器具は未だ記載されていない。驚くべきことに、器具内の磁気機能要素の使用は、損傷組織領域における治療用細胞の数を実質的に（すなわち沈着の成功を現時点での最大２０％から６０％へと）改善させることが見出された。

治療用細胞のホーミング用の磁気器具は、様々な設計を有し得る。磁気器具は磁気機能要素を備えることができるが、３つの要素であるガイド要素、磁気要素及び安定化要素を備えることが好ましい。機能要素が強磁性又は電磁性であることが好ましい。磁気機能要素はガイド要素の遠位領域と近位領域との間に配置される。

本発明の意味において磁気要素又は磁気機能要素は、特に、有利には磁場へのアクセスを有するか又は磁場を生成することができる要素である。磁気要素は、磁性材料から作製することができるか又は磁性合金を含むことができる。しかし、磁気接着テープを磁気要素に貼付することも好ましいものとすることができる。

さらに、磁気要素は、金属材料、プラスチック材料及び／又はセラミック材料を含む磁性材料を含むことが好ましい。本発明の意味において、これらの材料は、例えば外部磁場の影響下で磁化される、例えば特に恒久的に磁化される材料を含む。磁性材料は、有利には、外部磁場の影響下でワイスドメインで潜在的に急速に整列することによって磁化が生じる強磁性材料を含む。好ましい強磁性材料は、鉄、特に酸化鉄又は軟鉄、ケイ素鉄、パーマロイ、スーパマロイ、コバルト、ニッケル、Ｍｎ−Ｚｎフェライト及びアルニコＶ、ランタニド、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム及びエルビウムを含む。好ましくは、ネオジム及び／又はサマリウムコバルトを磁性材料として用いることが好ましい。しかし、電磁石（正：electromagnet）を磁気要素として用いることも好ましいものとすることができる。有利には、電磁石はオン／オフを切り替えることができる。これは対象物が誘引された場合のみにおいて電磁石を作動させることを可能にする。電磁石は特に強磁性材料のコアを含むコイルを備える。本発明の意味において、磁気誘引は磁気対象物に対する磁気誘引である。

有利には、例えば二酸化クロム、ヒ化マンガン、酸化ユーロピウム（ＩＩ）、Ｈｅ−３の超流動Ａ−１相、又はホイスラー合金のような強磁性の挙動を示さない化合物を磁気要素として使用することも可能である。しかしながら、マンガン、パラジウム及びクロムを含む常磁性材料、又は永久磁気双極子を含有する一般的な組成Ｍ（ＩＩ）Ｆｅ（ＩＩＩ）_２Ｏ_４若しくはＭ（ＩＩ）Ｏ・Ｆｅ_２Ｏ_３を有するフェライトを、磁気要素として有利に使用することもできる。好ましくは、永久磁石又は硬磁石を磁気要素として使用することもできる。有利な永久磁石は、ＡｌＮｉＣｏ−ＳｍＣｏ合金、Ｎｄ_２Ｆｅ_１４Ｂ合金、Ｎｉ_８０Ｆｅ_２０合金又はＮｉＦｅＣｏ合金（主要構成要素、例えばＣｕ、Ｎｉ、Ａｌ、Ｃｕ及びＴｉを含む）を含む。他の好ましい磁気要素は、ＰｔＣｏ合金、ＦｅＣｏＶＣｒ合金及びＳＥＣｏ合金を含む。永久磁石は非常に硬くて脆いため、驚くべき利点を有する磁気機能要素を形成することができる。例えば、これによって表面積の増大が達成され、より多くの磁性対象物を結合させることができることが見出された。

本発明の意味において、好ましくは、金属は、アルミニウム、ベリリウム、ビスマス、鉛、クロム、鉄、金、インジウム、カリウム、銅、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ナトリウム、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、銀、タンタル、チタン、バナジウム、タングステン、亜鉛、スズ又はジルコニウムを含む。セラミック材料は、３０ｖｏｌ％を超えて結晶化され、無機及び主に非金属の化合物又は元素から構成される材料に関する総称であると理解される。セラミック材料は、アルミナ又はカオリン、石英、長石、石灰、シリマナイト、マグネサイト、テラコッタ、マジョリカ、ファイヤンス、楽焼（raku）、製紙用クレー又は酸化物セラミックスを含む。有利な実施の形態では、プラスチックを使用することもできる。有利な実施の形態は、磁気要素によって磁気対象物の効果的かつ迅速な磁気誘引を達成すること、及び回収した材料が磁気要素に結合され、そこに留まることを確実にする。誘引の有効性を更に増大させるために、材料の表面積を増大させることが更に可能である。磁気要素を介して、例えば強い流れが主となっている血管中において、磁気対象物の効果的な磁気結合が可能であることが見出された。これは全く驚くべきことであり、当時の先端技術に優る顕著な利点を示している。磁気要素の好ましい磁気特性のために、例えば磁気力は抗原−抗体の結合力より長い距離にわたって作用することから、対象物、特に磁気的に標識した治療用細胞、すなわち器具、すなわち装置の付近の環境には存在しない対象物を濃縮することも可能である。また、磁気要素によって生じる磁気力は驚くべきことに、組織又は器官に対する負の影響を引き起こさなかったが、これはこれらの力が当時の先端技術として記載される磁気生検装置の力より弱いためである。

好ましくは、磁気要素は、化学的方法、電気化学的方法及び／又は生物学的方法を用いてその表面上に適用される検出分子をその表面上に含んでいてもよい。ばね弾性ガイド要素の遠位領域が検出分子を有することも好ましい。検出分子は当業者には捕捉分子としても知られている。これらは、好ましくは有機材料及び無機材料と相互作用する分子である。例えば有機材料はポリマーを含む。有機材料のおよそ９０％が、炭素、水素及び酸素から様々な量比で形成される。また、有機化合物は、窒素、硫黄、リン及びハロゲンに加えて、他の元素又はそれらの組合せも含有し得る。加えて、金属及び／又は炭素の化合物を有するものを含む有機金属材料を使用することもできる。無機材料、すなわち実質的に炭素からなるものではない材料は、様々なガラス、セラミックス、硬質材料、ナノ構造化した及びナノ結晶性のケイ素、又はシリケートを含む材料であり得る。したがって、磁気要素の特別な設計によって、特別な細胞又は分子のホーミング又は抽出及び／又は除去をｉｎ ｓｉｔｕで、すなわちヒト又は動物の身体内で行うことができ、これはしたがって当時の先端技術における慣例とは逆であり、長年にわたる問題を解決する。この特異性は、磁気的に標識した細胞又は対象物のみが磁気機能要素によって誘引され、結合することによって達成される。このようにして迅速な効果を達成することができ、それにより患者に対する負担が軽減され、患者が保護される。本発明の意味における抽出又は除去は、特に身体からの磁気的に標識した対象物の取り出しを意味する。

