MAGNETISCHES INSTRUMENT FÜR DAS HOMING VON THERAPEUTISCHEN
ZELLEN UND DIE ELIMINATION ÜBERSCHÜSSIGER THERAPEUTISCHER ZELLEN
Die Erfindung betrifft ein System umfassend eine magnetische Vorrichtung und mindestens ein, magnetische Partikel aufweisendes Objekt und die Verwendung des Systems zur magnetischen Attraktion von magnetisch markierten therapeutischen Zellen.
Das Homing von therapeutischen Zellen (z.B. mesenchymale oder embryonale Stammzellen) oder von Molekülen in geschädigten Gewebebezirken im Rahmen der regenerativen Medizin gelingt heute nur sehr unbefriedigend. Die verwendeten Verfahren beschränken sich derzeit auf die direkte Instillation (z.B. in Infarktgebiete des Herzen während eines operativen Eingriffes), der arteriellen Infusion oder der venösen Katheter basierten Nadelinjektion.
Therapeutische Zellen werden häufig immuno-magnetisch von anderen Zellen separiert bevor sie transplantiert werden. Für diese Separation werden magnetische Partikel benutzt, die Antikörper tragen die gerichtet sind gegen Oberflächenmarker von therapeutischen Zellen wie z.B. CD 133 oder CD 34. Ferner ist es üblich die therapeutischen Zellen mit Eisenoxid-Nanoteilchen zu markieren, um sie mit Hilfe bildgebender Verfahren nach ihrer Transplantation im Körper des Empfängers wieder zu finden.
Die Identifikation und Separation von einzelnen Zellpopulationen aus dem Blut in vitro gelingt heutzutage mit funktionalisierten magnetischen Nanopartikeln. Hierbei spielt die magnetische Suszeptibilität der Partikel eine wichtige Rolle, da dieses Verhalten die magnetophoretische Eigenschaft der eingesetzten Partikel im Wesentlichen bestimmt. Die Dekoration von E.coli ließ sich in vitro erfolgreich mit magnetischen Nanopartikeln realisieren und mit bildgebende Verfahren lassen sich magnetotaktische Bakterien in vivo darstellen.
Die Entnahme von Material aus einem lebenden menschlichen oder tierischen Körper für mikrobiologische Diagnostikverfahren erfolgt üblicherweise durch die Gewinnung einer soliden Gewebeprobe durch eine Biopsie oder durch die Entnahme von Körperflüssigkeiten, z.B. in Form einer Gefäßpunktion zur Gewinnung einer Blutprobe oder durch Pleurapunktion zur Gewinnung eines Pleuraergusses oder durch Gelenkpunktion zur Gewinnung von Synovialflüssigkeit oder durch Spinalkanalpunktion zur Gewinnung von Liquor oder generell durch die Punktion eines Körperhohlsystemes zur Gewinnung von Material in flüssiger oder flüssigkeits-ähnlicher Form. Für die mikrobiologische Diagnostik werden ferner auch Abstriche von Körperregionen vorgenommen.
Der Stand der Technik beschreibt bisher Biopsie-Instrumente, die neben den herkömmlichen Stanz-, Schnitt- und Saugverfahren Antigen-Antikörper und Ligand-Rezeptor Interaktionen nutzen, um das Biopsie-Material zu gewinnen bzw. anzureichern .
In der modernen Medizin wird die Biopsie, d.h. das Entfernen von Material aus einem lebenden menschlichen oder tierischen Körper zwecks Untersuchung mittels verschiedener Methoden wie beispielsweise der Mikroskopie, routinemäßig durchgeführt. Typischerweise wird ein derartiges Verfahren für die Diagnose von malignen und prämalignen Zelltransformationen, welche auf die Anwesenheit von kanzerösen oder präkanzerösen Tumoren hinweisen, verwendet. Die als Kernbiopsien bekannten Routine-Techniken, bei welchen ganze Gewebesegmente zur histologischen Untersuchung entnommen werden, machen von verschiedenen Arten von hohlen nadeiförmigen Biopsie-Instrumenten Gebrauch. Diese Instrumente weisen Kanülen mit einer scharfen frontseitigen Kante oder ein gekerbtes Stilett auf, um beim Einführen in den
ausgewählten Körperbezirk in das Gewebe zu schneiden. Das als Biopsieprobe zu entfernende Gewebestück wird in der zylindrischen Bohrung der Kanüle aufgenommen. Beim Herausziehen des Biopsie-Instrumentes aus dem Körper wird die Probe mittels mechanischer Mittel oder Saugmittel in der zylindrischen Bohrung bewahrt und wird beim Herausziehvorgang vom
Hauptkörper des Gewebes getrennt. Die entnommenen Proben haben typischerweise eine generell längliche zylindrische Form oder eine longitudinal halbzylindrische Form. Die Qualität, z. B. die Breite, die Länge und der Anteil an zerquetschten Zellen von Biopsieproben zur
zytologischen oder histologischen Untersuchung ist ein wichtiger Faktor, welcher das
Untersuchungsresultat beeinflusst. Gewebebiopsieproben sollten die Struktur des lebenden Gewebes so genau wie möglich widerspiegeln. Dementsprechend sollten Spannungen auf die Proben beim Exzidieren und Abtrennen vom Gewebe sowie beim Entfernen aus der Kanüle vermieden werden. Der Stand der Technik beschreibt bisher Biopsie Instrumente, die neben den herkömmlichen
Stanz-, Schnitt- und Saugverfahren Antigen-Antikörper und Ligand-Rezeptor Interaktionen nutzen, um das Biopsie Material zu gewinnen.
Das US-Patent 5,282,476 beschreibt ein automatisiertes Gerät für die Biopsie, in welchem die Kanüle über einem Stilett angebracht ist, das die Kanüle zur Biopsiestelle lenkt. Nach dem
Einführen wird die Kanüle über das Stilett hinaus getrieben und entnimmt dabei die Probe.
Saugmittel werden zum Festhalten der Probe verwendet. Allerdings hat dieses Biopsie-Instrument wegen der Saugmittel einen ziemlich komplexen Aufbau und erfordert, beträchtliche Fähigkeiten bei der Handhabung. In den Händen eines ungeübten Anwenders kann das Instrument ungewisse Resultate ergeben. Ferner ist es für die Entnahme von Material aus soliden Körperstrukturen und nicht aus Körperhohlsystemen konzipiert.
Des Weiteren sind Instrumente oder Sensoren bekannt, die der Anreicherung von Proben dienen. Die WO/2006/131400 beschreibt die Nutzung einer funktionalisierten Oberfläche für die
Anreicherung und Gewinnung von Molekülen oder seltenen Zellen, wie z.B. von fötalen
Trophoblasten aus dem mütterlichen Blutkreislauf. Hierfür sind Rezeptorstrukturen auf der
Oberfläche des Sensors verankert, die mit spezifischen Zellen oder Molekülen im Blutkreislauf reagieren und somit eine Anreicherung dieses Materiales in situ vor der Entnahme aus dem Körper gestatten sollen.
Weiterhin sind im Stand der Technik Vorrichtungen beschrieben (beispielsweise WO 01/23031 A1 , EP 1 779 816 A2, US 2003/0135153, WO 98/22022 A1), mit deren Hilfe bestimmte Wirkstoffe oder Farbstoffe in Körperhöhlen einbringbar sind. Hierbei werden die Wirkstoffe in Aushöhlungen der Vorrichtungen eingebracht und beim Erreichen der Zielposition freigegeben. Nachteilig hierbei ist, dass die Proben sehr ungenau abgegeben werden und die Wirkstoffe in flüssiger Form in die Vorrichtungen einzubringen sind. Hierdurch sind die Einsatzmöglichkeiten der Vorrichtungen stark eingeschränkt. Es sind außerdem magnetische Vorrichtungen im Stand der Technik beschrieben, die vollständig oder im Wesentlichen vollständig magnetisch sind. Die Vorrichtungen ermöglichen jedoch keine optimale Probenanreicherung oder -entnähme. Vor allem ermöglichen es die bekannten
Vorrichtungen nicht, ein Homing von magnetisch markierten Zellen durchzuführen.
Die im Stand der Technik beschriebenen Mittel zu der Entnahme oder Anreicherung von Proben sind nicht in allen Körperregionen einsetzbar. Insbesondere ist die endoskopische Verwendung beschriebener Instrumente/Sensoren nicht möglich oder nur schwer durchführbar. Andere wichtige Nachteile sind die Genauigkeit, mit welcher der für die Biopsie ausgewählte Gewebebezirk insbesondere Körperhohlsysteme mit dem Instrument/Sensor getroffen werden kann, die
Einfachheit, mit welcher das Instrument/Sensor gehandhabt werden kann, die dem Patienten durch das Verfahren zugeführte Verletzung sowie die Kosten des Instrumentes oder des Sensors. Außerdem ist kein Biopsie-Instrument beschrieben, dass für den Einsatz bei Mensch und Tier konzipiert ist, um vor der Probenentnahme aus Körperhohlsystemen eine Anreicherung des Biopsiematerials risikoarm zu ermöglichen.
Bei Applikationen von Biopsie-Instrumenten, die über Antigen-Antikörper oder generell über Ligand-Rezeptor Interaktionen Biopsie-Material zu gewinnen suchen und dabei zu
Anreicherungszwecken für eine definierte Zeit im Körper implantiert werden, hat sich
herausgestellt, dass mehrere Faktoren diese Anreicherung unter Strömungsverhältnissen erschweren. Dazu zählt die Affinität des genutzten Liganden zu seinem korrespondierenden Rezeptor, die Viskosität des Strömungsmittels (z.B. Blut im Kreislaufsystem), die
Strömungsverhältnisse (Geschwindigkeit, Strömungsform), die Größe des Zielobjektes und die räumliche Distanz, über die Anziehungskräfte eine Anreicherung von Analyten bewirken sollen.
Ausgehend von diesem Stand der Technik ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Instrument zur magnetischen Attraktion von Objekten bereitzustellen, das nicht die Nachteile oder Mängel des Stands der Technik aufweist.
