KR102365091B1 - 표면 증강 라만 산란용 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법 - Google Patents

표면 증강 라만 산란용 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 라만 활성 나노입자는 구형의 플라즈모닉 금속 코어; 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘; 및 상기 코어 및 쉘 각각과 결합하며 상기 코어와 쉘 사이에 위치하며 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막;을 포함한다.
(화학식 1)
NO2-Ar-SH (화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다)

Description

표면 증강 라만 산란용 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법{Raman-active Nanoparticle for Surface Enhanced Raman Scattering and the Fabrication Method Thereof}
본 발명은 표면 증강 라만 산란용 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 단분자 수준의 검출이 가능하며 간단한 공정으로 대량생산이 가능한 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
금속 나노구조체 표면에서 자유전자들의 집단 진동(Collective oscillations)인 표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR)에 의해 기원된 표면 증강 라만 산란(Surface-Enhanced Raman Scattering, 이하 SERS) 분광법은 금, 은 등의 금속 나노구조 표면에 분자가 흡착될 때 라만 산란의 세기가 급격히 106~108 배 이상 증가되는 현상을 이용한 분광법이다. 이러한 라만 분광법은 분자의 진동 상태, 혹은 분자 구조에 대한 정보를 직접 제공하여 초고감도의 화학적, 생물학적, 생화학적 분석을 위한 강력한 분석방법으로 인정받고 있다.
현재 아주 빠른 속도로 발전하고 있는 나노 기술과 융합된 SERS 분광법은 특히 메디컬 센서로서 긴요하게 쓰일 수 있을 것으로 많은 기대를 받고 있다. 일 예로, 현재 SERS 분광을 이용하여, 고감도 DNA 분석과 더불어 알츠하이머 병 혹은 당뇨병 등을 비롯한 다양한 질병의 초기 진단을 수행하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
그러나, SERS 분광법은 고선택성, 고정보성 및 고민감성을 가지나, 신호 증강이 플라즈몬 금속간의 갭이나 정션(junction) 크기나 종류, 핫 스팟과 라만 신호 발생원과의 거리 등에 매우 민감하게 변화함에 따라, 측정의 신뢰성 및 재현성이 떨어지는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자는 대한민국 공개특허 제10-2021-0028984호에 개시된 바와 같이, 기 공지된 라만 리포터를 이용하여 코어-쉘 구조의 라만 활성 입자를 개발하여 측정의 재현성을 향상 시킨바 있다.
하지만, 질병의 조기 진단 등과 같은 바이오 분야에 활용하기에는 라만 신호 증강 신호의 세기 및 측정의 재현성 측면에서의 한계뿐만 아니라, 동일 조건으로 제조 시 제조된 라만 활성 입자의 형상이 재현되지 않는 단점이 있었기에 단일 분자 수준의 검출이 가능한 고도의 민감도를 가지며, 향상된 신뢰성 및 재현성으로 검출 가능하며, 동일 조건으로 제조 시 형상의 재현성 또한 우수한 라만 활성 입자를 개발할 필요성이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2021-0028984호
본 발명의 목적은 엄밀하게 규정된 핫 스팟을 가지며, 일 나노입자 기준 균일한 라만 활성을 나타냄과 동시에 입자간 균일한 라만 활성을 나타내, 재현성 및 신뢰성 있는 검출이 가능한 라만 활성 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단분자 수준의 검출이 가능한 극히 우수한 민감도를 갖는 라만 활성 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체적합성을 가져 질병 검출과 같은 바이오센싱에 적합한 라만 활성 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동일 조건으로 제조 시 형상의 재현성이 우수하여 재현성 및 신뢰성 있는 검출이 가능하며 극히 우수한 민감도를 갖는 라만 활성 나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상온에서 간단한 방법으로 단시간에 대량생산 가능한, 매우 우수한 상업성을 갖는 라만 활성 나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따른 라만 활성 나노입자는 구형의 플라즈모닉 금속 코어; 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘; 및 상기 코어 및 쉘 각각과 결합하며 상기 코어와 쉘 사이에 위치하며 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막;을 포함한다.
(화학식 1)
NO2-Ar-SH
화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 라만 리포터는 하기 화학식 2를 만족하는 것일 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112021046766141-pat00001
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 플라즈모닉 금속 쉘은 금속 코어의 직경(D) 기준 0.3D 내지 1D의 평균 크기를 갖는 플라즈모닉 금속 미립자를 포함하며, 상기 플라즈모닉 금속 미립자에 의한 표면 요철을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 플라즈모닉 금속 쉘에서, 자기조립단분자막과 접하는 쉘의 내면 형상은 구형일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경은 20 내지 100nm일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 자기조립단분자막의 두께는 0.5 내지 2.0nm일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 서로 독립적으로 금, 은, 백금, 팔라디움, 니켈, 알루미늄 및 구리에서 하나 이상 선택되는 금속일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 서로 동일한 금속일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자는 플라즈모닉 금속 쉘에 고정되어 분석대상물과 결합하는 수용체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자에 있어, 라만 맵핑에서의 표면 증강 라만 산란 신호는 라만 활성 나노입자 전체 중 60% 이상의 라만 활성 나노입자에서 감지되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따른 라만 활성 나노입자의 제조방법은 a) 구형의 플라즈모닉 금속 코어에 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성하는 단계; 및 b) 완충용액, 상기 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어 및 플라즈모닉 금속의 전구체가 혼합된 반응액을 이용하여, 상기 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어를 감싸며 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘을 형성하는 단계;를 포함한다.