更に有利な実施の形態では、検出分子を好ましくは抗体、抗体断片、合成タンパク質骨格、ペプチド、核酸、受容体及び／又は無機材料を含む群から選択することが提供される。検出分子を磁気要素上に適用することは、ｉｎ ｓｉｔｕでの標識した細胞型の増大した特定の濃縮を達成する。検出分子は、ヒト又は動物の身体内で細胞及び／又は分子と反応し、細胞及び／又は分子に結合させることができる。このために、種々の検出分子を用いて互いに組み合わせることもできる。所望の身体領域における器具の特定の位置決め、並びに器具の特異性及び感度によって、磁気的に標識した細胞のホーミング又は抽出がはるかに迅速に行われ、またより低濃度の分子及び／又は細胞が検出分子によって検出されるという結果を達成することが可能である。これは技術的な進歩を表す。加えて、検出分子を変更することによって、有利な実施の形態の広範な用途が想定可能である。磁気要素上に種々の検出分子を適用することも有利であり得る。したがって、例えば、例えば単一の細胞型に対して又は或る特定の細胞型に対して特異的である種々の検出分子を、適用することができる。このことは、好ましくは特定の試料が誘引されることを確実にする。分子又は細胞は迅速かつ効率的に誘引され、したがってはるかに迅速に、作用部位に達することができる。

ガイド要素の近位領域には安定化要素が位置し、この領域に固定的に接続するか、又は自由に可動であるように設計することができる。器具の構成要素は好ましくは遠位から近位に順次配置される。磁気要素は、遠位のばね弾性ガイド要素に続いて配置され、安定化要素はガイド要素の近位領域に位置付けられる。磁気要素は有利には近位に位置する安定化要素によって固定される。したがって、これによって構成要素の転位及び構成要素の損失が防止される。さらに、構成要素の順次の配置によって、信頼性が高まり、磁気誘引の有効性が改善される。当業者は、種々の検出分子を有する磁気要素がガイド要素の遠位部分と近位部分との間に配置されるか、又はガイド要素の遠位部分のばね弾性材料特性を維持しながらもこの領域の機能化が検出分子によって起こる、器具の特別な形態を構成することが可能である。

さらに、装置の遠位領域、すなわち、ガイド要素のばね弾性部が、非磁性の金属材料又は非金属材料から作製されることが好ましい。したがって、好ましい１つの実施の形態では、この部分はステンレス鋼又は他の金属から作製することができる。金属は、周期表において非金属とは対照的に元素ベリリウム（第２族）から開始してポロニウム（第１６族）までの対角分割線の左側に位置する化学元素と、特徴的な金属特性を有するそれらの合金及び金属間化合物（ラーベス相、ホイスラー相、ジントル相、ヒュームロザリー相、ＮｉＴｉ、Ｃｏ_５、Ｎｂ_３Ｓｎ及びＮｉ_３Ａｌを含む）とを指す。金属は、アルミニウム、ベリリウム、ビスマス、鉛、クロム、鉄、金、インジウム、カリウム、コバルト、銅、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ナトリウム、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、銀、タンタル、チタン、バナジウム、タングステン、亜鉛、スズ又はジルコニウムを含む。１つの有利な実施の形態では、インナーワイヤをアウターワイヤで環状に囲むことができ、それによりばね弾性特性が得られる。本発明の意味において、磁気要素のみが磁性材料からなることを指摘する必要がある。

別の実施の形態では、器具、特にガイド要素の遠位領域を、非金属材料から作製することができ、この非金属材料から薄い円筒状構造を形成することができる。好ましい非金属は、ホウ素、炭素、リン、硫黄、ヨウ素又はアスタチンを含む。本発明の意味における円筒体は、特に、２つの平行な平面（底面エリア及びカバーエリア）と、側面、すなわち平行な線によって形成される円筒面とによって境界を定められるエリアである。しかし、遠位領域が角度の付いた形状であることも好ましいものとすることができる。

好ましい１つの実施の形態では、非金属材料にポリマーを使用することができる。本発明の意味において、ポリマーは特に、均一な化学組成を有するが、通常は重合度、分子量及び鎖長に関して異なる高分子（ポリマー分子）の集合体から構成される物質を指す。このような単一ポリマー物質では、全ての高分子が好ましくは同じ構造を有し、その鎖長（重合度）のみにおいて異なる。このようなポリマーは、ポリマーホモログと称されることがある。ポリマーは、無機ポリマー、有機金属ポリマー、全芳香族ポリマー若しくは部分芳香族ポリマー、ホモポリマー、コポリマー、バイオポリマー、化学修飾ポリマー及び／又は合成ポリマーを含む群から選択することができ、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレングリコール、デンドリマー、シリコーン、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、炭水化物及びポリヒドロキシアルカノエートを含む。好ましくは、ポリテトラフルオロエチレンを使用する。この好ましい実施の形態により傷害の危険性が低減されるため、これらの材料から作製される装置の遠位領域は技術的な進歩を示す。材料はばね弾性特性を有するため、装置と接触する表面への傷害又は損傷を防止する。

さらに、器具の安定化要素が本質的に円筒状設計であることが有利である。有利な実施の形態により、安定化要素はガイド要素の近位領域に押し込むことによって近位領域に容易に嵌めることができる。さらに、有利な円筒形状により器具の容易な挿抜が達成され、したがって効率が増す。

安定化要素は、ガイド要素の近位部分上に可動させることができることも有利である。安定化要素は、更なる構成要素、本質的に磁気要素を取り外す必要なくガイド要素の近位領域を覆って嵌めることができる。安定化要素は磁気要素を固定し、これは、この構成要素を正確に嵌め込むことにより製造することによって達成することができる。本発明の意味において、正確に嵌め込むこととは、特に、少なくとも２つの構成要素を、これらの構成要素が適合し、それらが意図とする位置に正確に嵌め込むように作製することを意味する。安定化要素をガイド要素の近位領域に適用することができる容易性によって、当業者の作業が促される。

別の好ましい実施形態では、安定化要素の外径は好ましくはガイド要素の遠位領域の外径に等しいことが提供される。このように、要素の平坦面、すなわち平面が形成されることによって患者への傷害の危険性が大幅に低減する。さらに、器具をより容易に及びより柔軟に体腔内に導入することができ、操作がより容易であることから、ホーミングプロセスの効率を改善することができることが見出された。

システムの別の有利な実施の形態は、安定化要素は、ガイド要素の近位領域に可逆的に接続される、器具を含む。好ましくは、この実施の形態によると、安定化要素は、磁気要素を解放するためにガイド要素の近位領域から再び取り外すことができる。後続の診断方法を行うために、磁気要素を適切な処理場所に送ることができるか、又は濃縮された磁気対象物、特に特定の治療用細胞の分析をその場で行うことができる。有利な実施の形態は、当業者が器具を容易に組み立てることができ、その後で器具を個々の部品に再び分解することができるため、技術的な進歩を呈する。適切な消毒後、安定化要素をこのようにして繰り返し使用することができ、それによってコストが低減する。