Gelöst wird die Aufgabe durch die unabhängigen Ansprüche. Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Es war völlig überraschend, dass ein System zur magnetischen Attraktion von Objekten bereitgestellt werden kann, wobei das System a. eine Vorrichtung umfassend folgende Komponenten: i. ein Führungselement, umfassend einen feder-elastischen distalen und einen proximalen Bereich, ii. ein magnetisches Funktionselement, welches zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselement angebracht ist und iii. ein mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbundenes
Stabilisierungselement, und b. mindesten ein magnetische Partikel aufweisendes Objekt umfasst. Es war völlig überraschend, dass ein System bereitgestellt werden kann, das die magnetische Attraktion von Objekten ermöglicht. Das System wird vorzugsweise dazu verwendet, magnetisch markierte Objekte anzuziehen und zu binden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das System für das„Homing" von therapeutischen Zellen verwendet. Das Homing bezeichnet im Sinne der Erfindung insbesondere das„Nachhausebringen" von einem bestimmten Zelltyp an seinen Wirkort. Dem Fachmann ist bekannt, dass unterschiedliche Zelltypen in einem Körper existieren, die mittels unterschiedlicher Merkmale unterschieden werden können. Im Sinne der Erfindung bezeichnet ein Zelltyp eine Zusammenfassung von Zellen, die eine bestimmte Funktion innerhalb eines Organismus ausüben. Durch ihre Funktion haben sie oft eine dieser Funktion entsprechende Gestalt. Zellen desselben Zelltyps oder aus verschiedenen, in engem funktionellen Zusammenhang stehenden Zelltypen, bilden ein Gewebe, und verschiedene Gewebe, die sich gegenseitig in ihrer Funktion unterstützen, bilden ein Organ. Zelltypen umfassen beispielsweise B- Lymphozyt, Blastomer, Eizelle, Erythrozyt, Fibroblast, Hepatozyt, Myoblast, Nervenzelle,
Osteoblast, Osteoklast, Spermium, Stammzelle, T-Lymphozyt oder Zygote. Das System kann im Sinne der Erfindung insbesondere die Vorrichtung und/oder ein oder mehrere magnetisch markierten, vorzugsweise para- und/oder ferromagnetisch markierten Objekte umfassen.
Es war völlig überraschend, dass das Homing therapeutischer Zellen mit dem System verbessert werden kann. Bei den therapeutischen Zellen handelt es sich vorzugsweise um (1) embryonale Stammzellen, die aus Blastocysten gewonnen werden können oder um (2) adulte Stammzellen oder (3) Progenitorzellen, die aus unterschiedlichen Geweben gewonnen werden können, vorzugsweise aus dem Knochenmark, aus Nabelschnurblut oder aus Blutbestandteilen generell, oder um (4) induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), die durch gentechnische Maßnahmen hergestellt werden oder um (5) embryonale Zelllinien oder (6) autologe embryonale Stammzellen, die durch therapeutisches Clonen gewonnen werden können. Diese therapeutischen Zelltypen (1)- (6) werden bevorzugt auch als Objekte bezeichnet und weisen magnetische Partikel auf. Um das Homing therapeutischer Zellen in geschädigten Gewebebezirken zu verbessern, können die magnetischen Partikel, die entweder für die Zell-Separation oder die Zellmarkierung bereits zum Einsatz kommen oder vergleichbar sind, auch dazu benutzt werden, um über magnetische Kräfte an ein entsprechend ausgestaltetes magnetisches Instrument zu binden. Das Instrument wird im Sinne der Erfindung insbesondere auch als Vorrichtung bezeichnet. Mit Hilfe des magnetischen Instrumentes lassen sich therapeutische Zellen bevorzugt interventionell über das
Blutgefäßsystem oder durch direkte Gewebspunktion ortsnah in geschädigte Gewebebezirke verbringen (Homing).
Ferner war es überraschend, dass ein bevorzugtes System dazu verwendet werden kann, überschüssige Objekte, insbesondere Zellen aus einem Körper zu eliminieren, so dass sich das Risikopotential therapeutischer Zellen drastisch minimieren lässt. Dies war völlig überraschend und ist derart nicht im Stand der Technik beschrieben. Die Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung eines Systems zur magnetischen Attraktion von
therapeutischen Zellen, wobei das System a. eine Vorrichtung umfassend folgende Komponenten: i. ein Führungselement, umfassend einen feder-elastischen distalen und einen proximalen Bereich, ii. ein magnetisches Funktionselement, welches zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselement angebracht ist und iii. ein mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbundenes
Stabilisierungselement, und
b. mindestens eine, magnetische Partikel aufweisende therapeutische Zelle aufweist. Auch wenn im Stand der Technik einige speziell für die Zelltransplantation ausgebildete Instrumente bekannt sind, wie beispielweise durch die Firma BioCardia Inc. offengelegt, weist der Stand der Technik bisher keine speziell ausgebildeten Instrumente aus, die mit Hilfe von magnetischen Funktionselementen das Homing von therapeutischen Zellen verbessern oder ermöglichen. Instrumente zur Elimination überschüssiger therapeutischer Zellen sind bisher nicht beschrieben. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Nutzung magnetischer Funktionselemente innerhalb eines Instrumentes dazu führt, dass sich die Anzahl der
therapeutischen Zellen in den geschädigten Gewebebezirken erheblich verbessern lässt, nämlich von derzeit maximal 20 % auf 60 % Depositionserfolg.
Ein magnetisches Instrument für das Homing therapeutischer Zellen kann unterschiedlich gestaltet sein. Es kann aus einem magnetischen Funktionselement bestehen, vorzugsweise besteht es aber aus drei Elementen, dem Führungselement, dem magnetischen Element und dem
Stabilisierungselement. Es ist bevorzugt, dass das Funktionselement ferromagnetisch oder elektromagnetisch ist. Das magnetische Funktionselement ist zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselementes angebracht. Ein magnetisches Funktionselement oder Element bezeichnet im Sinne der Erfindung insbesondere eine Element, das vorteilhafterweise über ein Magnetfeld verfügt oder ein Magnetfeld erzeugen kann. Das magnetische Element kann aus einem magnetischen Material gefertigt sein oder eine magnetische Legierung aufweisen. Es kann jedoch auch bevorzugt sein, dass ein Magnetklebeband auf das magnetische Element aufgebracht wird.
Ferner ist es bevorzugt, dass das magnetische Element magnetische Werkstoffe, umfassend Metall, Kunststoff und/oder keramische Werkstoffe aufweist. Diese bezeichnen im Sinne der Erfindung insbesondere Werkstoffe, die beispielsweise unter Einwirkung eines äußeren
Magnetfelds insbesondere auf Dauer magnetisiert werden. Die magnetischen Werkstoffe umfassen vorteilhafterweise ferromagnetische Materialien, bei denen die Magnetisierung durch ggf. sprunghafte Ausrichtung der Weißschen Bezirke unter dem Einfluss eines äußeren
Magnetfeldes eintritt. Bevorzugte ferromagnetische Materialien umfassen Eisen, insbesondere Eisenoxid oder Weicheisen, Siliciumeisen, Permalloy, Supermalloy, Cobalt, Nickel, Mn-Zn-Ferrite und Alnico V, Lanthanoide Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium und Erbium. Bevorzugt wird Neodym und/oder Samarium-Kobalt als magnetischer Werkstoff eingesetzt. Es kann jedoch auch bevorzugt sein, dass ein Elektromagnet als magnetisches Element verwendet wird. Der Elektromagnet kann vorteilhafterweise an- und abgeschaltet werden. Hierdurch ist es möglich, den Elektromagneten erst zu aktivieren, wenn Objekte attraktiert werden sollen. Ein Elektromagnet umfasst insbesondere eine Spule, in der sich ein Kern aus einem ferromagnetischen Material
befindet. Eine magnetische Attraktion bezeichnet im Sinne der Erfindung die magnetische Anziehung von magnetischen Objekten.
Vorteilhafterweise können auch Verbindungen als magnetisches Element verwendet werden, die kein ferromagnetisches Verhalten aufweisen, beispielsweise Chromdioxid, Manganarsenid, Europium(ll)-oxid, suprafluide A-1 Phase von He-3 oder Heusler-Legierungen. Es können jedoch auch vorteilhafterweise Paramagnetika umfassend Mangan, Palladium und Chrom oder Ferrite mit der allgemeinen Zusammensetzung MIIFelll204 oder MIIO · Fe203, die permanente magnetische Dipole enthalten, als magnetisches Element verwendet werden. Bevorzugt werden Permanent-, Dauer- oder Hartmagnete als magnetisches Element eingesetzt. Vorteilhafte Dauermagnete umfassen AINiCo-SmCo-, Nd2Fe14B-, Ni80Fe20, oder NiFeCo-Legierungen mit den
Hauptbestandteilen Fe, Co, Ni, AI, Cu und Ti. Weitere bevorzugte magnetische Elemente umfassen PtCo-, FeCoVCr- und SECo-Legierungen. Da die Dauermagnete sehr hart und spröde sind, können hierdurch magnetische Funktionselemente mit überraschenden Vorteilen geformt werden. Es hat sich beispielsweise herausgestellt, dass eine Oberflächenvergrößerung erfolgt und mehr magnetische Objekte binden können.
Metalle umfassen im Sinne der Erfindung bevorzugt Aluminium, Beryllium, Bismut, Blei, Chrom, Eisen, Gold, Indium, Kalium, Cobalt, Kupfer, Magnesium, Mangan, Molybdän, Natrium, Nickel, Osmium, Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Silber, Tantal, Titan, Vanadium, Wolfram, Zink, Zinn oder Zirconium. Keramische Werkstoffe bezeichnen eine Sammelbezeichnung für aus anorganischen und überwiegend nichtmetallischen Verbindungen oder Elementen aufgebaute und zu mehr als 30 Volumen-% kristallisierte Materialien. Keramische Werstoffen umfassen, Tonerde bzw. Kaolin, Quarz, Feldspat, Kalk, Silimanit, Magnesit, Terrakotta, Majolika, Fayence, Raku, Paperclay oder Oxidkeramiken. Für die vorteilhafte Ausführungsform können des Weiteren Kunststoffe verwendet werden. Die vorteilhafte Ausführungsform stellt sicher, dass eine effektive und schnelle magnetische Attraktion von magnetischen Objekten durch das magnetische Element erreicht wird und das gesammelte Material an das magnetische Element gebunden wird und an diesem verweilt. Eine Vergrößerung der Oberfläche der Werkstoffe ist zusätzlich möglich, um die Effektivität der Attraktion zusätzlich zu steigern. Es hat sich herausgestellt, dass durch das magnetische Element eine effektive magnetische Bindung von magnetischen Objekten in beispielsweise Gefäßen möglich ist, wo eine hohe Strömung herrscht. Dies war völlig
überraschend und stellt einen erheblichen Vorteil gegenüber dem Stand der Technik dar. Durch die bevorzugten magnetischen Eigenschaften des magnetischen Elements können auch Objekte, insbesondere magnetisch markierte therapeutische Zellen angereichert werden, die sich nicht in dem näheren Umfeld des Instrumentes, das heißt der Vorrichtung befinden, da die magnetischen Kräfte über eine längere Distanz wirken als beispielsweise Antigen-Antikörper-Bindungskräfte. Überraschenderweise bewirken die durch das magnetische Element erzeugten magnetischen
Kräfte jedoch keine negative Beeinflussung von Geweben oder Organen, da diese schwächer als die der im Stand der Technik beschriebenen magnetischen Biopsiegeräte sind.