(화학식 1)
NO2-Ar-SH
화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 입자의 제조방법에 있어, 라만 리포터는 하기 화학식 2를 만족하는 것일 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112021046766141-pat00002
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 입자의 제조방법에 있어, 완충용액의 완충제의 몰수를 플라즈모닉 금속의 전구체 몰수로 나눈 몰비는 10 내지 100일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 입자의 제조방법에 있어, 완충용액의 완충제 몰 농도는 10 내지 200mM일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 입자의 제조방법에 있어, 플라즈모닉 금속 코어의 직경은 20 내지 100nm일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 입자의 제조방법에 있어, b) 단계 후, c) 플라즈모닉 금속 쉘에 분석대상물과 결합하는 수용체를 고정하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 라만 활성 나노입자는 구형의 플라즈몬 활성 코어 및 미립자에 의한 표면 요철을 갖는 플라즈몬 활성 쉘의 코어-쉘 구조를 갖고, 코어-쉘 사이에 위치하는 NO2-Ar-SH(Ar은 (C6-C12)아릴렌기)의 화학식을 갖는 라만 리포터를 포함하는 자기조립 단분자막을 가짐에 따라, 나노입자의 전 영역에서 균일하게 존재하는 핫 스팟을 가질 수 있고, 금속 쉘의 표면 전 영역에 걸쳐 균일하게 형성된 울퉁불퉁한 (bumpy) 요철에 의해 나노입자 내 등방적인 라만 활성과 나노입자 간 라만 활성의 균일성을 저해하지 않으면서도 민감도를 크게 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 예에 따른 라만 활성 나노입자는 나노입자 기준 균일한 라만 활성을 가지며, 라만 활성 나노입자 전체 중 60%이상의 라만 활성 나노입자에서 라만 신호가 감지되어 재현성 있는 검출이 가능한 장점이 있으며, 단분자 수준의 우수한 검출 능을 갖는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 일 예에 따른 라만 활성 나노입자는 나노입자의 전 영역에 잘 규정된 핫 스팟이 연속적으로 존재하며, 잘 규정된 핫 스팟 내에 라만 리포터가 고밀도로 균일하게 위치함에 따라, 수 내지 수십 마이크로미터 크기의 생화학물질(바이오물질) 또한 재현성 있게 검출 가능한 장점이 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 예에 따른 라만 활성 나노입자의 제조방법은 계면활성제의 도움 없이, 상온에서 버퍼 용액, 금속 전구체 및 구형 코어 금속을 혼합하는 극히 간단한 방법으로, 상술한 장점을 갖는 라만 활성 나노입자를 단시간에 대량 생산 가능하며, 라만 활성 나노입자 형상의 재현성이 우수한 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 라만 활성 나노입자가 제조되는 과정을 모식적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 일 실시예에 따라 제조된 라만 활성 나노입자를 관찰한 투과전자현미경(TEM) 이미지를 도시한 도면이다.
도 3는 실시예 및 비교예 1 내지 비교예 4의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 도시한 도면이다.
도 4(a) 및 도 4(b)는 각각 실리콘 기판에 제조된 실시예 및 비교예 1의 라만 활성 나노입자를 위치시킨 후 관찰한 주사전자현미경 사진 및 주사전자현미경으로 관찰한 영역의 라만 맵핑(780nm 레이저, 5mW)을 겹쳐서 도시한 도면이다.
도 5는 도 4에서 라만 맵핑된 라만 활성 나노입자의 라만 스펙트럼을 도시한 도면이다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 라만 활성 나노입자 및 이의 제조방법을 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명은 이하 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 이하 제시되는 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다. 또한 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
본 발명의 일 양태에 따른 라만 활성 나노입자는 구형의 플라즈모닉 금속 코어; 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘; 및 코어 및 쉘 각각과 결합하며 상기 코어와 쉘 사이에 위치하며 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막;을 포함한다.
(화학식 1)
NO2-Ar-SH
상기 화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다.
상세하게, 금속 나노 구조체에서 표면 플라즈몬 증강은 특정 위치에 고도로 국한될 수 있는데 이를 국부 표면 플라즈몬 공명(localized surface plasmon resonance, LSPR)이라 하고, 이러한 영역을 핫 스팟 영역이라고 한다. 특히, 라만 활성 분자가 플라즈모닉 나노 구조체의 핫 스팟에 위치하면 표면 증강 라만 산란(Surface-Enhanced Raman Scattering, 이하 SERS) 효과가 발생하게 되는데 이러한 핫 스팟은 나노 갭과 같이 공간적으로 좁은 영역에 고도로 국한되며 이러한 영역을 SERS 핫 스팟이라고 한다.
본 발명의 라만 활성 나노입자는 코어-쉘 구조로 코어-쉘 사이에 위치하고, 양 말단에 표면 결합 기능기인 설프히드릴기(-HS) 및 니트로기(-NO2)를 포함하는 NO2-Ar-SH(Ar은 (C6-C12)아릴렌기)의 화학식을 갖는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 포함하고 있으며, 이로 인해 본 발명의 라만 활성 나노입자에 자기조립의 특성상 엄밀히 조절된 두께를 갖는 자기조립단분자막의 두께에 해당하는 나노 갭이 형성될 수 있다. 또한, 플라즈모닉 금속 코어의 형상이 구형임에 따라, 자기조립단분자막은 구 형상을 가지게 되며, 플라즈모닉 금속 쉘 또한, 자기조립단분자막과 접하는 금속 쉘의 내면 형상이 구 형상을 가질 수 있다. 이에, 라만 활성 나노입자의 전 영역에 나노 갭이 위치함과 동시에, 방사 방향 기준 모든 방향에서 균일한 크기의 나노 갭이 위치할 수 있다.
특히, 코어와 쉘 사이에 위치하는 자기조립단분자막이 상기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 함유함에 따라, 라만 활성 나노입자에서 잘 규정되고 방사 방향으로 동일한 위치에 라만 리포터가 위치하게 되며, 라만 활성 나노입자 전 영역에 고밀도로 균일하게 위치하는 라만 리포터는 나노 갭 즉, 표면 플라즈몬 공명이 국부적으로 일어나는 핫 스팟에 위치하게 된다. 다시 말해, 본 발명의 라만 활성 나노입자는 화학식 1을 만족하는 라만 리포터가 핫 스팟에 위치함으로써 SERS 효과가 발생하여 라만 활성 나노입자의 전 영역에서 균일하게 존재하는 SERS 핫 스팟 영역을 가질 수 있다.
나아가, 후술할 라만 활성 나노입자의 제조방법과 관련하여, 상기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터는 금속 쉘의 표면 전 영역에 균일한 크기를 갖는 요철의 형성을 가능하게 하고, 이에 의해 나노입자 내 등방적인 라만 활성을 가질 수 있으며, 이러한 라만 활성 나노입자는 입자 기준 균일한 SERS 활성을 나타낼 수 있고, 또한, 입자 간 라만 활성의 편차가 거의 없어 입자 간 균일한 SERS 활성을 나타낼 수 있으며, 나아가 금속 쉘의 표면에 요철 구조를 가짐에 따라 강한 전자기장을 형성하여 라만 강도가 현저히 향상되어 종래보다 우수한 라만 신호 세기를 가질 수 있고 더 높은 상관관계를 보일 수 있다.
이 때, 상관관계라 함은 2D 맵핑에서 전체 라만 활성 나노입자 중 SERS 신호가 탐지되는 라만 활성 나노입자의 수와의 관계를 의미할 수 있다. 즉, 라만 활성 나노입자 전체의 수를 기준으로 많은 수의 라만 활성 나노입자에서 SERS 신호가 탐지될 경우 상관관계가 높다고 할 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 일 예에 따른 라만 활성 나노입자는 나노입자의 전 영역에 잘 규정된 핫 스팟이 연속적으로 존재하며, 잘 규정된 핫 스팟 내에 화학식 1을 만족하는 라만 리포터가 고밀도로 균일하게 위치함에 따라, 수 내지 수십 마이크로미터 크기의 생화학물질(바이오물질) 또한 재현성 있게 검출 가능한 장점이 있다.