さらに、安定化要素が好ましくはプラスチック製であると有利である。プラスチックとは、その本質的な構成要素が合成によって又は天然生成物を修飾することによって作り出される高分子有機化合物からなる材料を指す。多くの場合、プラスチックは、或る特定の条件（熱及び圧力）下で溶融可能及び成型可能である。プラスチックは、ゴム及び化学繊維も含む。合成塗料原材料及び接着剤は、プラスチックに含めることができる。有利な実施の形態のために、セルロースニトレート、セルロースアセテート、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリフェニレンオキシド、ポリスルホン、ポリビニルアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−１−ブテン、ポリ−４−メチル−１−ペンテン、イオノマー、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、ポリアセタール、フッ素プラスチック、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリ−ｐ−キシリレン、直鎖ポリウレタン、塩素化ポリエーテル、カゼインプラスチック、フェノール樹脂、尿素樹脂、チオ尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、架橋ポリウレタン、アルキド樹脂、アリル樹脂、シリコーン、ポリイミド及び／又はポリベンズイミダゾールを含む、修飾天然物質、合成プラスチック（重縮合物、ポリマー、重付加物）、熱硬化性プラスチック及び／又は不飽和ポリエステル樹脂の群からのプラスチックを使用することができる。安定化要素の構成にプラスチックを使用することにより、身体内の種々の部位に配置することができるゴム弾性特性を有する器具を作製することができる。したがって、有利な実施の形態により、細胞のホーミング又は抽出を実施する際に信頼性及び柔軟性の増大を達成することができる。また、ゴム弾性を有する実施の形態は表面を傷害又は損傷しないため、患者に対する傷害の危険性が劇的に低減する。さらに、プラスチックを設計に使用することにより、コストを低減する。

さらに、安定化要素とガイド要素の近位領域とを機械的に接続、結合、及び／又は溶接することができることが好ましい。その結果、ガイド要素の近位領域と安定化要素との安定した接続が達成され、それによって当業者にとって器具の取り扱いが容易になる。機械的接続によって、この接続は可逆的に設計することができ、これに関しては当業者に既知の締結具を用いることができる。さらに、同様に当業者に知られている結合又は溶接ジョイントは、近位領域及び安定化要素の確実かつ恒久的な接続を可能にする。

さらに、ガイド要素及び安定化要素を１つの製造法を用いて作製することが有利であり、すなわち或る用途に関して、対応する身体領域に大きさ及び形状が適合する材料を両方の構成部分に使用することができることを意味する。有利な実施の形態は、セルロースニトレート、セルロースアセテート、セルロース混合エステル、セルロースエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリフェニレンオキシド、ポリスルホン、ポリビニルアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−１−ブテン、ポリ−４−メチル−１−ペンテン、イオノマー、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、ポリアセタール、フッ素プラスチック、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリ−ｐ−キシリレン、直鎖ポリウレタン、塩素化ポリエーテル、カゼインプラスチック、フェノール樹脂、尿素樹脂、チオ尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、架橋ポリウレタン、アルキド樹脂、アリル樹脂、シリコーン、ポリイミド及び／又はポリベンズイミダゾールを含む、修飾天然物質、合成プラスチック（重縮合物、ポリマー、重付加物）、熱硬化性プラスチック及び／又は不飽和ポリエステル樹脂の群からのプラスチックである。これにより、器具の平坦面が形成されるため、個人に対する傷害の危険性の低減を達成することができる。また、当業者にとっても、装置の取り扱いが簡素化され、装置の製造コストを低く維持することができる。

１つの有利な実施の形態では、磁気要素は本質的に円筒の形状を有すると規定されるが、多角形、三角形、正方形、五角形、六角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、円形、双曲線、放物線、超楕円形、球面三角形、サイクロイド、ロゼット、ヘリックス、球体、楕円体、回転楕円体、放物面体、回転放物面体、双曲線体、オロイド及び多面体若しくはその組合せ、又は他の形状を含む、他の幾何学形状も用いることができる。この実施の形態によって、磁気要素は、近位からガイド要素に容易に嵌めることができ、その場合、嵌合後に、ばね弾性遠位領域と近位の安定化要素とによって空間的に固定される。これにより、磁気要素の転位を排除することができる。さらに、磁気要素の磁場強度が増大することから、好ましい形状のために磁気的に標識した治療用細胞のより効率的なホーミングが達成されることが見出された。さらに、表面積をこのようにして増大させることができ、それによってもより多くの磁気的に標識した治療用細胞を身体から取り出すことができる。

有利には、磁気要素は、ガイド要素の遠位領域の外径よりも大きい、該外径に等しい又は該外径よりも小さい、好ましくは０．０１ｍｍ〜０．１ｍｍ小さい外径を有する。有利な実施の形態によって、磁気要素を近位からガイド要素に嵌めることができるという結果が達成されるが、磁気要素は遠位部分によって空間的に限られている。磁気要素の外径はガイド要素の遠位領域の外径よりも０．０００１ｍｍ〜５ｍｍ、好ましくは０．００１ｍｍ〜１ｍｍ、特に好ましくは０．０１ｍｍ〜０．１ｍｍ小さい。磁気要素の好ましい外径によって、装置のほぼ平坦な表面を生成することができ、これは驚くべきことに、装置の最適な機能を保証し、この理由は、装置の挿入及び引き抜き中に該装置が生体表面と相互作用せず、したがって装置の位置決めが悪影響を受けないためである。さらに、好ましい外径によって、磁気的に標識された細胞の特に効率的な磁気誘引を達成することができ、装置をより迅速かつ簡単に殺菌又は洗浄することができることが分かった。装置又は器具の外径、したがって磁気要素の外径は、器具が挿入される解剖学的構造に基づく。長さは、ｉｎ ｓｉｔｕでの試料回収のための穿刺部位及び位置決めに応じて変わる。器具の寸法は、様々な適用部位の要件に簡単かつ迅速に合わせて調整させることができ、結果として時間及びコストが節減される。システムは、血管アクセスによって体内に挿入されることが好ましい。

さらに、ガイド要素は、遠位領域と近位領域との間に、受容機構を有することが有利には提供される。そのため受容機構は、多角形、三角形、正方形、五角形、六角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、円形、双曲線、放物線、超楕円形、球面三角形、サイクロイド、ロゼット、ヘリックス、球体、楕円体、回転楕円体、放物面体、回転放物面体、双曲線体、オロイド若しくは多面体、及び／又はそれらの組合せ又は他の形状を含む、様々な幾何学形状のリセスを有することができる。１つの有利な実施の形態は、円筒状、半円筒状、クラスプ状又は箔状のリセスを含む。これらは例であり、受容機構の限定を示すことを意図しない。本発明の意味における箔状とは、特に、受容機構又は磁気要素が非常に小さな厚み及び大きい面積を有するように形成されることを意味する。磁気要素は好ましくは受容機構の形状に従って形成される。これらの設計の代替形態は、遠位に位置付けられるガイド要素、それに続く磁気要素の有利な配置により安定化要素を接続することができることを確実にする。有利な実施の形態を種々のホーミング方法又は細胞抽出方法に容易に適合させることができ、受容機構又は磁気要素の形状によって、結合すべき細胞の量を変え、ユーザーの必要性に適合させることができる。

器具は付加的なカバー機構を有することが有利には提供される。カバー機構は好ましくは、磁気要素を覆うシース状構造を有する。多角形、三角形、正方形、五角形、六角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、円形、双曲線、放物線、超楕円形、球面三角形、サイクロイド、ロゼット、ヘリックス、球体、楕円体、回転楕円体、放物面体、回転放物面体、双曲線体、オロイド又は多面体を含む、他の幾何学形状も用いることができる。このように、磁気要素及びそこに位置する細胞を、身体から取り出す前に剪断又は変形から保護することができ、体外での汚染が回避される。１つの有利な実施の形態によれば、カバー機構が、磁気要素にわたって近位領域から移動する摺動機構である。しかしながら、磁気要素を覆うように機能する折り曲げ機構を含む他の機構も考えられる。有利な実施の形態により、濃縮細胞が保護されるため、測定誤差が減るとともに濃縮の質が高まる。さらに、驚くべきことに、カバーが好ましくは磁気要素の上に配置され、それにより磁気要素の磁性効果が標的化された様式で用いられることから、磁気的に標識した治療用細胞のホーミングがカバー機構によって改善されることが見出された。例えば、要素の磁性効果が作用部位に到達するまで発現しないように、カバーを作用部位で取り外すことができる。