Das magnetische Element kann bevorzugt auf seiner Oberfläche Detektionsmoleküle aufweisen, die mittels chemischer, elektrochemischer und/oder biologischer Verfahren auf dessen Oberfläche aufgebracht sind. Es ist außerdem bevorzugt, dass der distale Bereich des feder-elastischen Führungselementes Detektionsmoleküle aufweist. Detektionsmoleküle sind dem Fachmann ebenfalls insbesondere als Fängermoleküle bekannt. Hierbei handelt es sich um Moleküle, die bevorzugt mit organischen und anorganischen Materialien interagieren. Als organische Materialien können z.B. Polymere verwendet werden. Etwa 90 % der organischen Materialien entstehen u. a. aus Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff in wechselnden Mengenverhältnissen. Organische Verbindungen können auch Stickstoff, Schwefel, Phosphor und Halogene aber auch andere Elemente oder Kombinationen aus diesen enthalten. Des Weiteren können auch metallorganische Materialien, u. a. aufweisend eine Verbindung aus Metall und/oder Kohlenstoff verwendet werden. Als anorganische Materialien, d.h. nicht im Wesentlichen aus Kohlenstoff bestehen, können Materialien umfassend Glasarten, Keramik, Hartstoffe, nanostrukturierte und nanokristalline,
Silicium oder Silikate eingesetzt werden. Somit kann bedingt durch die spezielle Ausgestaltung des magnetischen Elements ein Homing oder eine Extraktion bzw. Elimination von speziellen Zellen oder Molekülen im Körper von Mensch und Tier, d.h. in situ, erfolgen, was eine Abkehr vom technisch Üblichen darstellt und ein lang bestehendes Problem des Stands der Technik löst. Die Spezifität wird dadurch erreicht, dass lediglich magnetisch markierte Zellen oder Objekte von dem magnetischen Funktionselement angezogen und gebunden werden. Hierdurch kann eine schnelle Wirkung erreicht, wodurch ein Patient geschont und entlastet wird. Die Extraktion oder Elimination bezeichnet im Sinne der Erfindung insbesondere die Entfernung magnetisch markierter Objekte aus einem Körper. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Detektionsmoleküle bevorzugt aus der Gruppe umfassend Antikörper, Antikörperfragmente, synthetische Protein- Scaffolds, Peptide, Nukleinsäuren, Rezeptoren und/oder anorganischen Materialien ausgewählt sind. Das Aufbringen von Detektionsmolekülen auf dem magnetische Element erreicht eine erhöhte spezifische Anreicherung von markierten Zelltypen in situ. Die Detektionsmoleküle können mit Zellen und/oder Molekülen im Körper von Mensch oder Tier reagieren und binden die Zellen und/oder Moleküle. Hierfür können unterschiedliche Detektionsmoleküle Verwendung finden und auch miteinander kombiniert werden. Durch die spezifische Positionierung des Instrumentes in einer gewünschten Körperregion und durch die Spezifität und Sensitivität des Instrumentes, kann erreicht werden, dass das Homing oder die Extraktion von magnetisch markierten Zellen wesentlich schneller erfolgt und auch geringe Konzentrationen an Molekülen und/oder Zellen durch die Detektionsmoleküle detektiert werden. Dies stellt einen technischen Fortschritt dar. Des
Weiteren ist durch eine Variation der Detektionsmoleküle ein breites Anwendungsfeld der vorteilhaften Ausführungsform denkbar. Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, unterschiedliche Detektionsmoleküle auf dem magnetischen Element aufzubringen. So können beispielsweise unterschiedliche Detektionsmoleküle, die beispielsweise spezifisch für einen einzigen, oder für jeweils einen bestimmten Zelltyp sind, aufgebracht werden. Hierdurch wird sichergestellt, dass bevorzugt eine spezifischer Zelltyp angezogen wird. Die Moleküle oder Zellen werden schnell und effizient angezogen und gelangen so wesentlicher schneller an den Wirkort. Außerdem können so spezifische Zelltypen schneller gesammelt werden.
In dem proximalen Bereich des Führungselementes befindet sich das Stabilisierungselement, welches mit diesem Bereich fest verbunden oder frei verschiebbar gestaltet sein kann.
Vorzugsweise sind die Komponenten des Instrumentes sequentiell von distal nach proximal angeordnet. Nach dem distalen feder-elastischen Führungselement ist das magnetische Element angeordnet, wobei sich in dem proximalen Bereich des Führungselementes das
Stabilisierungselement befindet. Das magnetische Element wird vorteilhafterweise von dem proximal gelegenen Stabilisierungselement fixiert. Somit wird eine Dislokation der Komponenten und ein Verlust einer Komponente verhindert. Außerdem wird durch die sequentielle Anordnung der Komponenten die Zuverlässigkeit erhöht und die Effizienz einer magnetischen Attraktion verbessert. Einem kundigen Fachmann ist es möglich, Sonderformen des Instrumentes zu konstruieren, bei denen ein magnetisches Elemente mit unterschiedlichen Detektionsmolekülen zwischen distalem und proximalem Anteil des Führungselementes angeordnet ist oder die
Funktionalisierung des distalen Anteiles des Führungselementes mit Detektionsmolekülen stattfindet unter Erhalt der feder-elastische Materialeigenschaften dieser Region.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der distale Bereich der Vorrichtung, also der feder-elastische Anteil des Führungselementes, aus nicht magnetischen metallischen oder nicht-metallischen Materialien gefertigt ist. Dementsprechend kann es in einer bevorzugten Ausführungsform aus rostfreiem Stahl aber auch anderen Metallen gefertigt werden. Metalle bezeichnen chemische Elemente, die sich im Gegensatz zu den Nichtmetallen im Periodensystem links der diagonalen Trennungslinie beginnend mit dem Element Beryllium (2. Gruppe) bis hin zum Polonium (16.
Gruppe) befinden, sowie deren Legierungen und intermetallische Verbindungen (umfassend Laves-Phasen, Heusler-Phasen, Zintl-Phasen, Hume-Rothery-Phasen, NiTi, Co5, Nb3Sn oder ΝΪ3ΑΙ) mit charakteristischen metallischen Eigenschaften. Metalle umfassen Aluminium, Beryllium, Bismut, Blei, Chrom, Eisen, Gold, Indium, Kalium, Cobalt, Kupfer, Magnesium, Mangan, Molybdän, Natrium, Nickel, Osmium, Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Silber, Tantal, Titan, Vanadium, Wolfram, Zink, Zinn oder Zirconium. In einer vorteilhafter Ausführungsform kann ein innerer Draht von einem äußeren Draht zirkulär umgeben sein, so dass sich die feder-elastische Eigenschaft
einstellt. Es ist zu betonen, dass im Sinne der Erfindung lediglich das magnetische Element aus einem magnetischen Material oder Werkstoff besteht.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Instrument, insbesondere der distale Bereich des Führungselementes aus nichtmetallischen Materialien gefertigt sein, aus denen sich dünne zylindrische Strukturen formen lassen. Bevorzugte Nichtmetalle umfassen Bor, Kohlenstoff, Phosphor, Schwefel, lod, oder Astat. Ein Zylinder ist im Sinne der Erfindung insbesondere eine Fläche, die von zwei parallelen, ebene Flächen (Grund- und Deckfläche) und einer Mantel- bzw. Zylinderfläche, die von parallelen Geraden gebildet wird, begrenzt ist. Es kann jedoch auch bevorzugt sein, dass der distale Bereich eckig ausgeformt ist. Für nicht-metallische Materialien können in einer bevorzugten Ausführungsform Polymere verwendet werden. Polymere bezeichnen im Sinne der Erfindung insbesondere eine Substanz, die sich aus einem Kollektiv chemisch einheitlich aufgebauter, sich in der Regel aber hinsichtlich Polymerisationsgrad, Molmasse und Kettenlänge unterscheidender Makromoleküle
(Polymermoleküle) zusammensetzt. Bei solchen polymereinheitlichen Stoffen sind alle
Makromoleküle bevorzugt gleich aufgebaut und unterscheiden sich lediglich durch ihre
Kettenlänge (Polymerisationsgrad). Man kann derartige Polymere als Polymerhomologe bezeichnen. Polymere können aus der Gruppe umfassend anorganische Polymere,
metallorganische Polymere voll- oder teilaromatischen Polymeren, Homopolymere, Copolymere, Biopolymere, chemisch modifizierte Polymere und/oder synthetische Polymere ausgewählt werden und umfassen Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polyamid, Polyester, Polycarbonat, Polyethylenterephthalat, Polyethylenglykol, Dendrimere, Silikone, Proteine, DNA, RNA, Kohlenhydrate oder Polyhydroxxyalkanoate. Bevorzugt wird Polytetrafluorethylen verwendet. Der aus diesen Materialien gefertigte distale Bereich der
Vorrichtung stellt einen technischen Fortschritt dar, da durch die bevorzugte Ausführungsform die Verletzungsgefahr reduziert wird. Das Material weist feder-elastische Eigenschaften auf und verhindert so eine Verletzung der Oberflächen mit denen die Vorrichtung in Kontakt kommt.
Weiterhin vorteilhaft ist, dass das Stabilisierungselement des Instrument im Wesentlichen zylindrisch ausgebildet ist. Durch die vorteilhafte Ausführungsform kann das
Stabilisierungselement auf den proximalen Bereich des Führungselementes einfach aufgebracht werden, indem es auf den proximalen Bereich aufgeschoben wird. Des Weiteren wird durch die vorteilhafte zylindrische Form eine leichte Einfuhr und Ausfuhr des Instrumentes erreicht und somit die Effektivität gesteigert.
Vorteilhaft ist ebenfalls, dass das Stabilisierungselement über den proximalen Teil des
Führungselementes schiebbar ist. Das Stabilisierungselement kann über den proximalen Bereich
des Führungselementes aufgebracht werden, ohne die weiteren Komponenten, im Wesentlichen das magnetische Element, entfernen zu müssen. Das Stabilisierungselement fixiert das
magnetische Element, was durch eine passgenaue Anfertigung der Komponente erreicht wird. Passgenau im Sinne der Erfindung bezeichnet insbesondere, dass mindestens zwei Komponenten derart gefertigt sind, dass sie kompatibel sind und exakt in die für sie vorgesehene Position passen. Die Einfachheit, mit der das Stabilisierungselement auf den proximalen Bereich des Führungselementes aufgebracht wird, erleichtert die Arbeit des Fachmanns.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass der Außendurchmesser des Stabilisierungselementes bevorzugt gleich dem Außendurchmesser des distalen Bereichs des Führungselementes ist. Hierdurch wird eine ebene, d.h. eine plane Oberfläche des Instrumentes geformt, wodurch eine Verletzung des Patienten stark reduziert ist. Außerdem hat sich
herausgestellt, dass die Effizienz des Homing-Vorganges verbessert werden kann, da das
Instrument leichter und flexibler in Körperhöhlen eingebracht werden kann und leichter zu manövrieren ist. Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Systems umfasst ein Instrument wobei das
Stabilisierungselement reversibel mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbunden ist. Vorzugsweise lässt sich das Stabilisierungselement gemäß dieser Ausführungsform, von dem proximalen Bereich des Führungselementes wieder entfernen, um das magnetische Element freizugeben. Das magnetische Element kann zur Durchführung von nachgeschalteten Diagnose- Verfahren in die entsprechenden Bearbeitungsstellen versendet werden oder es kann eine
Analyse der angereicherten magnetischen Objekte, insbesondere therapeutischer Zellen vor Ort vorgenommen werden. Die vorteilhafte Ausführungsform stellt einen technischen Fortschritt dar, da der Fachmann das Instrument einfach zusammenbauen und wieder in die einzelnen
Komponenten zerlegen kann. Das Stabilisierungselement kann so mehrmals, nach
entsprechender Desinfektion, genutzt werden, wodurch die Kosten reduziert werden.