일 구체예로, 플라즈모닉 금속 쉘은 금속 코어의 직경(D) 기준 0.1D 내지 2D의 평균 크기를 갖는 플라즈모닉 금속 미립자를 포함하며, 플라즈모닉 금속 미립자에 의한 표면 요철을 가질 수 있다.
구체적으로, 자기조립단분자막과 결합된 상태인 금속 쉘은 금속 코어의 직경(D) 기준 0.1D 내지 2D의 평균 크기, 구체적으로 0.3D 내지 1D의 평균 크기, 보다 구체적으로 0.5D 내지 1D의 평균 크기, 보다 더 구체적으로 0.5D 내지 0.8D의 평균 크기를 갖는 금속 미립자들로 이루어질 수 있으며, 금속 쉘은 금속 미립자의 입자 형태에 의한 균일한 크기의 요철을 가질 수 있다. 금속 쉘을 이루는 금속 미립자들이 금속 코어의 직경 기준 전술한 범위의 평균 크기를 가짐으로써 종래 대비 향상된 라만 신호 세기를 가질 수 있다.
구체적으로, 플라즈모닉 금속 쉘의 금속 미립자에 의한 요철 구조는, 전술한 바와 같이, 화학식 1을 만족하는 라만 리포터 및 전술한 범위의 평균 크기를 갖는 금속 미립자들로 이루어진 금속 쉘에 의해 균일한 크기를 가질 수 있기 때문에 금속 코어와 금속 쉘의 나노 갭에 의한 핫 스팟과 함께, 쉘의 표면 자체에 핫 스팟 즉, 균일한 크기를 갖는 최 근접한 요철들간에 이격된 거리에 따라 핫 스팟을 형성할 수 있어 라만 신호 증강에 보다 유리하다.
일 실시예로, 코어-쉘 구조의 라만 활성 나노입자의 크기는 25 내지 250nm, 구체적으로 35 내지 200nm, 보다 구체적으로 50 내지 180nm, 보다 더 구체적으로 80 내지 150nm일 수 있다.
일 구체예로 코어-쉘 구조에서 쉘의 두께는 15 내지 60nm, 좋게는 20 내지 50nm, 보다 좋게는 25 내지 40nm일 수 있다.
이 때, 쉘의 두께는 코어의 표면으로부터 쉘의 최외각까지의 거리를 의미할 수 있다.
코어-쉘 구조에서 금속 코어의 직경 기준 전술한 범위의 평균 크기를 갖는 금속 미립자들로 이루어진 금속 쉘이 전술한 두께를 가지며 표면 요철 구조를 가짐에 따라 강한 전자기장을 형성해서 라만 강도가 현저히 향상될 수 있는 것이다.
또한, 금속 쉘이 금속 미립자 자체가 돌출되며 금속 쉘의 표면 전 영역에 울퉁불퉁한 요철을 형성함에 따라, 금속 쉘에 의해 라만 활성 나노입자의 민감도를 증진시킬 수 있을 뿐만 아니라, 하나의 입자에서 균일한 라만 활성을 나타낼 수 있으며, 또한 입자 간 라만 활성의 균일성을 저해하지 않을 수 있다.
플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경은 20 내지 100nm, 구체적으로 20 내지 80nm, 보다 구체적으로 30 내지 70nm, 보다 더 구체적으로 40 내지 60nm 일 수 있다.
플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경이 20nm 이상, 바람직하게 30nm 이상일 때 조밀한 자기조립단분자막을 형성할 수 있는 적정한 곡률반경을 가져 금속 코어와 라만 리포터와의 상호 작용에 따른 자기조립단분자막에 의해 균일한 크기의 나노 갭이 존재할 수 있기 때문에 플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경은 상기 범위를 만족하는 것이 좋다. 그러나 20nm 미만의 평균 직경을 가지는 플라즈모닉 금속 코어의 경우, 곡률이 지나치게 크고 곡률반경이 작아 라만 리포터가 코어 표면 상에 조밀한 자기조립단분자막을 형성하기 어려워 금속 쉘이 전 영역에 요철을 효과적으로 형성하기 어렵고, 라만 활성의 균일성이 매우 떨어지게 되어 바람직하지 않다.
일 구체예에서, 자기조립단분자막은 라만 리포터의 자기조립단분자막일 수 있고, 라만 리포터는 라만 활성 분자를 포함하는 유기 화합물(유기 분자)을 의미할 수 있으며, 금속 코어의 금속과 결합력을 가지며 라만 활성 분자를 포함하는 유기 화합물(유기 분자)을 의미할 수 있다.
라만 리포터가 금속 코어의 금속과 결합력을 가짐에 따라, 순수한 금속 표면이 노출되는 금속 코어에는 라만 리포터의 자기조립단분자막이 형성될 수 있다.
라만 활성 분자는 표면 강화 라만 활성 분자, 표면증강 공명 라만 활성 분자, 하이퍼 라만 활성 분자, 또는 코히런트 반 스토크스 라만 활성 분자를 포함할 수 있으며, 라만 활성 분자는 라만 신호를 가질 수 있고, 라만 신호와 형광 신호를 동시에 가질 수 있음은 물론이다.
구체예로, 라만 리포터는 벤젠고리 형태의 라만 활성 분자일 수 있으며, 벤젠고리 형태의 라만 활성 분자는 2-니트로벤젠티올(2-Nitrobenzenethiol, 2-NBT) 및 4-니트로벤젠티올(4-Nitrobenzenethiol, 4-NBT) 중에서 선택되는 1종 이상 일 수 있으나, 바람직하게 4-니트로벤젠티올(4-Nitrobenzenethiol, 4-NBT)일 수 있다.
일 구체예로, 라만 리포터는 하기 화학식 2를 만족하는 것일 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112021046766141-pat00003
상세하게, 종래는 라만 활성 입자의 전 영역에 나노 갭이 위치하나, 그 위치에 따라 나노 갭의 크기가 상이하여 라만 신호 세기의 증강에 한계가 있고, 목적 물질의 검출의 재현성이 떨어지는 단점이 있다. 반면에, 본 발명의 라만 활성 나노입자는 화학식 2를 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막이 구형의 금속 코어의 곡률반경과 매우 유사하게 구 형상을 가질 수 있어 라만 활성 나노입자의 전 영역에 위치하는 나노 갭의 크기가 균일하여 향상된 라만 신호 세기를 가질 수 있는 것이다.
특히, 플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경이 전술한 범위를 가질 경우, 화학식 2를 만족하는 라만 리포터와의 상호작용으로 형성된 자기조립단분막이 라만 활성 나노입자 의 전 영역에서 균일하게 존재하는 SERS 핫 스팟 영역을 형성하여 라만 신호 세기가 현저히 향상 될 수 있는 것이다.