好ましくは特にホモポリマー、コポリマー、バイオポリマー、化学修飾ポリマー及び／又は合成ポリマーを含むカバー機構により磁気要素を好ましくは覆うことが有利である。カバー機構のための好適な材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレングリコール、デンドリマー、シリコーン、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、炭水化物又はポリヒドロキシアルカノエート、好ましくはポリテトラフルオロエチレンを含むポリマー材料である。特に、隣接する構成部分が同じ材料から作製される場合には、個々の構成部分の良好な置換性が達成される。有利な実施の形態により、カバー機構は容易に磁気要素上を移動することができ、又はそれを覆うことができる。有利な実施の形態により、磁気的に標識した細胞の抽出時の誤りが低減され、それにより効率が改善され、それに要する労力が低減される。本発明によるシステムが磁気的に標識した治療用細胞のホーミング及び抽出のみに使用され、生検を行う、すなわち試料材料を取り出すためには使用されないことを指摘すべきである。磁気機能要素を含むシステムを、磁気的に標識した治療用細胞のホーミング及び任意で過剰の磁気的に標識した治療用細胞の抽出に使用することができたことは全く驚くべきことであった。このタイプのシステムは当時の先端技術として記載されていない。治療用細胞を磁気機能要素を用いてそれらの作用部位により迅速に運ぶことができたことは、本発明者らにとって全く驚くべきことであった。さらに、未使用の細胞をこのようにして容易かつ迅速に取り出すことができる。

別の有利な実施の形態は、器具が、好ましくはマンドレル及び／又は他の機能要素を受け入れる長手方向内腔を有するものである。この内腔は当業者に既知の方法を用いて器具に採り入れることができ、内腔の幅は用途によって決まり、それに応じて様々とすることができる。長手方向内腔の薄肉チャネル内に、例えばマンドレル（ガイドワイヤー）を導入し、器具の遠位端まで前進させることができる。このようにして、身体内での配置操作に対する器具の剛性を最適化することができる。また、器具の有用性（usability：使用適性）を高めるために、電子的性質等の更なる機能化をそのような内腔に導入することができる。長手方向内腔により、使用上の信頼性が高まるとともに単純化が図れる。

好ましい実施の形態では、磁性粒子は対象物の表面上にあるか、又は対象物の内部に存在する。特に、粒子は対象物の表面上又は内部に存在する。磁性粒子は、好ましくは生分解性マトリックス内に少なくとも３つの個々の磁区を有し、粒子の磁気特性は好ましくは常磁性である。かかる磁性粒子はアルカリ金属、アルカリ土類金属、希土類金属若しくは遷移金属、又はそれらの合金から作製することができ、直径３ｎｍ〜３μｍ、好ましくは１０ｍ〜２００ｎｍである。アルカリ金属は好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム及びフランシウムを含む。アルカリ土類金属は好ましくはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムを含む。希土類金属は、特に周期律表の第３族の元素及びランタニドを含む。これらは好ましくは元素スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム及びルテチウムである。細胞又は対象物を装置によって磁気的に誘引されるように標識するために、好ましい金属を使用することができることは全く驚くべきことであった。元素の磁場は、驚くべきことに細胞の機能が損なわれないように設計される。さらに、常磁性体は磁気の付近にある場合にのみ磁性を示すため、常磁性元素が好ましい。常磁性体は外部磁場において、その内部で磁場が増大するが、外部磁場の範囲内にしか磁場が存在しないというように磁化される。常磁性粒子は磁気要素の磁場に引き寄せられるという特別な特性を有する。磁性粒子及び／又は磁気的に標識した対象物、特に細胞と組み合わせた装置が細胞のホーミング及び抽出を可能とし得ることは全く驚くべきことであった。したがって、単に既知の要素である磁気装置及び／又は器具と磁性粒子との組合せによって相乗効果がもたらされ、効率的なホーミング及び過剰の細胞の特定の抽出が可能となるため、本発明は組合せ発明とみなすことができる。この効果は特に、粒子の常磁性特性が単に装置の磁気要素の組込みによって生じ、このことが組織又は器官にとっていかなる危険因子にもならないという点で存在する。このことは全く驚くべきことであり、作用部位への磁性粒子を有する治療用細胞の正確な制御又は誘導を可能にする。このタイプのシステムは当時の先端技術として記載されておらず、システムの低コストの製造は可能となっていない。さらに、粒子間の相互作用は無視することができるため、細胞、特に治療用細胞を常磁性粒子でより容易に標識することができることが見出された。このようにして、粒子を大量生産方法に利用可能とすることができる。装置の磁気要素のこの特別な設計により、均一な磁場が生じ、これが例えば体腔の構造に最適に適合し、磁気的に標識した細胞、特に治療用細胞が均一に誘引され、それにより作用部位での細胞の最適な（正：optimal）分布が確実となる。

治療用細胞は多くの場合、免疫磁気法によって他の細胞から分離された後、移植される。治療用細胞の表面マーカー（例えばＣＤ１３３又はＣＤ３４）に対する抗体を担持する磁性粒子がこの分離に使用される。さらに、治療用細胞をレシピエントの身体に移植した後、画像形成法を用いたそれらの回収を容易にするために、酸化鉄ナノ粒子等の磁性粒子で標識することが慣例となっている。治療用細胞の標識は、対象物を好適な磁性粒子とともに好ましくは１０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜４時間にわたってインキュベートすることによって日常的に行われる。そうすることによって、磁性粒子が対象物に外部から付着するか、又は対象物によって吸着され、それにより細胞内部に存在するように、磁性粒子をコロイド的に安定した形態とする必要がある。磁性粒子の取込みは、好ましくはトランスフェクション手段（すなわち非イオン性界面活性剤、脂質、又はポリマー／核酸複合体）、エネルギー（エレクトロポレーション）、浸透圧勾配の変化（高張／低張緩衝系の使用）、又は他の補助手段（例えば、導電性ナノチューブを含む足場）、又はこれらの方法の組合せ（mixture）によって改善することができる。対象物、好ましくは細胞、とりわけ好ましくは治療用細胞を、少なくとも３つの個々の磁区を有し、全径１０ｍｍ〜３μｍの生分解性マトリックス内に存在するような磁性粒子で標識することができたことは全く驚くべきことであった。粒子は好ましくは水溶液中でコロイド的に安定しており、そのため生分解性マトリックスは特に合成ポリマー又はコポリマー、デンプン若しくはその誘導体、デキストラン若しくはその誘導体、シクロデキストラン若しくはその誘導体、脂肪酸、多糖、レシチン、又はモノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリド、若しくはその（正：thereof）誘導体、又はそれらの混合物である。磁性粒子が磁鉄鉱、酸化鉄若しくは磁赤鉄鉱、又はそれらの混合物に加えて希土類金属イオンも含有し得ることが好ましい。これらの粒子は好ましくは球状であるが、他の形状も好ましい場合がある。しかしながら、球状粒子は細胞との相互作用についてより安定しており、また細胞に浸透して、細胞の長期にわたる磁気標識が達成されることが見出された。しかしながら、粒子が標識すべき細胞との特定の相互作用を有する抗体に結合し、したがって粒子が細胞の表面上にしか配置されないことも好ましいものとすることができる。このことは、磁性粒子が０．１％〜６０％、好ましくは５％〜５０％、とりわけ好ましくは１５％〜４０％の重量パーセント量で酸化鉄を含有する場合に有利であることが見出されている。このようにして、これらの細胞の迅速な、特に特異的なホーミングが達成されるように、細胞のとりわけ強力な磁気標識を達成することができる。これは、このようにして標識した細胞、好ましくは治療用細胞を、器具によって迅速かつ特異的にそれらの作用部位へと運ぶことができることを意味する。さらに、過剰の細胞の迅速かつ特異的な抽出も可能である。