Weiterhin ist vorteilhaft, wenn das Stabilisierungselement vorzugsweise aus Kunststoff gefertigt ist. Kunststoffe bezeichnen Materialien, deren wesentliche Bestandteile aus solchen
makromolekularen organischen Verbindungen bestehen, die synthetisch oder durch Abwandeln von Naturprodukten entstehen. Sie sind in vielen Fällen unter bestimmten Bedingungen (Wärme u. Druck) schmelz- und formbar. Zu den Kunststoffen gehören auch die Kautschuke und die
Chemiefasern. Auch die synthetischen Lackrohstoffe und die Klebstoffe können zu den
Kunststoffen gezählt werden. Für die vorteilhafte Ausführungsform können Kunststoffe aus der Gruppe abgewandelte Naturstoffe, synthetische Kunststoffe (Polykondensate, Polymerisate, Polyaddukte), Duroplaste, und/oder ungesättigte Polyesterharze, umfassend Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Cellulosemischester, Celluloseether, Polyamid, Polycarbonat, Polyester,
Polyphenylenoxid, Polysulfon, Polyvinylacetal, Polyethylen, Polypropylen, Poly-1-buten, Poly-4- methyl-1-penten, lonomere, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polymethyl-methacrylat, Polyacrylnitril, Polystyrol, Polyacetal, Fluor-Kunststoffe, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Poly-p- xylylen, lineare Polyurethane, chlorierte Polyether, Casein-Kunststoffe, Phenol-Harz, Harnstoff- Harz, Thioharnstoff-Harz, Melamin-Harz, Epoxidharz, vernetzte Polyurethane, Alkydharz, Allylharz, Silicon, Polyimid, und/oder Polybenzimidazol verwendet werden. Durch die Verwendung von Kunststoff bei der Ausgestaltung des Stabilisierungselementes sind Instrumente mit gummielastischen Eigenschaften herstellbar, die sich an unterschiedlichen Orten im Körper platzieren lassen. Durch die vorteilhafte Ausführungsform kann somit eine erhöhte Zuverlässigkeit und Flexibilität bei der Durchführung von Homing oder der Extraktion von Zellen erreicht werden. Auch ist die Verletzungsgefahr des Patienten drastisch reduziert, da die gummi-elastische
Ausführungsform keine Oberflächen verletzen. Des Weiteren können durch die Verwendung von Kunststoffen für die Ausgestaltung Kosten reduziert werden.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass das Stabilisierungselement und der proximale Bereich des Führungselementes mechanisch verbunden, verklebt und/oder verschweißt sind. Hierdurch wird eine stabile Verbindung des proximalen Bereichs des Führungselementes und des
Stabilisierungselementes erreicht, wodurch die Handhabung des Instrumentes für den Fachmann erleichtert wird. Durch eine mechanische Verbindung kann die Verbindung reversibel gestaltet werden, wobei hierfür dem Fachmann bekannte Befestigungsmittel verwendet werden. Weiterhin sind dem Fachmann Verklebungen oder Verschweißungen bekannt, die eine sichere und permanente Verbindung des proximalen Bereichs und des Stabilisierungselementes sicherstellen.
Des Weiteren vorteilhaft ist, dass das Führungselement und das Stabilisierungselement in einem Herstellungsverfahren gefertigt sind, das heißt es können für eine Anwendung Materialien für beide Komponenten verwendet werden, die auf die entsprechenden Körperregionen in Größe und Form abgestimmt sind. Eine vorteilhafte Ausführungsform ist Kunststoff, aus der Gruppe abgewandelte Naturstoffe, synthetische Kunststoffe (Polykondensate, Polymerisate, Polyaddukte), Duroplaste, und/oder ungesättigte Polyesterharze, umfassend Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Cellulosemischester, Celluloseether, Polyamid, Polycarbonat, Polyester, Polyphenylenoxid, Polysulfon, Polyvinylacetal, Polyethylen, Polypropylen, Poly-1-buten, Poly-4-methyl-1-penten, lonomere, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polymethyl-methacrylat, Polyacrylnitril, Polystyrol, Polyacetal, Fluor-Kunststoffe, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Poly-p-xylylen, lineare
Polyurethane, chlorierte Polyether, Casein-Kunststoffe, Phenol-Harz, Harnstoff- Harz,
Thioharnstoff-Harz, Melamin-Harz, Epoxidharz, vernetzte Polyurethane, Alkydharz, Allylharz, Silicon, Polyimid, und/oder Polybenzimidazol. Hierdurch kann erreicht werden, dass die
Verletzungsgefahr für den Patienten reduziert wird, da eine ebene Oberfläche des Instrumentes
entsteht. Auch wird für den Fachmann die Handhabung der Vorrichtung vereinfacht und die Herstellungskosten für diese können gering gehalten werden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist vorgesehen, dass das magnetische Element eine im Wesentlichen zylindrische Form aufweist, wobei auch andere geometrische Formen verwendbar sind, umfassend Polygon, Dreieck, Viereck, Fünfeck, Sechseck, Siebeneck, Achteck, Neuneck, Zehneck, Ellipse, Kreis, Hyperbel, Parabel, Superellipse, Kugeldreieck, Zykloide, Rosette, Helix, Kugel, Ellipsoid, Rotationsellipsoid, Paraboloid, Rotationsparaboloid, Hyperboloid, Oloid oder Polyeder bzw. Kombinationen dieser oder andere Formen. Durch die Ausführungsform kann das magnetische Element leicht von proximal auf das Führungselement aufgebracht werden, wobei es nach dem Aufbringen räumlich von dem feder-elastischen distalen Bereich und dem proximalen Stabilisierungselement fixiert wird. Hierdurch ist eine Dislokation des magnetische Elements ausgeschlossen. Außerdem hat sich herausgestellt, dass durch die bevorzugte Form ein effizienteres Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen erreicht wird, da sich die Magnetfeldstärke des magnetischen Elementes erhöht. Ferner kann hierdurch die Oberfläche vergrößert werden, wodurch wiederum eine höhere Anzahl an magnetisch markierten
therapeutischen Zellen aus einem Körper entfernt werden können.
Vorteilhafterweise hat das magnetische Element einen Außendurchmesser, der größer, gleich oder kleiner, vorzugsweise 0,01 bis 0, 1 mm kleiner als der Außendurchmesser des distalen Bereichs des Führungselementes ist. Durch die vorteilhafte Ausführungsform wird erreicht, dass das magnetische Element von proximal auf das Führungselement aufgebracht werden kann, jedoch von dem distalen Bereich räumlich begrenzt wird. Der Außendurchmesser des magnetische Elements ist 0,0001 bis 5 mm, bevorzugt 0,001 bis 1 mm, besonders bevorzugt 0,01 bis 0, 1 mm kleiner als der Außendurchmesser des distalen Bereichs des Führungselementes. Durch den bevorzugten Außendurchmesser des magnetische Elements kann eine nahezu ebene Oberfläche der Vorrichtung erzeugt werden, wodurch überraschenderweise eine optimale Funktionalität der Vorrichtung garantiert wird, da bei der Einfuhr und Ausfuhr der Vorrichtung keine Interaktion mit biologischen Oberflächen erfolgt und so die Positionierung der Vorrichtung nicht beeinträchtigt wird. Außerdem hat sich herausgestellt, dass durch den bevorzugten Außendurchmesser einer besonders effiziente magnetische Attraktion von magnetisch markierten Zellen erreicht werden kann und die Vorrichtung schneller und einfacher zu sterilisieren bzw. zu reinigen ist. Der
Außendurchmesser der Vorrichtung oder des Instrumentes und demgemäß der
Außendurchmesser des magnetische Elements orientiert sich bevorzugt an der anatomischen Struktur, in der das Instrument eingesetzt werden soll. Die Länge ist abhängig von der
Punktionsstelle und der Positionierung für die Probensammlung in situ. Die Dimensionen des Instrument können einfach und schnell an die Anforderungen der unterschiedlichen
Anwendungsorte angepasst werden, woraus ein Ersparnis an Zeit und Kosten resultiert. Es ist
bevorzugt, dass das System insbesondere über einen Gefäßzugang in einen Körper eingeführt
Weiterhin ist vorteilhafterweise vorgesehen, dass das Führungselement zwischen dem distalen und proximalen Bereich eine Aufnahmevorrichtung aufweist, welche der Aufnahme des
magnetische Elements dient. Bei der Aufnahmevorrichtung kann es sich um Aussparungen verschiedener geometrischer Formen handeln, umfassend, Polygon, Dreieck, Viereck, Fünfeck, Sechseck, Siebeneck, Achteck, Neuneck, Zehneck, Ellipse, Kreis, Hyperbel, Parabel, Superellipse, Kugeldreieck, Zykloide, Rosette, Helix, Kugel, Ellipsoid, Rotationsellipsoid, Paraboloid,
Rotationsparaboloid, Hyperboloid, Oloid oder Polyeder oder Kombination dieser oder andere Formen. Eine vorteilhafte Ausführungsform umfasst zylindrisch, halbzylindrisch, spangenförmig oder folienförmig Aussparungen. Hierbei handelt es sich um Beispiele, die keine Limitierung der Aufnahmevorrichtung darstellen sollen. Folienförmig bezeichnet im Sinne der Erfindung
insbesondere dass die Aufnahmevorrichtung oder das magnetische Element derart geformt sind, das sie eine sehr geringe Dicke und große Fläche aufweisen. Das magnetische Element wird bevorzugt entsprechend der Form der Aufnahmevorrichtung geformt. Auch diese
Ausführungsalternativen stellen sicher, dass durch die vorteilhafte Anordnung einer distal gelegenen Führungselementes gefolgt von einem magnetischen Element sich ein
Stabilisierungselement anschließt. Die vorteilhafte Ausführungsform kann einfach an
unterschiedliche Homing- oder Zellextraktionsverfahren angepasst werden, wobei auch durch die Form der Aufnahmevorrichtung bzw. des magnetische Elements die zu bindende Zellmenge variiert und an den Bedarf des Anwenders angepasst werden kann.