또한, 금속 코어에 결합되는 라만 리포터에 의해 금속 코어와 금속 쉘간 나노 갭이 형성됨에 따라, 보다 강한 신호 증강이 이루어지는 핫 스팟 형성 측면에서 라만 리포터의 길이(크기)는 3nm 이하, 구체적으로 0.5 내지 2nm, 보다 구체적으로 0.5 내지 1nm인 것이 좋다. 이때, 라만 리포터의 길이(크기)가 자기조립단분자막의 두께에 상응함은 물론이다.
일 구체예에 있어, 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 각각, 광과 상호작용에 의해 표면 플라즈몬이 발생하는 금속일 수 있다. 일 예로, 플라즈몬 금속 코어 및 플라즈몬 금속 쉘은 각각, 금, 은, 백금, 팔라디움, 니켈, 알루미늄, 구리 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 합금 등 일 수 있다. 다만, 생체 적합성을 고려하여 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 각각, 금 또는 은일 수 있다.
다른 일 구체예로, 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 서로 동일한 금속일 수 있고, 일 예로 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 금일 수 있다.
일 구체예에서, 라만 활성 나노입자는 플라즈모닉 금속 쉘에 고정되어 분석대상물과 결합하는 수용체를 더 포함할 수 있다. 수용체는 효소-기질, 항원-항체, 단백질-단백질 또는 DNA간의 상보적 결합과 같이, 분석대상물과 특이적으로 결합하는 것으로 알려진 어떠한 물질이든 무방하다. 이때, 수용체는 금속 쉘의 금속과 자발적으로 결합하는 작용기(일 예로, 티올기, 카르복실기 또는 아민기등)를 포함할 수 있으며, 작용기에 의해 금속 쉘에 자발적으로 및 화학적으로 결합된 상태일 수 있다.
일 구체예에서, 라만 활성 나노입자는 수용체가 부착(결합)되지 않은 쉘의 표면 영역을 덮는 블록킹 분자를 더 포함할 수 있다. 블록킹 분자는 수용체가 아닌 쉘 표면 자체와 분석대상물간의 원하지 않는 상호 작용을 방지하며, 쉘의 표면에 위치한 수용체의 배향을 보다 일정하게 만드는 역할을 수행할 수 있다. 블록킹 분자는 소혈청 알부민(BSA)등과 같이 바이오 센서 분야에서 금속 표면에서의 비특이적 결합을 방지하기 위해 통상적으로 사용되는 물질이면 족하다.
분석대상물은 생물(바이러스를 포함함) 또는 비생물 유래 물질일 수 있다. 생물 유래 물질은 세포 성분을 포함할 수 있다. 구체적으로, 분석대상물은 병변 특이성을 갖는 병변 표지 생체물질, 병원체, 단백질, 핵산, 당, 약물 등을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 분석 대상물은 아미노산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 글리코프로테인, 리포프로테인, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 핵산, 당, 탄수화물, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 지방산, 지질, 호르몬, 대사산물, 사이토카인, 케모카인, 수용체, 신경전달물질, 항원, 알레르겐, 항체, 기질, 대사산물, 보조인자, 억제제, 약물, 약학물, 영양물, 프리온, 독소, 독물, 폭발물, 살충제, 화학무기제, 생체유해성 제제, 방사선동위원소, 비타민, 헤테로사이클릭 방향족 화합물, 발암물질, 돌연변이유발요인, 마취제, 암페 타민, 바르비투레이트, 환각제, 폐기물 또는 오염물일 수 있다. 또한, 분석물이 핵산일 경우 핵산은 유전자, 바이러스 RNA 및 DNA, 박테리아 DNA, 곰팡이 DNA, 포유동물 DNA, cDNA, mRNA, RNA 및 DNA 단편, 올리고뉴 클레오티드, 합성 올리고뉴클레오티드, 개질된 올리고뉴클레오티드, 단일 가닥 및 이중 가닥 핵산, 자연적 및 합성핵산등을 포함할 수 있다.
분석대상물은 생체 내부(in-vivo)에 위치할 수 있으며, 생체 내부에서 검출될 수 있다. 즉, 상술한 라만 활성 나노입자는 생체 내부(in-vivo)용일 수 있으며, 생체 주입용일 수 있다.
이와 달리 분석대상물은 생체 외부에 위치할 수 있으며, 생체 외부에서 검출될 수 있다. 즉, 상술한 라만 활성 자는 생체 외부(in-vitro)용일 수 있다. 이때, 분석대상물은 혈액, 뇨, 점막 탈리물, 타액, 체액, 조직, 생검물 또는 이들의 조합 등과 같이 생체에서 채취한 시료의 형태일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 라만 활성 나노입자는 750nm 이상의 파장을 갖는 근적외선 여기광 용, 구체적으로 750nm 내지 1500nm 파장을 갖는 근적외선, 보다 구체적으로, 750 내지 1000nm 파장, 770nm 내지 1500nm 파장, 또는 780nm 내지 1000nm 파장을 갖는 근적외선 여기광 용일 수 있다. 즉, 라만 활성 나노입자는 근적외선 대역의 광 조사에 의해 분석대상물의 검출 및 분석이 이루어질 수 있다.
알려진 바와 같이 생화학물질을 포함한 바이오 물질에 가시광이 조사되는 경우 형광 현상이 발생할 수 있다. 형광의 세기는 라만 산란에 비해 매우 강하고, 형광이 라만 산란과 유사한 영역에서 발생하기 때문에 형광 피크에 가려 순수한 라만 스펙트럼을 얻기 어려운 문제점이 있다. 이에, 가시광이 아닌 근적외선 대역의 광조사에 의한 SERS 분석은 형광의 영향 없이 라만 스펙트럼을 수득할 수 있어 바이오 분야에 매우 유리하다.
실질적으로, 일 구체예에 따른 라만 활성 나노입자를 이용한 분석대상물의 검출 시, 근적외선 조사에 의해 수득되는 분석대상물의 라만 스펙트럼상 실질적으로 기저 형광이 나타나지 않을 수 있다.
그러나, 본 발명의 라만 활성 나노입자가 근적외선 용으로 한정되어 해석되어서는 안되며, 본 발명의 검출 방법에서 조사되는 여기광이 근적외선으로 한정되어 해석되어서는 안된다. 일 예로, 라만 활성 나노입자의 자외-가시광 흡수 스펙트럼에서 최대 흡수 피크의 중심 파장(λmax)을 기준으로, 중심 파장(λmax) ± 150nm 파장 대역, 중심 파장(λmax) ± 100nm 파장 대역, 또는 중심 파장(λmax) ± 50nm 파장 대역에 속하는 광이 여기광으로 조사될 수 있으며, 이러한 경우 보다 큰 라만 신호의 증강이 이루어진 라만 스펙트럼을 얻을 수 있다. 일 실시예에서, 500 내지 750nm 파장 대역, 500 내지 750nm 파장 대역, 또는 550 내지 700nm 파장 대역, 또는 600 내지 680nm 파장 대역에 속하는 광이 여기광으로 조사될 수 있다.