本発明は、対象物の磁気誘引用の誘引キットであって、
以下の構成要素：
ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
ｉｉ．ガイド要素の遠位領域と近位領域との間に取り付けられる１つ又は複数の磁気要素、及び、
ｉｉｉ．ガイド要素の近位領域に接続される安定化要素、
を備える装置（本発明の意味において器具と称される場合がある）と、
磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物と、
を含み、
ガイド要素、磁気要素及び安定化要素は遠位から近位に順次配置される、誘引キットにも関する。

キットは、少なくとも１つのガイド要素、磁気要素及び安定化要素を備え、ガイド要素、磁気要素及び安定化要素は遠位から近位に順次配置される。ガイド要素は遠位領域及び近位領域を有し、遠位領域はばね弾性を有するように設計される。磁気要素が種々の検出分子を有する２つ以上の磁気部分要素を含むとともに、ガイド要素の遠位部分と近位部分との間に配置される特別な形態の器具を設計することも有利であるものとすることができる。検出分子を有しない少なくとも１つの磁気要素を提供することも好ましいものとすることができる。有利には、ガイド要素の遠位部分の機能化を検出分子を用いて達成することができ、この領域のばね弾性材料特性を維持することができる。

ガイド要素の遠位領域と近位領域との間に、特に磁性ナノ粒子、磁化細胞又は磁化対象物を磁気的に結合させるように機能する少なくとも１つの磁気要素が取り付けられる。したがって、磁気要素の特別な設計によって、特別な細胞の蓄積をヒト又は動物の身体内で、すなわちｉｎ ｓｉｔｕで生じさせることができ、これは、通常の技術を逸するものであり、当時の先端技術の長年にわたる問題を解決する。磁気要素の特異性が高いことによって、磁気的に標識した細胞の迅速な抽出が達成され、それにより患者が保護され、患者に対する負担が軽減される。さらに、抽出は、強い流れを特徴とする系において行うことができる。

キットは好ましくは磁気的に標識した治療用細胞のホーミング及びそれらの抽出に使用される。当業者が対象物、好ましくは細胞を磁気的に標識し、それらを器具を用いて身体内の作用部位へと誘導することを可能とし得るキットを利用可能とすることができたことは全く驚くべきことであった。キットは、当業者によって容易に操作することができ、患者への傷害の危険性を低減する。更なる利点は、キットが低コストであること、並びに、例えば内視鏡等の付加的な補助手段を用いる場合であっても、様々な使用部位及び適用事例のための設計に関して柔軟性の程度が高いことである。

利用可能とされるキットは、磁気的に標識した細胞の抽出に必要な構成要素を位置決めして、必要な時間の間、それらを身体内に維持することを可能にする。適切な位置決めのためにキットの構成要素に対して視覚的な又は他の誘導標識が用いられ、これらの標識は型彫り、着色又は触覚標識若しくはシグナル標識により行われてもよく、これにより、身体内での位置決め時に、また、身体からの器具の取り出しプロセス中に、器具の地理学的な位置決めが可能となる。器具の位置決めは画像形成法によってｉｎ ｓｉｔｕで確実にすることができる。そうすることによって、当業者はキットの構築において既知の造影剤を使用することができる。また、キットは、個々の構成要素の寸法に関して特別な使用部位に適合させることができ、特別な用途に必要であるか又は望ましい構成要素を利用可能にするために補助手段で補うことができる。加えて、キットは使い捨て品として提供されることができ、このことは医療設備の衛生要件をより良好に満たす。

有利にはキットを用いて、好ましくは、心室を含む血管系、肺循環及び血液循環、並びに特別な生検位置として動静脈系、胃腸管から試料を採取することができ、器具は、口側若しくは肛門側から、膵臓の輸出腺管、涙腺、耳下（parotic）腺から、粘液腺、皮膚及び皮膚付属器の混合腺（乳腺を含む）の輸出腺管から、脊髄若しくは脳室系、胆嚢及びその輸出性解剖学的構造、輸出尿路若しくはリンパ系から任意選択的に位置決めすることができるか、又は、腹部若しくは胸部、子宮、泌尿生殖器系、若しくは関節腔の体腔から試料を採取するのに用いることができる。

システム又はキットは、好ましくは血管系、膵腺の輸出腺管、涙腺、耳下腺、粘液腺の輸出腺管、混合腺、皮膚腺及び皮膚付属器腺、乳腺、脊髄、脳室系、硬膜外腔、胆嚢及びその輸出性解剖学的構造、輸出尿路若しくはリンパ系、腹部、胸部の体腔、子宮、泌尿生殖器系、又は関節、又は胃腸管における治療用細胞の磁気誘引に使用される。好ましい使用領域は、身体の血管系である。この場合、キット又は器具は、血管系内の血管内留置カニューレに配置される。血管系での使用に関して、器具の外径は血管の直径に基づくが、その長さは穿刺部位、並びにｉｎ ｓｉｔｕでの磁気的に標識した細胞のホーミング及び抽出の位置に応じて異なる。膵管、胆管、胆嚢管、又は輸出尿路、又は膀胱、又は腹膜、又は気管気管支樹、又は胸膜腔、又は関節腔における配置の際の外径は、それに応じて調整することができる。したがって、当業者は、有利な実施の形態及び寸法を迅速かつ容易に適合によって決定することができる。したがって、本発明は、当時の先端技術における積年の課題を解決し、好ましくは種々の身体領域の体腔系において使用することができる迅速かつ特異的な実施の形態を利用可能とし、かつ当時の先端技術の不都合点を有しない。

キットの使用は、器具が補助的な内視鏡手段、好ましくは胃十二指腸内視鏡、膀胱鏡、尿路鏡（urteroscope）、Ｓ状結腸鏡、直腸鏡、結腸鏡（coloscope）、関節鏡、腹腔鏡、膣鏡、子宮鏡、検眼鏡、喉頭鏡及び／又は気管支鏡を使用することにより配置される場合に有利である。本発明の意味において、内視鏡は生きた生物体又は死んだ生物体の内部を検査又は操作することができる装置である。以下のパーツは、内視鏡を介した治療用細胞の磁気誘引のためのこのシステム又はキットの使用のための構成要素として有利である：
ｉ．ばね弾性遠位部分及び近位部分を含むガイド要素、
ｉｉ．ガイド要素の遠位部分と近位部分との間に使用される、検出分子を有する１つ又は複数の磁気要素、
ｉｉｉ．ガイド要素の近位部分に接続される安定化要素、
ｉｖ．アダプター、及び、
ｖ．長手方向可動シース。