Es ist vorteilhafterweise vorgesehen, dass das Instrument zusätzlich eine Abdeckvorrichtung aufweist. Die Abdeckvorrichtung hat vorzugsweise eine hülsenförmige Struktur, die das
magnetische Element abdeckt. Andere geometrische Formen, umfassend Polygon, Dreieck, Viereck, Fünfeck, Sechseck, Siebeneck, Achteck, Neuneck, Zehneck, Ellipse, Kreis, Hyperbel, Parabel, Superellipse, Kugeldreieck, Zykloide, Rosette, Helix, Kugel, Ellipsoid, Rotationsellipsoid, Paraboloid, Rotationsparaboloid, Hyperboloid, Oloid oder Polyeder sind ebenfalls verwendbar. Dadurch lässt sich das magnetische Element und die dort gebundenen Zellen vor der Entnahme aus dem Körper vor Abscherung oder Deformation schützen und eine Kontamination außerhalb des Körpers vermeiden. Eine vorteilhafte Ausführungsform ist, dass die Abdeckvorrichtung eine Schiebevorrichtung darstellt, die von dem proximalen Bereich über das magnetische Element geschoben wird. Jedoch sind auch andere Vorrichtungen, umfassend Klappvorrichtungen denkbar, die der Abdeckung des magnetischen Elements dienen. Durch die vorteilhafte Ausführungsform wird die extrahierten Zellen geschützt, wodurch Messfehler reduziert werden und die Qualität der Extraktion verbessert wird. Außerdem hat es sich überraschenderweise gezeigt, dass durch die Abdeckvorrichtung das Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen verbessert
wird, da die Abdeckung vorzugsweise über das magnetische Element gebracht wird und so die magnetische Wirkung dessen gezielt eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann die Abdeckung an einem Wirkort entfernt werden, so dass sich erst dort die magnetische Wirkung des Elementes entfaltet. Vorteilhaft ist, dass die Abdeckvorrichtung vorzugsweise das magnetische Element abdeckt, wobei die Abdeckvorrichtung insbesondere Homopolymere, Copolymere, Biopolymere, chemisch modifizierte Polymere und/oder synthetische Polymere umfasst. Als Materialien für die
Abdeckvorrichtung eignen sich Polymermaterialien, umfassend Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polyamid, Polyester, Polycarbonat,
Polyethylenterephthalat, Polyethylenglykol, Dendrimere, Silikone, Proteine, DNA, RNA,
Kohlenhydrate oder Polyhydroxxyalkanoate; vorzugsweise Polytetrafluorethylen. Insbesondere wenn die angrenzenden Komponenten aus dem gleichen Material gefertigt sind, wird dadurch eine gute Verschiebbarkeit der Einzelkomponenten erreicht. Durch die vorteilhafte Ausführungsform kann die Abdeckvorrichtung leicht über das magnetische Element geschoben werden oder dieses abdecken. Durch die vorteilhafte Ausführungsform werden Fehler bei der Extraktion von
magnetisch markierten Zellen reduziert und so die Effizienz verbessert und der Arbeitsaufwand reduziert. Es ist zu erwähnen, dass das erfindungsgemäße System lediglich für das Homing und Extraktion von magnetisch markierten therapeutischen Zellen verwendet wird und nicht zur Biopsie, d. h. zur Entnahme von Probenmaterial herangezogen wird. Es war völlig überraschend, dass das System umfassend ein magnetische Funktionselement für das Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen und ggf. der Extraktion von überflüssigen magnetisch markierten therapeutischen Zellen verwendet werden kann. Nichts dergleichen ist im Stand der Technik beschrieben. Es war für die Erfinder völlig überraschend, dass therapeutische Zellen schneller an ihren Wirkort befördert werden können, wenn das magnetische Funktionselement eingesetzt wird. Außerdem können hierdurch nicht verwendete Zellen leicht und schnell entfernt werden.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform ist, dass das Instrument eine longitudinale Bohrung aufweist, zur Aufnahme bevorzugt eines Mandrains und/oder anderer Funktionselemente. Die Bohrung kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren in das Instrument eingebracht werden und die Breite der Bohrung richtet sich nach der Anwendung und kann dementsprechend variieren. In den longitudinalen dünnen Bohrkanal kann z.B. ein Mandrain (ein Führungsdraht) eingebracht werden und bis in das distale Ende des Instrumentes vorgeschoben werden. So kann die
Steifigkeit des Instrumentes für Platzierungsmanöver im Körper optimiert werden. Auch können in eine solche Bohrung weitere Funktionalisierungen z.B. elektronischer Art eingebracht werden, um die Nutzbarkeit des Instrumentes zu erhöhen. Die longitudinale Bohrung verbessert die
Arbeitssicherheit und stellt eine Vereinfachung dar.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen magnetische Partikel auf der Oberfläche der Objekte oder in diesen vor, insbesondere liegen die Partikel auf der Oberfläche eines Objektes oder in diesem vor. Die magnetischen Partikel weisen vorzugsweise mindestens drei magnetische Einzeldomänen in einer bioabbaubare Matrix auf, wobei die magnetische Eigenschaft der Partikel vorzugsweise paramagnetischer Natur ist. Derartige magnetische Partikel können aus
Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Seltenerdmetallen oder Übergangsmetallen oder aus
Legierungen daraus hergestellt werden und weisen einen Durchmesser von 3 nm bis 3 μηι, vorzugsweise 10 nm bis 200 nm auf. Alkalimetalle umfassen vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Caesium und Francium. Erdalkalimetalle umfassen bevorzugt Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium und Barium. Seltenerdmetallen bezeichnen insbesondere
Elemente der 3. Gruppe des Periodensystems und die Lanthanoide. Dies sind bevorzugt die Elemente Scandium, Yttrium, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und Lutetium. Es war völlig überraschend, dass die bevorzugten Metalle dazu verwendet werden können, die Zellen oder Objekte zu markieren, wodurch sie magnetisch von der Vorrichtung angezogen werden. Überraschenderweise ist das Magnetfeld der Elemente derart gestaltet, dass die Funktion der Zellen nicht beeinträchtigt wird. Außerdem sind die paramagnetischen Elemente bevorzugt, da Paramagneten nur so lange magnetisch sind, als sie sich in der Nähe eines Magneten befinden. Sie magnetisieren sich in einem externen Magnetfeld so, dass sich das Magnetfeld in ihrem Innern verstärkt, jedoch nur so lange das äußere Magnetfeld existiert. Paramagnetische Partikel haben die besondere Eigenschaft, in das Magnetfeld des magnetischen Elements hineingezogen zu werden. Es war völlig überraschend, dass die Vorrichtung in Kombination mit den magnetischen Partikeln, bzw. den magnetisch markierten Objekten, insbesondere Zellen, ein Homing und eine Extraktion der Zellen ermöglicht. Die Erfindung kann demgemäß als Kombinationserfindung angesehen werden, da erst durch die Kombination der bekannten Elemente - magnetische Vorrichtung/ Instrument und magnetische Partikel - synergistische Effekte entstehen, die ein effizientes Homing und eine spezifische Extraktion überflüssiger Zellen ermöglicht. Der Effekt besteht insbesondere darin, dass die paramagnetischen Eigenschaften der Partikel erst durch die Einbeziehung des magnetischen Elementes der Vorrichtung entstehen und hierdurch keine Gefahr für Gewebe oder Organe besteht. Dies war völlig überraschend und ermöglicht eine genaue
Steuerung oder Leitung der magnetischen Partikel aufweisenden therapeutischen Zellen zu einem Wirkort. Nichts dergleichen ist im Stand der Technik beschrieben und ermöglicht zudem eine kostengünstige Herstellung des Systems. Außerdem hat sich herausgestellt, dass die Zellen, insbesondere therapeutische Zellen einfacher mit paramagnetischen Partikeln markiert werden können, da die Interaktionen zwischen den Partikeln vernachlässigbar ist. Hierdurch können die Partikel im Massenherstellungsverfahren bereitgestellt werden. Durch die spezielle Ausgestaltung des magnetischen Elementes der Vorrichtung wird ein gleichmäßiges Magnetfeld erzeugt, das sich optimal den Strukturen von z. B. Körperhöhlen anpasst und die magnetisch markierten Zellen,
insbesondere therapeutische Zellen gleichmäßig anzieht und so für eine optimale Verteilung der Zellen an dem Wirkort sorgt.
Therapeutische Zellen werden häufig immuno-magnetisch von anderen Zellen separiert bevor sie transplantiert werden. Für diese Separation werden magnetische Partikel benutzt, die Antikörper tragen die gerichtet sind gegen Oberflächenmarker von therapeutischen Zellen (z.B. CD 133 oder CD 34). Ferner ist es üblich die therapeutischen Zellen mit magnetischen Partikeln wie z.B
Eisenoxid-Nanopartikeln zu markieren, um sie mit Hilfe bildgebender Verfahren nach ihrer
Transplantation im Körper des Empfängers wieder zu finden. Die Markierung der therapeutischen Zellen erfolgt routinemäßig durch eine Inkubation der Objekte mit geeigneten magnetischen Partikel für einen Zeitraum von bevorzugt 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise für 1-4
Stunden. Die magnetischen Partikel müssen dazu in colloidal stabiler Form vorliegen, so dass sie entweder an den Objekten von außen anhaften oder von diesen aufgenommen werden und danach im Zellinneren vorliegen. Die Aufnahme der magnetischen Partikel kann bevorzugt durch Transfektionsm ittel (z.B nicht ionische Tenside, Lipide oder Polymer-/Nukleinsäure-Komplexe) durch Energie (Elektroporation), durch Änderung des Osmolaritätsgradienten (Einsatz von hypertonen/hypotonen Puffersystemen) oder durch andere Hilfmittel (z.B. Scaffolds bestehend aus elektrisch leitenden Nanoröhren) oder einer Mischung aus diesen Verfahren verbessert werden. Es war völlig überraschend, dass die Objekte, bevorzugt Zellen, besonders bevorzugt therapeutische Zellen mit magnetischen Partikeln markiert werden können, wobei diese mindestens drei magnetische Einzeldomänen aufweisen und in einer bioabbaubare Matrix mit einem Gesamt- Durchmesser von 10 nm bis 3 μιτι vorliegen. Die Partikel sind bevorzugt in wässrigen Lösungen kolloidal stabi, wobei die bioabbaubare Matrix insbesondere ein synthetisches Polymer oder Copolymer, ein Stärke oder ein Derivat davon, ein Dextran oder ein Derivat davon, ein
Cyclodextran oder Derivat davon, eine Fettsäure, ein Polysaccarid, ein Lecithin oder ein Mono-, Di- oder Triglycerid oder ein Derivat davon oder Gemische davon umfasst. Es ist bevorzugt, dass die magnetischen Partikel neben Magnetit, Eisenoxid oder Maghemit oder Gemische davon auch ein Seltenerdmetallionen umfassen können. Die Partikel weisen vorzugsweise eine sphärische Form auf, wobei auch andere Formen bevorzugt sein können. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die sphärischen Partikel stabiler mit Zellen wechselwirken und diese auch penetrieren, so dass eine langanhaltende magnetische Markierung der Zellen erreicht wird. Es kann jedoch auch bevorzugt sein, dass die Partikel an Antikörper binden, die wiederum spezifisch mit den zu markierenden Zellen wechselwirken und sich so die Partikel lediglich auf der Oberfläche der Zellen befinden. Es hat sich als vorteilhaft herausgestellt, wenn die magnetischen Partikel Eisenoxid mit einem Gewichtsprozentanteil von 0, 1 % bis 60 %, vorzugsweise 5 % bis 50 % besonders bevorzugt 15 % bis 40 % aufweisen. Hierdurch kann eine besonders starke magnetische
Markierung der Zellen erfolgen, wodurch ein schnelles und vor allem spezifisches Homing dieser Zellen erzielt wird. Das heißt, die so markierten Zellen, bevorzugt therapeutische Zellen, können
durch das Instrument schnell und spezifisch an Ihren Wirkort gebracht werden. Außerdem ist eine schnelle und spezifische Extraktion der überflüssigen Zellen möglich.