일 실시예에 있어, 라만 맵핑에서의 SERS 신호는 라만 활성 나노입자 전체 개수 중 60% 이상의 라만 활성 나노입자에서 감지될 수 있고, 구체적으로 70% 이상의 라만 활성 나노입자에서 감지될 수 있으며, 보다 구체적으로 80% 이상, 비한정적으로 95% 이하의 라만 활성 나노입자에서 감지될 수 있다. 라만 맵핑에서의 SERS 신호가 상기 범위의 라만 활성 나노입자에서 감지됨에 따라, 목적하는 물질의 검출 신뢰성 및 재현성을 현저히 향상시킬 수 있어 바람직하다.
이 때, 라만 맵핑은 기 설정된 크기의 영역에 대한 라만 맵핑일 수 있으며, 기 설정된 크기는 1 내지 100 μm x 1 내지 100 μm일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 라만 맵핑시 맵핑 인터벌은 서로 수직하는 축 각각에 대해 0.1μm 내지 10μm 수준일 수 있고, 여기광(여기 레이저 광)의 출력은 1mW 내지 90mW, 실 예로, 1mW 내지 10mW 수준일 수 있으며, 여기광 조사 시간은 0.5 내지 10초일 수 있고, 스캔 횟수는 1 내지 5회 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 상술한 라만 활성 나노입자의 제조방법을 포함한다.
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 상술한다. 이때, 금속 코어, 라만 리포터, 자기조립단분자막, 금속 쉘, 분석대상물, 수용체 등은 앞서 라만 활성 입자에서 상술한 바와 유사 내지 동일하다. 이에, 본 발명에 따른 라만 활성 입자의 제조방법은 앞서 라만 활성 나노입자에서 상술한 모든 내용을 포함한다.
본 발명에 따른 라만 활성 나노입자의 제조방법은 표면 증강 라만 산란(SERS)용 라만 활성 나노입자의 제조방법으로 a) 구형의 플라즈모닉 금속 코어에 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성하는 단계; 및 b) 완충용액, 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어 및 플라즈모닉 금속의 전구체가 혼합된 반응액을 이용하여, 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어를 감싸며 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘을 형성하는 단계;를 포함한다.
(화학식 1)
NO2-Ar-SH
이 때, 화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다.
본 발명의 라만 활성 나노입자는 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 이용하여 자기조립단분자막을 형성시킨 후 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘이 형성되기 때문에 종래의 라만 활성 입자보다 형성된 표면 요철의 크기가 균일하도록 제조할 수 있고, 금속 코어의 중심을 기준으로 표면 요철이 전방위적으로 고르게 형성될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 라만 활성 나노입자의 크기 및 형상 또한 고르게 형성되어 라만 신호 증강에 유리하기 때문에 종래의 라만 활성 입자보다 향상된 라만 신호 세기를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 라만 활성 나노입자는 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 이용하기 때문에 종래보다 균일한 크기로 형성된 표면 요철을 갖는 코어-쉘 구조의 라만 활성 나노입자를 우수한 재현성으로 제조가 가능하다는 장점을 갖는다.
나아가, 일반적으로 라만 활성 입자를 제조함에 있어, 금속의 나노입자화 및 설계된 형상화를 위해 적절한 환원성을 제공할 수 있으면서도 나노입자화 되는 금속의 성장을 억제, 특정 방향으로의 성장을 유도 및/또는 나노입자의 안정화를 위해 유기 계면활성제가 주지관용으로 사용되고 있으며, 이와 함께 유기산이 사용되거나 또는 계면활성제를 대체할 수 있는 유기산이 사용되고 있다.
그러나, 이러한 방법으로 합성된 금속 나노입자에는 생체에 해롭고 생화학물질에 영향을 줄 수 있는 유기 계면활성제(또는 유기 계면활성제와 유기산 유래 유기물)이 결합되어 있기 때문에 바이오 분야에 사용되기 위해서는, 생체적합성을 갖는 캡핑물질로 입자를 캡핑하거나 유기계면활성제등의 해로운 표면 작용기를 생체적합성을 갖는 다른 작용기로 치환시키는 등의 후처리 공정이 필수적으로 요구되고 있다. 캡핑된 금속 나노입자는 캡핑물질에 의해 SERS 효과가 저감되어 바이오센싱이나 바이오이미징에 이용될 경우 고민감도의 성능에 한계가 있을 수 있고, 검출 신뢰성 또한 저하될 수 있으며, 유기계면활성제를 생체적합성 작용기로 치환하고자 하는 경우, 실질적으로 금속물질과 매우 강한 결합력으로 결합되는 유기계면활성제를 생체적합성 작용기로 완전히 치환시키기 어려워 금속 나노입자에 여전히 독성이 잔류하는 문제점이 있다.
반면에, 본 발명의 다른 일 양태에 따라 제공되는 라만 활성 나노입자의 제조방법은 금속 표면(bare metal surface)을 갖는 금속 코어에 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성한 후, 이미 생체적합성을 갖는 완충용액과 금속 전구체를 함유하는 액을 이용하여 금속 쉘을 형성함에 따라, 제조된 라만 활성 나노입자는 생체에 유해한 유기 계면활성제로부터 자유롭기 때문에 별도의 후처리 공정 없이 생체적합성을 갖는 장점이 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 라만 활성 나노입자의 제조방법에 있어, 반응액은 계면활성제(유기계면활성제)를 함유하지 않을 수 있으며, 나아가, 반응액은 계면활성제와 유기산을 모두 함유하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 라만 활성 입자의 제조방법은, 금속 코어에의 라만 리포터 부착, 완충용액과 금속전구체를 함유하는 액을 이용한 금속 쉘 형성이라는 간단한 공정을 이용하여 라만 활성 나노입자를 제조함에 따라, 저비용으로 단시간에 라만 활성 입자를 대량생산할 수 있어, 우수한 상업성을 가질 수 있을 뿐 아니라, 라만 리포터를 포함한 유기물이 라만 활성 나노입자의 표면에 노출되어 있지 않고 금속 쉘에 의해 감싸여 있음에 따라, 라만 리포터를 포함한 유기물이 외부 환경으로부터 안정적으로 보호될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 라만 활성 나노입자의 제조방법은 캡핑에 의한 SERS 효과 저하의 문제로부터 자유로워 우수한 재현성과 신뢰성을 가지며, 단분자 검출 가능한 민감도를 갖고, 별도의 후처리 없이도 생체적합성을 갖는 라만 활성 나노입자를 저비용으로 간단한 공정을 통해 대량생산할 수 있는 장점을 갖는다.