ガイド要素、磁気要素及び安定化要素を含めた器具全体の長さは、内視鏡配置後に、通常は内視鏡の器具チャネルを介して、器具の位置を変えずに、内視鏡を身体から取り出すことができるように選択されるべきである。これは、器具の全長を内視鏡の全長に適合させることによって達成することができる。当業者は、磁気要素が種々の検出分子を有する２つ以上の磁気構成要素を含み、ガイド要素の遠位部分と近位部分との間に配置されるか、又は、検出分子によるガイド要素の遠位部分の機能化がこの領域のばね弾性材料特性を維持しつつ行われる可能な特別な形態の器具を構成することが容易に可能である。

治療用細胞の磁気誘引への使用は、磁気器具が血管アクセスにより血管系に導入される場合に有利である。このようにして、器具を作用部位に迅速かつ容易に配置し、磁気的に標識した治療用細胞を磁気誘引によってこの部位へと搬送することができる。さらに、これは作用部位からの過剰の細胞の迅速かつ特に効率的な抽出を可能にする。血管アクセスを介した器具又はキットの使用には、以下の更なる構成要素が適している：
ｉ．穿刺針を有する血管内留置カニューレ、
ｉｉ．血管内留置カニューレに取り付けることができるとともに、器具を血管内に位置決めするのに用いることができるアダプター、
ｉｉｉ．ポートであって、好ましくはアダプターに合わせて設計されるとともに、該ポートを用いて患者の身体内での器具の滞留時間中に輸液を投与することができる、ポート、及び／又は、
ｉｖ．アダプター上に押し込むことができ、体外では器具を囲むとともに身体内でのその滞留時間中の衛生的な取り扱いを確実にする、透明で可動なシース。

有利な実施の形態により、器具を血管アクセスを介して血管系に挿入する場合、磁気的に標識した治療用細胞のホーミング又はこれらの細胞の身体からの抽出を容易かつ効率的に高収率で達成することができる。ゆえに、この実施の形態は病院スタッフの作業量を著しく軽減することを示す。

さらに、システム又はキットは、先天性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、ホルモン疾患、血液及び造血器の疾患、消化管、肝臓、胆嚢、下垂体の疾患、泌尿生殖路及び腎臓の疾患、心臓の疾患、血管系及びリンパ系における病的変化、肺の疾患、中枢神経系又は末梢神経系の疾患、並びに電気刺激伝導系疾患及び神経変性疾患を含む群から選択される疾患の介入治療のための治療用細胞の磁気誘引に使用することができる。この場合の器具及び／又はキットは、作用部位に存在する過剰の細胞を器具によって容易かつ迅速に取り出すことができるように、磁気的に標識した治療用細胞を対応する疾患の作用部位に搬送するために使用され得る。驚くべきことに、システム又はキットを、診断に、若しくは診断結果に至る中間工程を得るのに、及び／又は以下の疾患の治療の経過を制御するのに、使用することができる：
好ましくは常染色体劣性、常染色体優性、性染色体性（gonosomal）及びミトコンドリア性及び／又は染色体外性の遺伝性疾患、及び／又は遺伝的素因に帰属させることができる任意の疾患を含む先天性疾患、
好ましくは腫瘍、前がん状態、異形成、神経内分泌腫瘍、子宮内膜症及び／又は化生を含む増殖性疾患、
好ましくは関節リウマチ、炎症性腸疾患、神経因性疼痛、円形脱毛症、乾癬、乾癬性関節炎、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー、肺のアレルギー性炎症、多発性硬化症、アルツハイマー病、クローン病、及び／又は全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、
好ましくは寄生虫性疾患、細菌性疾患及び／又はウイルス性疾患により引き起こされる感染症を含む感染性疾患、
好ましくは糖代謝、脂質代謝、タンパク質代謝、性発達及び生殖、水分−塩分バランス、成長及び／又は細胞形成の疾患を含むホルモン障害。

上述の疾患の治療のための磁気的に標識した治療用細胞の磁気誘引へのシステム又はキットの驚くべき使用は、磁気器具及びホーミングを用いて疾患を成功裏に治療することができることは当時の先端技術として開示されていないため、当該技術分野における慣例から逸脱したものである。

本発明は、治療用細胞を磁気誘引する方法であって、
ａ．治療用細胞を選択する工程と、
ｂ．細胞を磁性粒子で標識する工程と、
ｃ．ｂ．に記載の細胞を身体へ導入する工程と、
ｄ．器具が磁気要素を有するように該器具を身体へ導入する工程と、
ｅ．前記標識した細胞を器具の磁気要素によって磁気誘引及び結合する工程と、
を含む、方法にも関する。

したがって、この方法に対して、上で既に言及したシステムの好ましい実施の形態を適用可能である。治療用細胞の選択に用いるべき方法は治療対象の疾患によって異なるため、その方法は当業者には既知である。細胞は上記の標識方法（例えばトランスフェクション）によって磁気的に標識することができる。磁気的に標識した細胞、特に治療用細胞は血管アクセスを介して投与することができ、この場合、細胞を身体又は生物体に穿刺によって導入することも可能である。器具（治療補助手段と認定することができる医療用品）は、穿刺カニューレを介して導入されるか、又は内視鏡を用いて静脈若しくは動脈、若しくは幾つかの他の体腔（例えば腹腔、胸部、胆管、輸出尿路、胃腸管）内に、若しくは針生検装置によって固形臓器内に導入される。

好ましい実施の形態において、本発明は、治療用細胞を磁気誘引する方法であって、
ａ．治療用細胞を選択する工程と、
ｂ．細胞を磁性粒子で標識する工程と、
ｃ．ｂ．に記載の細胞を身体へ導入する工程と、
ｄ．器具が磁気要素を有するように該器具を身体へ導入する工程と、
ｅ．標識した細胞を器具の磁気要素によって磁気誘引及び結合する工程と、
を含む、方法に関する。

本方法の工程を種々の組合せで互いに組み合わせて、要件に適合させることができる。

さらに、本発明は、以下の構成要素：
ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
ｉｉ．ガイド要素の遠位領域と近位領域との間に挿入される磁気機能要素、及び、
ｉｉｉ．ガイド要素の近位領域に接続される安定化要素、
を備える装置に関する。

本装置は磁気的に標識した治療用細胞の磁気誘引に使用される。特に、装置は磁気的に標識した治療用細胞のホーミングに使用される。加えて、装置は磁気的に標識した治療用細胞の身体又は生物体からの抽出又は低侵襲除去に使用される。したがって、システム、キット、及びシステム又はキットの使用に関する記載は、装置にも適用される。当業者は、システムについて開示される技術的教示を装置に移行する方法を認識している。

本発明による器具の利点は、コストの低減、簡略化、時間、材料、作業工程、コスト又は入手するのが難しい原料の節減、信頼性の向上、エラーの排除、質の改善、保守が不要であること、より高い効率、より高い収率、より多くの技術的な可能性、新たな分野の開拓、課題の初期解決、合理化又は小型化の可能性を含む。