Die Erfindung betrifft weiterhin einen Attraktions-Kit für die magnetische Attraktion von Objekten, umfassend eine Vorrichtung und mindestens ein, magnetische Partikel aufweisendes Objekt, wobei die Vorrichtung, die im Sinne der Erfindung auch als Instrument bezeichnet werden kann, folgende Komponenten umfasst: i. ein Führungselement, umfassend einen feder-elastischen distalen und einen proximalen Bereich, ii. ein oder mehrere magnetische Elemente, welche zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselement angebracht sind und iii. ein mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbundenes
Stabilisierungselement, wobei das Führungselement, das magnetisches Element und das Stabilisierungselement sequentiell von distal nach proximal angeordnet sind. Das Kit umfasst mindestens ein Führungselement, ein magnetisches Element und ein
Stabilisierungselement, wobei das Führungselement, das magnetische Element und das
Stabilisierungselement sequentiell von distal nach proximal angeordnet sind. Das
Führungselement weist einen distalen und einen proximalen Bereich auf und der distale Bereich ist feder-elastisch gestaltet. Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, Sonderformen des Instrumentes zu konstruieren, bei denen das magnetische Element zwei oder mehr magnetische Teilelemente mit unterschiedlichen Detektionsmolekülen umfasst und zwischen dem distalem und proximalem Anteil des Führungselementes angeordnet ist. Es kann auch bevorzugt sein, wenigstens ein magnetisches Element ohne Detektionsmoleküle bereitzustellen. Vorteilhafterweise kann die Funktionalisierung des distalen Anteiles des Führungselementes mit Detektionsmolekülen erfolgen und die feder-elastischen Materialeigenschaften dieser Region erhalten bleiben.
Zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselementes ist mindestens ein magnetische Element angebracht, das insbesondere der magnetischen Bindung von
magnetischen Nanopartikeln, magnetisierten Zellen oder Objekten dient. Somit kann bedingt durch die spezielle Ausgestaltung des magnetische Elements eine Anreicherung von speziellen Zellen im Körper von Mensch und Tier, d.h. in situ, erfolgen, was eine Abkehr vom technisch Üblichen darstellt und ein lang bestehendes Problem des Stands der Technik löst. Bedingt durch die hohe Spezifität des magnetische Elements wird eine schnelle Extraktion von magnetisch markierten
Zellen erreicht, wodurch ein Patient geschont und entlastet wird. Außerdem kann die Extraktion in System erfolgen, die durch eine hohe Strömung gekennzeichnet sind.
Das Kit wird vorzugsweise zum Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen und deren Extraktion verwendet. Es war völlig überraschend, dass ein Kit bereitgestellt werden kann, das es dem Fachmann ermöglicht, Objekte, bevorzugt Zellen magnetisch zu markieren und diese mithilfe des Instrumentes zu einem Wirkort in einem Körper zu führen. Das Kit ist leicht von einem Fachmann bedienbar und reduziert das Verletzungsrisiko für den Patienten. Weitere Vorteile sind die geringen Kosten des Kits und eine hohe Flexibilität bei der Ausgestaltung für unterschiedliche Einsatzorte und Anwendungsfälle auch unter Nutzung zusätzlicher Hilfsmittel wie z.B.
Endoskopen.
Es wird ein Kit bereitgestellt mit dem es gelingt, die für eine Extraktion von magnetisch markierten Zellen notwendigen Komponenten zu positionieren und die erforderliche Zeitspanne im Körper zu halten und nach der Verweilzeit im Körper in Gänze zu entfernen. Zur korrekten Positionierung dienen visuelle oder andere Führungsmarken an den Komponenten des Kits, die durch Gravur, farbliche oder taktile oder signalgebende Marken realisiert werden können und eine geografische Ortung des Instrumentes während der Positionierung innerhalb des Körpers und für den Vorgang der Entfernung des Instrument aus dem Körper ermöglichen. Die Positionierung des Instrumentes kann mittels bildgebender Verfahren in situ sichergestellt werden. Hierzu kann der Fachmann bekannte kontrastgebende Mittel konstruktionsseitig verwenden. Auch kann das Kit hinsichtlich der Dimensionierung der Einzelkomponenten für spezielle Einsatzorte angepasst werden und um Hilfsmittel ergänzt werden, um für spezielle Anwendungsfälle notwendige oder wünschenswerte Bestandteile verfügbar zu machen. Des Weiteren kann das Kit als Einmal-Artikel bereitgestellt werden, welches hygienischen Ansprüchen in medizinischen Einrichtungen besser erfüllt.
Das Kit kann vorteilhafterweise zur Entnahme von Proben vorzugsweise aus dem Blutgefäßsystem unter Einbeziehung der Herzkammern, des Lungen- und Körperkreislaufes und des arteriellen und venösen Systems als spezielle Biopsieorte, dem Gastrointestinaltrakt, wobei das Instrument wahlweise von oral oder anal positioniert werden kann, aus den ableitetenden Drüsengängen von Bauchspeicheldrüse, Tränendrüse, Ohrspeicheldrüse, aus den ableitetenden Drüsengängen von mükösen Drüsen, von gemischten Drüsen und von Haut- und Hautanhangsdrüsen einschließlich der Milchdrüse, aus dem Spinalkanal oder Hirnkammersystem, aus der Gallenblase und ihren ableitenden anatomischen Strukturen, aus den ableitenden Harnwegen oder dem lymphatischen System oder zur Entnahme von Proben aus den Körperhöhlen des Bauches oder des Brustkorbes, der Gebärmutter, des Urogenitalapparates oder eines Gelenkspaltes verwendet werden.
Das System oder das Kit werden bevorzugt für die magnetische Attraktion therapeutischer Zellen vorzugsweise im Blutgefäßsystem, ableitenden Drüsengängen der Bauchspeicheldrüse,
Tränendrüse, Ohrspeicheldrüse, ableitetenden Drüsengängen der mükösen Drüsen, gemischten Drüsen, Haut- und Hautanhangsdrüsen, Milchdrüse, Spinalkanal, Hirnkammersystem,
Periduralraum, Gallenblase und ihren ableitenden anatomischen Strukturen, ableitende
Harnwegen oder dem lymphatischen System, Körperhöhlen des Bauches des Brustkorbes, der Gebärmutter, des Urogenitalapparates oder eines Gelenkes oder dem Gastrointestinaltrakt verwendet. Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet ist das Blutgefäßsystem des Körpers. In diesem Fall wird das Kit oder das Instrument über eine Blutgefäß- Verweilkanüle im Gefäßsystem positioniert. Während für die Anwendung im Blutgefäßsystem der Außendurchmesser des
Instrmentes sich an dem Durchmesser des Blutgefäßes orientiert, ist die Länge abhängig von der Punktionsstelle und der Positionierung für das Homing und Extraktion von magnetisch markierten Zellen in situ. Der Außendurchmesser bei Platzierung im ductus pancreaticus, ductus
choledochus, ductus cysticus oder den ableitenden Harnwegen oder der Harnblase oder dem Peritoneum oder dem Tracheobronchialbaum oder der Pleurahöhle oder einem Gelenkspalt kann entsprechend angepasst werden. Die vorteilhafte Ausführungsform und Dimensionierung kann somit durch schnelle und einfache Adaptationen von dem Fachmann vorgenommen werden. Es löst demgemäß ein lange im Stand der Technik bestehendes Problem und stellt eine schnelle und spezifische Ausführungsform zur Verfügung, die in unterschiedlichen Körperregionen
vorzugsweise in Körperhohlsystemen einsetzbar ist und die Nachteile des Stands der Technik nicht aufweist.
Vorteilhaft ist die Verwendung eines Kits, wenn das Instrument über endoskopische Hilfsmittel, vorzugsweise Gastroduodenoskop, Cystoskop, Urteroskop, Rektoskop, Proktoskop, Coloskop, Arthroskop, Laparoskop, Kolposkop, Hysteroskop, Ophthalmoskop, Laryngoskop und/oder Bronchoskop platziert wird. Ein Endoskop ist im Sinne der Erfindung ein Gerät, mit dem das Innere von lebenden oder toten Organismen, untersucht oder manipuliert werden kann. Für eine
Verwendung des Systems oder des Kits für die magnetische Attraktion therapeutischer Zellen über ein Endoskop sind folgende Bestandteile als Komponenten vorteilhaft: ein Führungselement, umfassend einen feder-elastischen distalen und einen proximalen Bereich, ein oder mehrere, Detektionsmoleküle aufweisende magnetische Elemente, welche zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselement angebracht sind,
iii. ein mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbundenen
Stabilisierungselement, iv. ein Adapter und v. eine longitudinal bewegbare Hülle. Die Länge des gesamten Instrumentes, umfassend das Führungselement, das magnetische
Element und das Stabilisierungselement, ist so zu wählen, dass nach endoskopischer Platzierung, in der Regel über den Instrumentenkanal des Endoskops, das Endoskop aus dem Körper entfernt werden kann, ohne die Lage des Instrumentes zu verändern. Dieses lässt sich dadurch bewerkstelligen, dass die Gesamtlänge des Instrumentes an die Gesamtlänge des Endoskopes angepasst wird. Einem kundiger Fachmann ist es leicht mögliche Sonderformen des Instrumentes zu konstruieren, bei denen das magnetische Element zwei oder mehr magnetische Teilelemente mit unterschiedlichen Detektionsmolekülen umfasst und zwischen distalem und proximalem Anteil des Führungselementes angeordnet ist oder die Funktionalisierung des distalen Anteiles des Führungselementes mit Detektionsmolekülen vorzunehmen unter Erhalt der feder-elastische Materialeigenschaften dieser Region.