도 1은 본 발명의 라만 활성 나노입자가 제조되는 과정을 모식적으로 나타낸 모식도이다.
본 발병의 라만 활성 나노입자는 구형의 코어 금속의 표면에 라만 리포터가 결합함으로써 자기조립단분자막이 형성된 후, 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어를 감싸며 표면 요철을 갖는 금속 쉘이 형성되어 코어-쉘 구조로 제조되는 것이다.
일 구체예에서, 금속 코어에 NO2-Ar-SH의 화학식(Ar은 (C6-C12)아릴렌기)을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성하는 단계(a) 단계)는, 금속 코어와 상기 라만 리포터를 함유하는 혼합액을 제조하고 초음파 교반하는 단계;를 포함할 수 있다.
구체적으로, a) 단계는 a1) 금속 코어와 라만 리포터의 몰농도가 0.01 내지 1nM과 10 내지 1000μM이 되도록 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; a2) 초음파 교반하며 10 내지 30분간 상온 반응시키는 단계; 및 a3) 라만 리포터가 고정된 금속 코어를 분리 회수하는 단계;를 포함할 수 있다. 이때, 혼합액은 수계 혼합액일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
금속 코어에 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성하는 단계에서 상기 범위의 시간 동안 초음파 교반을 수행함으로써 라만 리포터가 이중 막(double layer)으로 형성되는 것을 억제시켜 앞서 상술한 자기조립단분자막의 두께에 상응하는 나노 갭을 형성 시킬 수 있는 것이다.
일 구체예에 있어, 하기 화학식 2를 만족하는 라만 리포터에 의해 자기조립단분자막의 두께에 상응하는 나노 갭이 형성될 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112021046766141-pat00004
구체적으로, 화학식 2를 만족하는 라만 리포터에 의해 형성된 자기조립단분자막은 구형의 금속 코어의 곡률반경과 매우 유사하게 구 형상을 가질 수 있고, 자기조립단분자막의 두께에 상응하는 나노 갭의 크기가 균일하게 형성되어 향상된 라만 신호 세기를 가질 수 있다. 특히, 이러한 효과는 플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경이 20 내지 100nm, 구체적으로 20 내지 80nm, 보다 구체적으로 30 내지 70nm, 보다 더 구체적으로 40 내지 60nm 수준일 때, 화학식 2를 만족하는 라만 리포터와의 상호작용으로 형성된 자기조립단분막이 라만 활성 나노입자의 전 영역에서 균일하게 존재하는 SERS 핫 스팟 영역을 형성하여 라만 신호 세기가 현저히 향상될 수 있는 것이다.
a) 단계의 수행 이 후, b) 완충용액, 금속 코어에 라만 리포터가 고정되어 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어 및 금속 전구체가 혼합된 반응액으로부터 라만 리포터가 고정된 금속 코어를 감싸는 금속 쉘을 형성하는 단계가 수행될 수 있다.
금속 쉘을 형성하는 b) 단계에서 반응액에 포함되는 완충용액의 수소이온농도 지수(pH)는 5.5 내지 7.5일 수 있고, 바람직하게 6 내지 7일 수 있다.
완충용액의 완충제와 금속 전구체의 몰비(완충제의 몰수를 금속 전구체의 몰수로 나눈 몰비)는 10 내지 100, 좋게는 20 내지 80일 수 있다.
금속 코어를 감싸도록 형성되는 금속 쉘의 두께 및 형상은 완충용액의 pH 환경 및 반응 물질의 농도에 따라 변경될 수 있고, 앞서 상술한 바와 같이, 금속 코어에 고정된 라만 리포터를 온전하게 감싸는 얇은 금속 쉘을 형성하고, 금속 미립자들에 의해 균일한 크기의 표면 요철을 갖는 금속 쉘을 형성하기 위해서는 완충용액의 pH 및 완충제와 금속 전구체의 몰비는 전술한 범위를 갖는 것이 바람직하다.
구체예로, 완충용액은 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), MES(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid), PBS(Phosphated buffered saline), Tris(2-Amino-2hydroxymethyl propne-1,3-idol), PB(Phosphate buffer), MOPS(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), TAPS(3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]propane-1-sulfonic acid) 및 PIPES(piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid))에서 선택되는 하나 이상을 함유할 수 있다. 이러한 완충용액의 완충제는 금속을 환원시키는 약한 환원제로 작용할 수 있고, 완충용액의 완충제에 의해 제조되는 라만 활성 입자의 안정화를 위한 계면활성제를 배제할 수 있다.
금속 전구체의 금속은 금, 은, 백금, 팔라디움, 니켈, 알루미늄, 구리 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 합금 등을 들 수 있다. 다만, 생체 안정성을 고려하여 금속 전구체의 금속은 금속 코어의 금속과 독립적으로 금 또는 은인 것이 좋다. 일 예로, 금속 전구체의 금속은 금속 코어의 금속과 서로 동일한 금속일 수 있음은 물론이다.
유리한 일 예에 따른 금속 전구체는 HAuCl4, HAuBr4, NaAuCl4, AuCl3·3H2O, NaAuCl4·2H2O, 또는 이들의 혼합물등과 같은 금 전구체일 수 있으며, 또는, AgNO3등과 같은 은 전구체일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, b) 단계는 완충용액, 금속 전구체 용액 및 라만 리포터가 고정된 금속 코어 분산액을 혼합하여 반응액을 제조하고, 15 내지 40℃의 온도, 구체적으로는 15 내지 35℃의 온도, 보다 구체적으로는 15 내지 25℃의 온도, 보다 더 구체적으로는 21 내지 25℃의 상온에서 반응이 수행될 수 있다. 반응액을 10분 내지 50분, 구체적으로는 20분 내지 40분 동안 반응시켜 금속 쉘을 제조할 수 있으나, 본 발명이 반응액의 반응시간에 의해 한정되는 것은 아니다.
이때, 반응 시 교반이 수행될 수 있으며, 교반은 500 내지 1200rpm, 구체적으로 600 내지 1000rpm, 보다 구체적으로 600 내지 800rpm의 속도로 수행될 수 있고, 반응의 종료는 반응액에 과량의 탈이온수를 첨가하여 합성 반응을 억제시킴으로써 이루어질 수 있다.