ここで、本発明を例として図面に基づいて説明するが、３つの要素に基づく本発明の実施形態のみがここで実施される。専門家は、所望の機能を達成するために、本明細書に基づいて容易にこれらの要素の他の組成を選択するか、又は構成要素の数を減らすことができる。

ガイド要素の概略的な側面図を示す。 磁気要素及び安定化要素を有する、ガイド要素の概略的な側面図を示す。 半円筒状磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。 ２つの半円筒状磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。 クラスプ状の磁気要素用のウェブ状の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。 箔状の磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。器具の外径の縮小を要する用途には、箔状の磁気要素４を受け入れるのに箔状の受容機構 カバー機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。 磁気要素を覆うカバー機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。 好ましいシステムの適用を示す。

図１は、ガイド要素の概略的な側面図を示す。ガイド要素１は、遠位領域２及び近位領域３からなる。ガイド要素１の遠位領域２はばね弾性であるように設計されている。遠位領域２は、金属、好ましくは鋼から作製することができる。一方、代替的に、この構成要素には、薄肉円筒構造に成形することができる非金属材料も用いることができる。高分子材料、例えばポリテトラフルオロエチレンを使用することができる。ガイド要素１の遠位領域２は近位領域３にしっかりと接続される。しかしながら、ガイド要素１の遠位領域２及び近位領域３は、材料がこれを許せば、例えば製造に適したプラスチックを用いることによって１つの製造プロセスで製造することもできる。

図２は、磁気要素及び安定化要素を有する、ガイド要素の概略的な側面図を示す。図２の磁気要素４は、ヒト及び動物の身体における特定の細胞及び／又は分子と反応する結合分子をその表面に更に保持することができ、そのため、ｉｎ ｓｉｔｕでの試料材料の改善された濃縮を可能にする。この要素の構成は、本質的に近位領域３からガイド要素１に嵌まることができるように寸法決めされる円筒中空体として設計される。このために、この構成要素の内径はガイド要素１の近位領域３の外径よりも大きい。磁気要素４の外径は、ガイド要素１の遠位領域に対して大きくとも、小さくとも又は等しくともよい。しかしながら、磁気要素４の外径は、ガイド要素１の遠位領域２の外径よりも好ましくは０．０１ｍｍ〜０．１ｍｍ小さい。この構成要素の製造のための材料は、金属、プラスチック又はセラミック材料を含み、これらは検出分子を繋留する基材として機能することができる。小さい中空のファイバー又はスポンジの形態の設計も可能である。

さらに、図２には安定化要素５が示されている。この構成要素は、筒状であるとともにガイド要素１の近位領域３上に正確に嵌まることができることを特徴とする。安定化要素５の外径はガイド要素１の遠位部分２の外径に相当する。この筒状要素の肉厚は、磁気要素４がガイド要素１上で安定化要素５によってスリップに抗するよう固定されるように寸法決めされる。このために、安定化要素５とガイド要素１の近位領域３とが安定した接続となることができ、これは、例えば器具の近位端におけるこれらの要素の接着結合又は溶接によって、機能を損失せずに実現することができる。さらに、２つの構成要素が互いに可逆的に接続される場合も有利である。安定化要素に、該安定化要素にゴム弾性特性を与える材料を用いることにより、器具が体内の様々な部位に最適に配置することができるような治療用細胞をホーミングする器具を製造することが可能である。

図３は、半円筒状磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。ガイド要素１及び安定化要素５は１つの製造プロセスを用いて製造することができ、したがって恒久的に接続することができる。このようにして製造されるガイド要素／安定化要素６は、磁気要素４を受け入れるように機能する受容機構７を有する。受容機構７の形状は例えば半円筒形状等の様々な形態を有することができる。磁気要素４は受容機構７に応じて形成される。これにより、回収すべき試料を変更すること、又は磁気要素４を新たな状況に適合させるために磁気要素４を迅速かつ容易に交換することが可能となる。

図４は、２つの半円筒状磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。この器具は、図２のガイド要素１の半分及び安定化要素５を１つの製造法で製造して、ガイド要素／安定化要素６及び２つの磁気要素４を挿入することができる受容機構７をもたらすように設計することができる。ここで、受容機構７は２つの半円筒状磁気要素４を受容機構７に挿入することができるように設計することができる。種々の検出分子は２つの磁気要素４に適用することができ、その結果、種々の細胞及び／又は分子の濃縮を可能にする及び／又は改善する。さらに、そのような設計により、試料の収率が増すことができる。

図５は、クラスプ状の磁気要素用のウェブ状の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。受容機構７は、ウェブ状であり、したがって、クラスプ状の磁気要素４を受け取るように設計することができる。このようにして構成される磁気要素４は迅速に取り替えることができる。この実施形態の代替形態でも、磁気要素４は遠位領域２と近位の安定化要素５との間に配置される。ここでは、患者への傷害の危険性が最小限度で、器具の生体機能が確実なままとなること、及び、ｉｎ ｓｉｔｕでの治療用細胞のホーミングプロセス後、ここでも同様に器具が全体的に身体から取り出されることができることが達成される。

図６は、箔状の磁気要素用の受容機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。器具の外径の縮小を要する用途には、箔状の磁気要素４を受け入れるのに箔状の受容機構７が役立つ。本発明の意味において、箔状の磁気要素は、非常に薄い厚み及び大きい面積を有する形状を指す。この実施形態は特に、治療用細胞が沈着しなければならない小血管において用いることができる。さらに、或る特定の有機分子及び／又は無機分子の濃縮を達成することができる無機材料の形態の特別な検出分子であっても、このように受容機構７に導入することができる。したがって、治療用細胞をホーミングするための受容機構は、身体領域において低濃度で存在する細胞及び／又は分子を濃縮するように用いることもできる。

図７は、カバー機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。ここでは、シース状構造を含み得るとともに器具上を摺動するカバー機構８を示す。該カバー機構８はガイド要素の近位領域から器具上に嵌まる。カバー機構８に適した材料にはポリマー、好ましくはポリテトラフルオロエチレンが含まれる。特に、隣接した構成要素が同じ材料から作製される場合、このように個々の構成要素の良好な置換えが達成される。

図８は、磁気要素を覆うカバー機構を有する、治療用細胞をホーミングする器具の側面図を示す。ここでは、カバー機構８は、ガイド要素／安定化要素６に嵌っており、治療用細胞が位置付けられている磁気要素４を覆うように機能する。細胞沈着部位への到達後、カバー機構を磁気要素４から近位方向に引き抜くことで、磁気要素４及び治療用細胞が、沈着のために放出される。

図９は好ましいシステムの適用を示す。カニューレ９を、好ましくは血管アクセスを介して血管、例えば静脈１３に挿入する。静脈は内皮１４で覆われており、血液１５はその中を通る。さらに、磁性粒子１１、及びこれらの粒子で磁気的に標識した細胞１２が静脈１３内に存在する。磁性粒子１１及び磁気的に標識した細胞１２は、器具の磁気機能要素４によって作用部位へと搬送される（＝ホーミング）。さらに、この器具の使用によって、過剰の磁気的に標識した細胞１２及び磁性粒子１１を静脈１３から取り出すことが可能である。患者の損傷組織領域における治療用細胞１２のホーミングを改善するために、細胞の分離若しくは細胞の標識のいずれかに既に使用されているか、又は同等の磁性粒子１１を、磁気力によって細胞を好適に設計された磁気器具４へと結合するためにも使用される。磁気器具４を用いて、治療用細胞１２を血管系を介して又は組織穿刺によって損傷組織領域へ局所的に介入によって導入することができる（ホーミング）。さらに、過剰の細胞１２を身体から磁気力によって除去することができ、それにより治療用細胞の潜在的危険性が劇的に低減し得る。驚くべきことに、器具内の磁気機能要素４の使用が、損傷組織領域における治療用細胞１２の数を実質的に（すなわち沈着の成功を現時点での最大２０％から６０％へと）改善させることが見出された。