Vorteilhaft ist die Verwendung für die magnetische Attraktion therapeutischer Zellen, wobei das magnetische Instrument über einen Gefäßzugang in ein Gefäßsystem eingebracht wird. Hierdurch kann das Instrument schnell und einfach an einem Wirkort platziert werden und durch magnetische Attraktion magnetisch markierte therapeutische Zellen an diesen befördern. Außerdem ist hierdurch eine schnelle und vor allem effiziente Extraktion von überflüssigen Zellen von dem
Wirkort möglich. Für den Gebrauch des Instrumentes oder des Kits über einen Gefäßzugang sind folgende Bestandteile als weitere Komponenten sinnvoll: i. eine Blutgefäß-Verweilkanüle mit Punktionsnadel; ii. ein Adapter, der sich an die Blutgefäß-Verweilkanüle anbringen und über den sich das Instrument intravasal positionieren lässt; iii. einen Port, der vorzugsweise am Adapter ausgeführt ist und über den während der Verweilzeit des Instrumentes im Körper eine Infusionslösung appliziert werden kann und/oder iv. eine transparente und verschiebbare Hülle, die sich auf den Adapter aufschiebbar ist, das Instrument außerhalb des Körpers umgibt und eine hygienische Handhabung während seiner Verweilzeit im Körper gewährleistet.
Durch die vorteilhafte Ausführungsform kann schnell und effizient ein Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen oder die Extraktion dieser aus dem Körper mit einer hohen Ausbeute erreicht werden, wenn das Instrument in ein Gefäßsystem über einen Gefäßzugang eingeführt wird. Die Ausführungsform stellt somit eine erhebliche Arbeitserleichterung für
Krankenhauspersonal dar.
Ferner lässt sich das Systems oder das Kit für die magnetische Attraktion therapeutischer Zellen zur interventionellen Behandlung von Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Erberkrankungen, proliferativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Infektionserkrankungen, hormonellen Erkrankungen, Erkrankungen des Blutes und der blutbildenden Organe, Erkrankungen des Verdauungstraktes, der Leber, der Galle, der Bauchspeicheldrüse, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und der Niere, Erkrankungen des Herzens,, krankhafte Veränderungen des Blutgefäßsystems und des Lymphsystems,
Erkrankungen der Lunge, Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems sowie der elektrischen Reizweiterleitung und neurodegenerative Erkrankungen benutzen. Hierbei kann das Instrument bzw. das Kit dazu verwendet werden, magnetisch markierte therapeutische Zellen an den Wirkort der entsprechenden Krankheit zu befördern, wobei an dem Wirkort vorliegende überflüssige Zellen einfach und schnell von dem Instrument entfernt werden können.
Überraschenderweise kann das System oder das Kit zur Diagnose oder zur Erzielung eines Zwischenschrittes auf dem Weg zur Diagnosestellung und/oder zur Kontrolle des Therapieverlaufs folgender Krankheiten eingesetzt werden:
- Erbkrankheiten bevorzugt umfassend autosomal rezessive, autosomal dominante, gonosomale und mitochondriale beziehungsweise extrachromosomale Erberkrankung und/oder eine Erkrankung, die auf eine genetische Disposition zurück geführt werden kann. - Proliferative Krankheiten umfassend bevorzugt Tumore, Präcancerose, Dysplasie, neuroendokrine Tumore, Endometriose und/oder Metaplasie.
- Autoimmunerkrankungen bevorzugt umfassend rheumatoide Arthritis, inflammatorische Darmerkrankung, Osteoarthritis, neuropathische Schmerzen, Alopecia areata, Psoriasis, psoriathrische Arthritis, akute Pankreatitis, Allograftabstoßung, Allergien, allergische Entzündungen der Lunge, Multiple Sclerose, Alzheimer, Morbus Crohn und/oder systemischer Lupus erythematous.
- Infektionskrankheiten bevorzugt umfassend durch parasitäre Erkrankung, bakterielle Erkrankung und/oder viralen Erkrankungen ausgelöste Infekte.
- Hormonelle Erkrankungen bevorzugt umfassend Erkrankung des Zuckerstoffwechsels, des Fettstoffwechsels, des Proteinstoffwechsels, der sexuellen Entwicklung und Fortpflanzung, des Wasser-Salz-Haushaltes, des Wachstums und/oder der Zellbildung.
Die überraschende Verwendung des Systems oder des Kits zur magnetischen Attraktion von magnetisch markierten therapeutischen Zellen zur Behandlung der oben genannten Krankheiten stellt eine Abkehr vom technisch Üblichen dar, da im Stand der Technik nicht offenbart ist, dass Krankheiten mithilfe eines magnetischen Instrumentes und eines Homing erfolgreich behandelt werden können.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur magnetischen Attraktion von therapeutischen Zellen, umfassend folgende Schritte: a. Auswahl von therapeutischen Zellen, b. Markierung der Zellen mit magnetischen Partikeln, c. Einbringung der Zellen nach b. in einen Körper, d. Einbringung eines Instrumentes in den Körper, wobei das Instrument ein magnetisches Element aufweist und e. magnetische Attraktion und Bindung der markierten Zellen durch das magnetische Element des Instrumentes.
Für das Verfahren gelten analog die zuvor genannten bevorzugten Ausführungsformen des Systems. Der Fachmann weiß, wie er therapeutische Zellen auswählen muss, da dies von der zu behandelnden Krankheit abhängig ist. Die Zellen können mit den oben beschriebenen
Markierungsverfahren magnetisch markiert werden (z. B. Transfektion). Die magnetisch markierten Zellen, insbesondere therapeutische Zellen können über einen Gefäßzugang appliziert werden, wobei es auch möglich ist, die Zellen über eine Punktuation in einen Organismus oder Körper einzubringen. Das Einbringen des Instrumentes (ein Medizinprodukt, welches als ein
therapeutisches Hilfmittel bezeichnet werde kann) erfolgt über eine Punktionskanüle oder endoskopisch in eine Vene oder eine Arterie oder in einen anderen Hohlraum des Körpers (z.B. Bauchhöhle, Brustkorb, Gallengang, ableitende Harnwege. Magen-Darm-Trakt) oder über ein Nadelbiopsiegerät in das Innere eines soliden Organes.
In einer bevorzugten Ausführung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur magnetischen Attraktion von therapeutischen Zellen, umfassend folgende Schritte:
a. Auswahl von therapeutischen Zellen, b. Markierung der Zellen mit magnetischen Partikeln, c. Einbringung der Zellen nach b. in einen Körper, d. Einbringung eines Instrumentes in den Körper, wobei das Instrument
magnetisches Element aufweist und/oder e. magnetische Attraktion und Bindung der markierten Zellen durch das magnetische
Element des Instrumentes.
Die Schritte des Verfahrens können in unterschiedlichen Kombinationen miteinander kombiniert werden und an die Anforderungen angepasst werden. Ferner betrifft die Erfindung eine Vorrichtung umfassend folgende Komponenten: i. ein Führungselement, umfassend einen feder-elastischen distalen und einen proximalen Bereich, ii. ein magnetisches Funktionselement, welches zwischen dem distalen und dem proximalen Bereich des Führungselement angebracht ist und iii. ein mit dem proximalen Bereich des Führungselementes verbundenes
Stabilisierungselement.
Die Vorrichtung wird zur magnetischen Attraktion von magnetisch markierten therapeutischen Zellen verwendet. Insbesondere wird die Vorrichtung für das Homing von magnetisch markierten therapeutischen Zellen verwendet. Weiterhin wird die Vorrichtung für die Extraktion oder minimal invasive Elimination von magnetisch markierten therapeutischen Zellen aus einem Organismus oder einem Körper verwendet. Die Ausführungen für das System, des Kits und der Verwendung des Systems oder des Kits gilt für die Vorrichtung analog. Dem Fachmann ist bekannt, wie er die offenbarte technische Lehre für das System auf die Vorrichtung übertragen kann.
Vorteile des erfindungsgemäßen Instrumentes sind: Verbilligung, Vereinfachung, Ersparnis an Zeit, Material, Arbeitsstufen, Kosten oder schwer beschaffbaren Rohstoffen, erhöhte Zuverlässigkeit, Beseitigung von Fehlern, Qualitätshebung, Wartungsfreiheit, größere Effektivität, höhere
Ausbeute, Vermehrung technischer Möglichkeiten, Eröffnung eines neuen Gebiets, erstmalige Lösung einer Aufgabe, Möglichkeit der Rationalisierung und/oder Miniaturisierung.
Die Erfindung wird nunmehr anhand von Figuren beispielhaft beschrieben, wobei hier lediglich die Ausgestaltung der Erfindung basierend auf drei Elementen vorgenommen wird. Ein Fachspezialist kann ohne weiteres aus dieser Beschreibung andere Zusammensetzungen dieser Elemente oder eine Reduktion der Bauelementen-Anzahl vornehmen, um die gewünschte Funktion zu erreichen. Es zeigen: eine Seitenansicht eines Führungselementes mit einem distalen und proximalen Bereich, eine Seitenansicht eines Führungselementes mit einem zylindrischen magnetischen Element und einem zylindrischen
Stabilisierungselement, eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmevorrichtung für ein halbzylindrisch-geformtes magnetisches Element, eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmevorrichtung für zwei halbzylindrisch-geformte magnetische Elemente, eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer stegförmigen Aufnahmevorrichtung für ein spangenförmig-geformtes magnetisches Element, eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmeeinrichtung für ein folienförmiges magnetisches Element, eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer Abdeckvorrichtung und eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing
therapeutischer Zellen mit einer Abdeckvorrichtung über einem magnetischen Element.
Fig. 9 Anwendung eines bevorzugten Systems
Fig. 1 zeigt eine schematische Seitenansicht eines Führungselementes. Das Führungselement 1 besteht aus einem distalen 2 und proximalen 3 Bereich. Der distale Bereich 2 des
Führungselementes 1 ist feder-elastisch gestaltet. Er kann aus Metallen, vorzugsweise Stahl gefertigt sein. Alternativ können für diese Komponente aber auch nichtmetallische Materialien, aus denen sich dünne zylindrische Strukturen formen lassen, verwendet werden. Polymermaterialien wie z.B. Polytetrafluorethylen kommen hierfür in Frage. Der distale Bereich 2 des
Führungselementes 1 ist fest mit dem proximalen Bereich 3 verbunden. Distaler 2 und proximaler
3 Bereich des Führungselementes 1 können aber auch in einem Herstellungsverfahren hergestellt werden, wenn das Material dieses erlaubt was z.B. durch den Einsatz geeigneter Kunststoffe bei der Herstellung möglich ist.