완충용액에서 완충제의 몰 농도는 10 내지 200mM일 수 있으며 구체적으로 10 내지 100mM일 수 있고, 금속 전구체 용액에서 금속 전구체의 몰 농도는 1 내지 20mM일 수 있으며 구체적으로 1 내지 10mM일 수 있다. 라만 리포터가 고정된 금속 코어 분산액에서 금속 코어의 몰 농도는 0.01 내지 1.0nM, 구체적으로 0.01 내지 0.5nM 일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
완충용액과 금속 전구체 용액은 상술한 완충제와 금속 전구체 간의 몰비를 만족하도록 혼합될 수 있으며, 금속 코어 분산액은 금속 전구체 : 금속 코어의 몰비가 1 : 1x10-7 내지 1x10-5이 되도록 혼합될 수 있다. 이때, 금속 코어(들)에 균일하게 금속 쉘이 형성될 수 있도록, 금속 전구체 용액과 금속 코어 분산액이 먼저 혼합된 후에 완충용액이 혼합될 수 있다.
상세하게, b) 단계는 b1) 금속 전구체 용액과 금속 코어 분산액을 혼합하여 전구체-금속 코어 혼합액을 제조하는 단계; b2) 전구체-금속 코어 혼합액에 완충용액을 혼합하여 반응액을 제조하고 15 내지 40℃의 온도, 유리하게는 상온에서 반응액을 반응시켜 라만 활성 나노입자를 제조하는 단계; 및 b3) 제조된 라만 활성 입자를 분리 회수하고 회수된 라만 활성 나노입자를 완충용액(별도의 완충용액)에 투입하여, 1 내지 10℃의 온도, 구체적으로 1 내지 5℃의 온도로 보관하는 단계;를 포함할 수 있다.
b) 단계에 의해, 금속 코어, 금속 코어를 감싸는 라만 리포터의 자기조립단분자막, 자기조립단분자막을 감싸는 금속 쉘을 포함하는 라만 활성 나노입자가 제조될 수 있으며, 평균 200nm 이하의 크기, 구체적으로 평균 180nm이하의 크기, 실질적으로 50 내지 180nm, 보다 실질적으로 80 내지 150nm 크기의 라만 활성 나노입자가 제조될 수 있다.
일 구체예에 있어, 라만 활성 나노입자의 제조방법은 b) 단계 후, c) 금속 쉘에 분석대상물과 결합(특이적으로 결합)하는 수용체를 고정하는 단계;를 더 포함할 수 있다. c) 단계는 제조된 라만 활성 나노입자 분산액에 수용체를 혼합하여 수행될 수 있으며, 수용체 별로 알려진 프로토콜에 따라 고정이 수행될 수 있음은 물론이다.
또한, a) 단계 전, 구형의 금속 코어가 금속 표면(bare metal surface)을 갖도록, 유기 용매 등을 이용하여 금속 코어를 세척하는 단계가 더 수행될 수 있으나, 이러한 세척은 필요 시 수행하는 것으로 족하다.
(실시예)
직경이 50nm인 구형의 Au 콜로이드 용액(EM.GC50 ,BBI solution) 4mL를 4000rpm으로 10분 동안 원심 분리하여 상층액(supernatant)을 제거한 후, 0.1mM BSPP(Bis(p-sulfonatophenyl)phenylphosphine dihydrate dipotassium salt) 용액 4mL와 혼합하여 0.1nM 몰농도의 Au 코어 분산액을 제조하였다.
Au 코어 분산액 4mL와 10mM의 4-니트로벤젠티올(4-Nitrobenzenethiol, 4-NBT) 용액 16μL를 혼합(4-NBT의 최종 농도는 40μM)하여, 10분 동안 초음파 처리한 후, 4000rpm으로 10분간 원심 분리하여 라만 리포터인 4-NBT의 자기조립단분자막이 형성된 Au 코어 분산액을 회수하였다.
회수된 1mL의 4-NBT의 자기조립단분자막이 형성된 Au 코어 분산액에 pH 6.5의 50mM HEPES 완충용액 5mL 및 5mM HAuCl4(254169, Sigma-Aldrich) 1mL를 투입하여 반응액을 제조 후, 700rpm으로 30분간 교반하였다. 이 때, 완충용액의 pH는 1mM의 NaOH 및 1mM의 HCl을 이용하여 조절하였다.
이 후, 순차적으로 반응액을 4000rpm으로 10분간 원심 분리하여 상층액을 제거 후, 1차적으로 상층액이 제거된 반응액에 0.1mM의 BSPP 4mL를 혼합한 후, 3000rpm으로 10분간 원심 분리하여 2차적으로 상층액을 제거하였다. 이 후, 2차적으로 상층액이 제거된 반응액에 0.1mM의 BSPP 4mL를 추가 혼합하여 2000rpm으로 10분간 5회 원심 분리하여 상층액을 제거한 다음 4mL의 탈이온수를 투입하여 반응을 종료시켰다.
최종적으로 수득한 라만 활성 나노입자를 50mM의 HEPES 완충용액 1ml에 투입하여 4°C의 온도로 보관하였다.
(비교예 1)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 1,4-벤젠디티올(1,4-Benzenedithiol, 1,4-BDT)을 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
(비교예 2)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 4-아미노벤젠티올(4-Aminobenzenethiol, 4-ABT)을 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
(비교예 3)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 2-나프탈렌티올(2-naphthalenethiol, 2-NAT)를 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
(비교예 4)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 3-메톡시벤젠티올(3-Methoxybenzenethiol, 3-MeOBT)을 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
(비교예 5)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 2,3,5,6-테트라플루오르-4-메르캅토벤조산(2,3,5,6-Tetrafluoro-4-mercaptobenzoic acid, TFMBA)을 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
(비교예 6)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 라만 리포터로 2,7-메르캅토-4-메틸쿠마린(2,7-mercapto-4-methylcoumarin, MMC)을 이용하여 Au 코어에 자기조립단분자막이 형성시켰다.
도 2는 실시예의 라만 활성 나노입자를 관찰한 투과전자현미경(TEM) 이미지이다.
Au 코어와 Au 미립자들로 이루어진 다결정체의 Au 쉘 사이에 라만 리포터의 자기조립단분자막이 위치하며, 입자 전 영역에 0.8nm 두께의 균일한 나노 갭이 형성된 것을 확인할 수 있다. 실시예의 라만 활성 나노입자의 평균 크기는 120nm였으며, 쉘을 이루는 Au 미립자의 평균 크기는 34nm였다.
도 3는 실시예 및 비교예 1 내지 비교예 4의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 도시한 도면이다. 도 3(a)는 실시예에 해당되는 SEM 이미지이고, 도 3(b), 도 3(c), 도 3(d) 및 도 3(e)는 각각 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3 및 비교예 4의 SEM 이미지이다.
도 3(a)에 나타난 바와 같이, 실시예는 Au 미립자들에 의해 균일한 크기의 표면 요철을 갖는 쉘이 형성된 라만 활성 나노입자가 제조됨을 확인할 수 있고, 제조된 라만 활성 나노입자의 크기 또한 균일함을 알 수 있다.