１ ガイド要素
２ 遠位領域
３ 近位領域
４ 磁気要素
５ 安定化要素
６ ガイド要素/安定化要素
７ 受容機構
８ カバー機構
９ カニューレ
１０ ワイヤ
１１ 磁性粒子
１２ 磁性細胞
１３ 静脈
１４ 内皮
１５ 血液

Claims (35)

1. 対象物の磁気誘引用のシステムであって、
   ａ．以下の構成要素：
   ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
   ｉｉ．前記ガイド要素の前記遠位領域と前記近位領域との間に挿入される磁気機能要素、及び、
   ｉｉｉ．前記ガイド要素の前記近位領域に接続される安定化要素、
   を備える装置と、
   ｂ．磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物と、
   を含む、システム。
2. 前記機能要素は強磁性又は電磁性であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
3. 前記構成要素は遠位から近位に順次配置されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記遠位領域は金属材料又は非金属材料から作製されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 前記安定化要素は円筒状設計を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記安定化要素は前記ガイド要素の前記近位部分にわたって可動することができることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記安定化要素の外径及び前記ガイド要素の前記遠位領域の外径が等しいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記安定化要素は前記ガイド要素の前記近位領域に可逆的に接続されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
9. 前記安定化要素は好ましくはプラスチックから作製されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
10. 前記安定化要素及び前記ガイド要素の前記近位領域は機械的に接続、接着結合及び／又は溶接されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 前記磁気要素は円筒形状を有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記磁気要素は、前記ガイド要素の前記遠位領域の外径よりも大きい、該外径に等しい、又は、該外径よりも小さい、又は、０．０１ｍｍ〜０．１ｍｍ小さい外径を有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 前記磁気要素は検出分子を更に備えることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
14. 前記ガイド要素は、前記磁気要素を受け入れるように機能する受容機構を前記遠位領域と前記近位領域との間に有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
15. 前記磁気要素は磁性材料を含有し、金属材料、プラスチック材料及び／又はセラミック材料を含むことができるか、又は電磁石によって提供されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
16. 前記検出分子は、抗体、抗体断片、タンパク質骨格、ペプチド、核酸、受容体及び／又は無機物質を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。
17. ばね弾性ガイド要素の前記遠位領域は検出分子を有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のシステム。
18. 前記装置はカバー機構を更に備えることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシステム。
19. 前記カバー機構は、好ましくは前記磁気要素を覆い、ホモポリマー、コポリマー、バイオポリマー、化学修飾ポリマー及び／又は合成ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
20. 好ましくはマンドレル及び／又は他の機能要素を受け入れる長手方向内腔を有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のシステム。
21. 前記磁性粒子は前記対象物の表面上又は内部にあることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のシステム。
22. 磁性粒子は球形状を有することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
23. 前記磁性粒子は酸化鉄を含有することを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
24. 前記磁性粒子は０．１％〜６０％、又は５％〜５０％、又は１５％〜４０％の重量パーセント量で酸化鉄を含有することを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
25. 対象物の磁気誘引用の誘引キットであって、
    以下の構成要素：
    ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
    ｉｉ．前記ガイド要素の前記遠位領域と前記近位領域との間に取り付けられる１つ又は複数の磁気要素、及び、
    ｉｉｉ．前記ガイド要素の前記近位領域に接続される安定化要素、
    を備える装置と、
    磁性粒子を有する少なくとも１つの対象物と、
    を含み、
    前記ガイド要素、前記磁気要素及び前記安定化要素は遠位から近位に順次配置される、誘引キット。
26. 好ましくは血管系、膵腺の輸出腺管、涙腺、耳下腺、粘液腺の輸出腺管、混合腺、皮膚腺及び皮膚付属器腺、乳腺、脊柱管、脳室系、硬膜外腔、胆嚢及びその輸出性解剖学的構造、輸出尿路若しくはリンパ系、腹部、胸部の体腔、子宮、泌尿生殖器、又は関節、又は胃腸管における治療用細胞の磁気誘引用の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム又はキットの使用。
27. 内視鏡用途用の、請求項２６に記載の治療用細胞の磁気誘引用の請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム又はキットの使用であって、該システム又はキットは、以下の構成要素：
    ｉ．ばね弾性遠位領域及び近位領域を含むガイド要素、
    ｉｉ．前記ガイド要素の前記遠位領域と前記近位領域との間に嵌まる、１つ又は複数の磁気要素、
    ｉｉｉ．前記ガイド要素の前記近位領域に接続される安定化要素、
    ｉｖ．アダプター、及び、
    ｖ．長手方向可動シース、
    を含む、システム又はキットの使用。
28. 前記磁気装置は血管アクセスを介して血管系に導入されることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の治療用細胞の磁気誘引用の請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム又はキットの使用。
29. 先天性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、ホルモン疾患、血液及び造血器の疾患、消化管、肝臓、胆嚢、膵腺の疾患、泌尿生殖路及び腎臓の疾患、心臓の疾患、血管系及びリンパ系における病的変化、肺の疾患、中枢神経系又は末梢神経系の疾患、並びに電気刺激伝導系疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患の介入治療のための、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の治療用細胞の磁気誘引用の請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム又はキットの使用。
30. 前記先天性疾患は、常染色体劣性疾患、常染色体優性疾患、性染色体性、ミトコンドリア性及び／又は染色体外性の疾患、又は遺伝的素因に帰属させることができる疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の磁気誘引用のシステム又はキットの使用。
31. 前記増殖性疾患は、腫瘍、前がん状態、異形成、神経内分泌腫瘍、子宮内膜症、及び化生からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の磁気誘引用のシステム又はキットの使用。
32. 前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、変形性関節症、神経因性疼痛、円形脱毛症、乾癬、乾癬性関節炎、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー、肺のアレルギー性炎症、多発性硬化症、アルツハイマー病、クローン病、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の磁気誘引用のシステム又はキットの使用。
33. 前記感染症疾患は、寄生虫性疾患、細菌性疾患又はウイルス性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の磁気誘引用のシステム又はキットの使用。
34. 前記ホルモン疾患は、糖代謝、脂質代謝、タンパク質代謝、性発達及び生殖、水分−塩分バランス、成長及び細胞生成からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の磁気誘引用のシステム又はキットの使用。
35. 治療用細胞を磁気誘引する方法であって、
    ａ．治療用細胞を選択する工程と、
    ｂ．前記細胞を磁性粒子で標識する工程と、
    ｃ．ｂ．に記載の前記細胞を身体へ導入する工程と、
    ｄ．磁気要素を有する装置を前記身体へ導入する工程と、
    ｅ．前記標識した細胞を前記装置の磁気要素によって磁気誘引及び結合する工程と、
    を含む、方法。