In Fig. 2 ist eine schematische Seitenansicht eines Führungselementes mit einem magnetischen Element und einem Stabilisierungselement gezeigt. Das magnetische Element 4 in Fig. 2 kann zusätzlich Bindungsmoleküle auf seiner Oberfläche tragen, die mit spezifischen Zellen und/oder Molekülen im Körper von Mensch und Tier reagieren und dadurch eine verbesserte Anreicherung von Probenmaterial in situ gestatten. Die Ausgestaltung dieses Elementes ist im Wesentlichen als zylindrischer Hohlkörper auszuführen, der hinsichtlich seiner Abmessung so dimensioniert ist, dass er sich von dem proximalen Bereich 3 auf das Führungselement 1 aufbringen lässt. Hierzu ist der Innendurchmesser dieser Komponente größer als der Außendurchmesser des proximalen
Bereiches 3 des Führungselementes 1. Der Außendurchmesser des magnetischen Elements 4 in Relation zum distalen Bereich 2 des Führungselementes 1 kann größer, gleich oder kleiner sein. Vorzugsweise ist der Außendurchmesser des magnetischen Element 4 allerdings 0,01 bis 0, 1 mm kleiner als der Außendurchmesser des distalen Bereichs 2 des Führungselementes 1. Materialien zur Herstellung dieser Komponente umfassen Metalle, Kunststoffe oder keramische Werkstoffe, die als Substrat der Verankerung von Detektionsmolekülen dienen können. Auch eine
Ausgestaltung in Form von winzigen Hohlfasern oder Schwämmen ist möglich.
Des Weiteren ist in Fig. 2 ein Stabilisierungselement 5 dargestellt. Diese Komponente ist dadurch gekennzeichnet, dass sie rohrförmig ist und sich passgenau auf den proximalen Bereich 3 des Führungselementes 1 aufbringen lässt. Der Außendurchmesser des Stabilisierungselementes 5 entspricht dem Außendurchmesser des distalen Anteils 2 des Führungselementes 1. Die
Wandstärke dieses rohrförmigen Elementes ist so dimensioniert, dass das Magnetischen Element
4 rutschfrei durch das Stabilisierungselement 5 auf dem Führungselement 1 fixiert wird. Das Stabilisierungselement 5 und der proximale Bereich 3 des Führungselementes 1 können dazu eine stabile Verbindung eingehen, was z.B. mechanisch, durch Verkleben oder durch Verschweißen dieser Elemente am proximalen Ende des Instrumentes ohne Funktionsverlust realisiert werden kann. Weiterhin ist vorteilhaft, wenn beide Komponenten reversibel miteinander verbunden werden. Durch die Verwendung von Materialien für das Stabilisierungselement, die diesem gummi-
elastische Eigenschaften verleihen, können Instrumente für das Homing therapeutischer Zellen hergestellt werden, die sich optimal an unterschiedliche Orte im Körper platzieren lassen.
Fig.3 zeigt eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmevorrichtung für ein halbzylindrisch-geformtes magnetisches Element. Das
Führungselement 1 und das Stabilisierungselement 5 können in einem Herstellungsverfahren gefertigt sein und dementsprechend permanent verbunden sein. Das so hergestellte
Führungselement/Stabilisierungselement 6 weist eine Aufnahmevorrichtung 7 auf, die der Aufnahme eines magnetischen Elements 4 dient. Die Form der Aufnahmevorrichtung 7 kann unterschiedliche Formen aufweisen, wie z.B. die Form eines Halbzylinders. Das magnetische Element 4 ist entsprechend der Aufnahmevorrichtung 7 geformt. Dies ermöglicht die Variation der zu sammelnden Proben, oder ein schneller und einfacher Austausch des Magnetischen Element es 4, um dieses neuen Gegebenheiten anzupassen.
Fig. 4 stellt eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmevorrichtung für zwei halbzylindrisch-geformte magnetische Elemente dar. Das
Instrument kann so gestaltet sein, dass das Führungselement 1 und das Stabilisierungselement 5 aus Fig. 2 in einem Herstellungsverfahren gefertigt sind, ein
Führungselement/Stabilisierungselement 6 ergebend und eine Aufnahmevorrichtung 7 aufweisend in die zwei magnetische Elemente 4 eingeführt werden können. Hierbei kann die
Aufnahmevorrichtung 7 derart gestaltet sein, dass zweie halbzylindrisch-geformte magnetischen Elemente 4 in diese eingeführt werden können. Auf die beiden magnetischen Elemente 4 können unterschiedliche Detektionsmolekülen aufgebracht sein, die folglich die Anreicherung von unterschiedlichen Zellen und/oder Molekülen erlauben bzw. verbessern. Des Weiteren kann durch eine solche Formgestaltung die Ausbeute der Probe erhöht werden.
Fig. 5 zeigt eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer stegförmigen Aufnahmevorrichtung für ein spangenförmig-geformtes magnetisches Element. Die Aufnahmevorrichtung 7 kann so gestaltet werden, dass sie stegförmig geformt ist und
dementsprechend ein spangenförmiges magnetisches Element 4 aufnehmen kann. Das so gestaltete magnetische Element 4 kann schnell ausgetauscht werden. Auch bei dieser
Ausführungsalternative ist ein magnetisches Element 4 zwischen einem distalen Bereich 2 und einem proximalen Stabilisierungselement 5 angeordnet. Es wird erreicht, dass bei minimaler
Verletzungsgefahr für den Patienten die Biofunktion des Instrumentes gewährleistet bleibt und sich das Instrument nach dem Homing Prozess der therapeutischen Zellen in situ in Gänze von außen aus dem Körper wieder entfernen lässt.
In Fig. 6 ist eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer Aufnahmeeinrichtung für ein folienförmiges magnetisches Element. Bei Anwendungen, die die Verminderung des Außendurchmessers des Instrumentes verlangen, kann eine folienförmige Aufnahmevorrichtung 7 zur Aufnahme eines folienförmigen magnetischen Elements 4 dienen. Ein folienförmiges magnetisches Element bezeichnet im Sinne der Erfindung eine Form mit einer sehr geringen Dicke und großer Fläche. Besonders in kleinen Gefäßen, in denen therapeutische Zellen deponiert werden müssen, kann diese Ausführungsform genutzt werden. Auch spezielle
Detektionsmoleküle, in Form eines anorganischen Materials, mit denen die Anreicherung bestimmter organischer und/oder anorganischen Molekülen erreicht werden kann, können so in die Aufnahmevorrichtung 7 eingebracht werden. So kann das Instrument für das Homing
therapeutischer Zellen auch zur Anreicherung von Zellen und/oder Molekülen dienen, die in geringen Konzentrationen in Körperregionen vorliegen.
Fig. 7 zeigt eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer Abdeckvorrichtung. Hierbei ist eine Abdeckvorrichtung 8, die eine hülsenförmige Struktur umfassen kann und auf dem Instrument gleitet, dargestellt. Diese Abdeckvorrichtung 8 wird von dem proximalen Bereich des Führungselementes auf das Instrument aufgebracht. Als Materialien für die Abdeckvorrichtung 8 eignen sich Polymere, vorzugsweise Polytetrafluorethylen.
Insbesondere wenn die angrenzenden Komponenten aus dem gleichen Material gefertigt sind, wird dadurch eine gute Verschiebbarkeit der Einzelkomponenten erreicht. Fig. 8 stellt eine Seitenansicht eines Instrumentes für das Homing therapeutischer Zellen mit einer Abdeckvorrichtung über einem Magnetischen Element dar. Hierbei ist die Abdeckvorrichtung 8 auf das Führungselement/Stabilisierungselement 6 aufgebracht und dient zur Abdeckung des
Magnetischen Elementes 4 auf dem sich die therapeutischen Zellen befinden. Nach Erreichen des Ortes für die Zell Deposition, wird die Abdeckvorrichtung in proximaler Richtung vom ds
Magnetischen Element 4 entfernt, wodurch das Magnetischen Element 4 und die therapeutischen Zellen für die Deposition freigegeben werden.
Fig. 9 zeigt eine Anwendung eines bevorzugten Systems. Eine Kanüle 9 wird vorzugsweise über einen Gefäßzugang in ein Blutgefäß, z. B. eine Vene 13 eingeführt. Die Vene ist mit einem
Endothelium 14 besetzt, durch welches Blut 15 strömt. In der Vene 13 finden sich außerdem magnetische Partikel 1 1 und mit diesen magnetisch markierte Zellen 12. Die magnetische Partikel 11 sowie die magnetisch markierten Zellen 12 werden mithilfe des magnetischen
Funktionselementes 4 des Instrumentes an einen Wirkort befördert (=Homing). Außerdem ist es durch das Instrument möglich, überflüssige magnetisch markierte Zellen 12 und magnetische Partikel 11 aus der Vene 13 zu entfernen. Um das Homing therapeutischer Zellen 12 in
geschädigten Gewebebezirken des Patienten zu verbessern, können die magnetischen Partikel
11 , die entweder für die Zell-Separation oder die Zellmarkierung bereits zum Einsatz kommen oder vergleichbar sind auch dazu benutzt werden, um über magnetische Kräfte an ein entsprechend ausgestaltetes magnetisches Instrument 4 zu binden. Mit Hilfe des magnetischen Instrumentes 4 lassen sich therapeutische Zellen 12 interventionell über das Blutgefäßsystem oder durch direkte Gewebspunktion ortsnah in geschädigte Gewebebezirke verbringen (Homing). Ferner lassen sich über magnetische Kräfte überschüssige Zellen 12 aus dem Körper eliminieren, so dass sich das Risikopotential therapeutischer Zellen drastisch minimieren lässt. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Nutzung magnetischer Funktionselemente 4 innerhalb eines Instrumentes dazu führt, dass sich die Anzahl der therapeutischen Zellen 12 in den geschädigten
Gewebebezirken erheblich verbessern lässt, nämlich von derzeit maximal 20 % auf 60 %
Depositionserfolg.
Bezugszeichenliste:
1 Führungselement
2 Distaler Bereich
3 Proximaler Bereich
4 Magnetisches Element
5 Stabilisierungselement
6 Führungselement/Stabilisierungselement
7 Aufnahmevorrichtung
8 Abdeckvorrichtung
9 Kanüle
10 Draht
11 magnetische Partikel
12 magnetische Zelle
13 Vene
14 Endothelium
15 Blut