실시예의 경우, Au 미립자들이 돌출되어 쉘에 표면 요철이 균일하게 형성됨을 알 수 있으며, 코어 입자 중심을 기준으로 전 방위적으로 미립자의 돌출에 의한 표면 요철이 고르게 형성된 것을 확인할 수 있는 반면에 비교예 1 내지 비교예 4의 경우, 표면 요철이 불균일하게 형성됨을 알 수 있고, 라만 활성 나노입자의 형상 또한 고르지 못함을 확인할 수 있다.
금속 쉘의 표면 전 영역에 균일하게 형성된 울퉁불퉁한 요철에 의해 실시예는 나노입자 내 등방적인 라만 활성을 가져 입자 기준 균일한 SERS 활성을 나타낼 수 있고, 각각의 라만 활성 나노입자가 균일한 크기를 갖기 때문에 입자 간 라만 활성의 편차가 거의 없어 입자 간 균일한 SERS 활성을 나타낼 수 있으며, 이는 후술할 라만 맵핑의 결과에서 알 수 있듯이 실시예는 비교예 1 내지 비교예 6 대비 큰 라만 신호의 증강이 이루어질 수 있어 향상된 라만 신호 세기를 가질 수 있고 더 높은 상관관계를 보일 수 있는 것이다.
또한, 라만 활성 나노입자를 조건으로 반복 제조 시, 실시예의 경우 비교예 1 내지 비교예 6 대비 표면 요철을 갖는 코어-쉘 구조의 라만 활성 나노입자의 재현성이 우수함을 확인하였다.
도 4(a) 및 도 4(b)는 각각 실리콘 기판에 제조된 실시예 및 비교예 1의 라만 활성 나노입자를 위치시킨 후 관찰한 주사전자현미경 사진 및 주사전자현미경으로 관찰한 영역의 라만 맵핑(780nm 레이저, 5mW)을 겹쳐서 도시한 도면이다.
도 4에서 알 수 있듯이, 비교예 1은 SERS 신호가 탐지된 라만 활성 나노입자는 총 라만 활성 나노입자의 24%로 낮은 반면에 실시예는 전체 라만 활성 나노입자 중 83%에서 SERS 신호가 탐지됨을 확인하였고, 이는 실시예의 라만 활성 나노입자가 비교예 1의 라만 활성 나노입자보다 현저히 우수한 상관관계를 가짐을 알 수 있다.
또한, 비교예 2 내지 비교예 6은 비교예 1과 유사한 수준으로 SERS 신호가 탐지됨을 확인하였다.
도 5는 도 4에서 라만 맵핑된 라만 활성 나노입자의 라만 스펙트럼을 도시한 도면이다. 도 5(a)는 실시예에 해당하는 라만 스펙트럼이고, 도 5(b)는 비교예 1의 라만 스펙트럼이다. 도 5에서 알 수 있듯이, 실시예의 경우 비교예 1 대비 55% 향상된 라만 신호 세기를 가짐을 알 수 있다. 비교예 2 내지 비교예 6 역시 마찬가지로 비교예 1과 유사한 수준의 라만 신호 세기를 가짐을 확인하였고, 이로부터 실시예는 비교예 1 내지 비교예 6 대비 향상된 라만 신호 세기를 가짐으로써 목적 물질의 검출에 있어 유리함을 알 수 있다.
이는 전술한 실시예의 라만 활성 나노입자는 비교예 1 내지 비교예 6의 라만 활성 입자 대비 금속 코어 입자 중심을 기준으로 균일한 크기의 나노 갭 및 표면 요철이 전 방위적으로 고르게 형성되고, 각각의 라만 활성 나노입자의 크기 및 형상 또한 고르게 형성되어 가능한 것임을 알 수 있다.
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 구형의 플라즈모닉 금속 코어;
    표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘; 및
    상기 코어 및 쉘 각각과 결합하며 상기 코어와 쉘 사이에 위치하며 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막;을 포함하는 라만 활성 나노입자.
    [화학식 1]
    NO2-Ar-SH
    (상기 화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 라만 리포터는 하기 화학식 2를 만족하는 것인 라만 활성 나노입자.
    [화학식 2]
    Figure 112021046766141-pat00005
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 쉘은 금속 코어의 직경(D) 기준 0.3D 내지 1D의 평균 크기를 갖는 플라즈모닉 금속 미립자를 포함하며, 상기 플라즈모닉 금속 미립자에 의한 표면 요철을 갖는 라만 활성 나노입자.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 쉘에서, 상기 자기조립단분자막과 접하는 쉘의 내면 형상은 구형인 라만 활성 나노입자.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 코어의 평균 직경은 20 내지 100nm인 라만 활성 나노입자.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 자기조립단분자막의 두께는 0.5 내지 2.0nm인 라만 활성 나노입자.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 서로 독립적으로 금, 은, 백금, 팔라디움, 니켈, 알루미늄 및 구리에서 하나 이상 선택되는 금속인 라만 활성 나노입자.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 코어 및 플라즈모닉 금속 쉘은 서로 동일한 금속인 라만 활성 나노입자.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 쉘에 고정되어 분석대상물과 결합하는 수용체를 더 포함하는 라만 활성 나노입자.
  10. 제 2항에 있어서,
    라만 맵핑에서의 표면 증강 라만 산란 신호는 상기 라만 활성 나노입자 전체 중 60% 이상의 라만 활성 나노입자에서 감지되는 것인 라만 활성 나노입자.
  11. a) 구형의 플라즈모닉 금속 코어에 하기 화학식 1을 만족하는 라만 리포터를 포함하는 자기조립단분자막을 형성하는 단계; 및
    b) 완충용액, 상기 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어 및 플라즈모닉 금속의 전구체가 혼합된 반응액을 이용하여, 상기 자기조립단분자막이 형성된 금속 코어를 감싸며 표면 요철을 갖는 플라즈모닉 금속 쉘을 형성하는 단계;
    를 포함하는 라만 활성 나노입자의 제조방법.
    [화학식 1]
    NO2-Ar-SH
    (상기 화학식 1에서 Ar은 (C6-C12)아릴렌기이다)
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 라만 리포터는 하기 화학식 2를 만족하는 것인 라만 활성 나노입자의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112021046766141-pat00006
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 완충용액의 완충제의 몰수를 상기 플라즈모닉 금속의 전구체 몰수로 나눈 몰비는 10 내지 100인 라만 활성 나노입자의 제조방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 완충용액의 완충제 몰 농도는 10 내지 200mM인 라만 활성 나노입자의 제조방법.
  15. 제 11항에 있어서,
    상기 플라즈모닉 금속 코어의 직경은 20 내지 100nm인 라만 활성 나노입자의 제조방법.
  16. 제 11항에 있어서,
    상기 b) 단계 후, c) 상기 플라즈모닉 금속 쉘에 분석대상물과 결합하는 수용체를 고정하는 단계;를 더 포함하는 라만 활성 나노입자의 제조방법.
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