CN101289449A - 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结构式为(A)的2，6－二含氮取代的嘌呤化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物，体外与体内抗肿瘤活性试验显示，本发明化合物体外试验对多种肿瘤细胞具有生长抑制作用，对小鼠Colon26以及小鼠S180肉瘤等肿瘤的生长有明显的抑制作用。

Description

2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等一些治疗手段，但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗，主要存在选择性差、副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物已成为各国药学工作者工作的热点之一。
据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP0353955、W0 9201968、JP10120682、KR9100441等专利文献的相关报道。
在现有技术中也公开了一些取代的嘌呤衍生物，如US4853386公开了一种N6-二取代的嘌呤衍生物，该化合物可用于治疗过敏性疾病；JP2003-55377A和JP2003-119197A公开了具有抗病毒活性的6-环丙基氨基-9H嘌呤类化合物。J.Org.Chem.(2004年69卷3212-3215页)公开了具有抗炎效果的糖基化的嘌呤类衍生物。J.Med.Chem.(1984年27卷，175-181页)公开了N2-丁基苯基-2’-去氧嘌呤衍生物，该化合物具有真核细胞DNAα聚合酶的活性。TetraheronLetters(1998年，39卷，1827-1830)公开2，6，9-三取代的嘌呤衍生物。另外我们在专利CN200510026846中公开了一些具有抗肿瘤效果的化合物。在对N2，N6-二取代的嘌呤化合物抗肿瘤活性筛选的进一步研究中，设计一批具有较好抗肿瘤活性的N2，N6-二取代的嘌呤衍生物，是人们关注的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的N2，N6-二取代的嘌呤衍生物。
本发明提供了一种结构式为(A)的2，6-二含氮取代的嘌呤化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物：
Figure A20071003972500131
其中：W为任意单取代的C1-C6直链或支链烷基氨，任意单取代的C3-C6直链或支链烷基或烯基或炔基氨，任意双取代的C1-C6直链或支链烷基氨，任意双取代的C3-C6直链或支链烷基或烯基或炔基氨，w也可为不同的两个C1～C6直链或支链烷烃取代的氨基，或为不同的两个C3～C6直链或支链烯烃取代的氨基，或者一端为C1～C6的烷烃取代，另一端为C3～C6的烯烃取代的氨基。任意取代的含仲氮杂环(四氢吡咯、哌啶、吗啡、哌嗪等)，所述取代基可以为C1-C6的直链或支链烷基或卤素或羟基；
Y可以为：H或药学上可接受的糖，其中糖优选为下式结构：
Figure A20071003972500132
Z为H或下列基团：
Figure A20071003972500133
Q为下列基团：
Figure A20071003972500134
其中B，E，G，R，T，M为H或C1-C6的直链或支链烷基或卤代烷基、C3-C6环烷基、卤素、CN、NH2、甲氧基、乙氧基或硝基。
优选W为氨基、环丙氨基、环丁氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、烯丙氨基、甲基烯丙氨基、乙基烯丙氨基、丙基烯丙氨基、二烯丙氨基、乙醇氨基或下列基团：
Figure A20071003972500142
较好的W为环丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、烯丙氨基、二烯丙氨基或下列基团：
Figure A20071003972500151
所述化合物的Q优选为下列基团：
Figure A20071003972500152
其中Y为H。
本发明具体提供了以下化合物：
Figure A20071003972500153
Figure A20071003972500161
Figure A20071003972500171
Figure A20071003972500191
本发明的另一目的是提供了一种制备上述化合物A或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物的方法，该方法如下式表示：
Figure A20071003972500192
所述的制备方法包括如下步骤：
1)化合物a在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂或其它催化剂的催化下，先与2，3-二氢吡喃反应，对嘌呤的9位氮进行保护；其中化合物a与2，3-二氢吡喃反应的摩尔比为1∶1-5；再在去酸剂：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，与W缩合制得化合物b；其中化合物a与W的摩尔比为1∶1-5，与W缩合反应温度为20-100℃，优选为40-60℃；
2)将化合物b和Q-NH2通过催化偶联及脱保护基后，得到化合物d，其中化合物b与化合物Q-NH2摩尔比为1∶0.5-2。
在步骤2所述的催化偶联反应中，三邻甲苯基膦(P(o-tolyl)3)、三叔丁基膦(P(Bu-t)3)、2，2′-双二苯基膦-1，1′-联萘(BINAP)、1，1′-双二苯基膦二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂葱(Xantphos)或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3(dba：dibezylideneacetone)、Ni(OAc)2或Ni/C；碱为：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾。溶剂为非质子溶剂：四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
在步骤2的催化偶联反应中，反应温度为15～150℃，优选为55～120℃，也可用微波加热进行反应。在步骤2所述的脱保护成盐反应可以在盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸等酸性条件下进行。其中化合物c与盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸的摩尔比可以为1∶1-10；
Figure A20071003972500201
Figure A20071003972500211
3)化合物d用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中和，制得化合物e。
本发明的又一目的是提供了一种药物组合物，其特征在于该药物组合物由式A的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物和药用辅料组成；所述盐为由有机酸或无机酸得到的酸加合盐，优选酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸；或该盐为由有机碱或无机碱得到的碱加合盐。所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、植入剂或外用制剂。
体外与体内抗肿瘤活性试验显示，本发明化合物A具有抗肿瘤活性。化合物对小鼠Conlon26以及小鼠S180肉瘤的生长都有抑制作用。化合物A或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物可用于制备治疗或预防肿瘤疾病药物。所述肿瘤疾病为肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1-3式I，II，III化合物的制备
实施例1制备标题化合物I
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，在回流下，滴加烯丙胺(7ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12g固体嘌呤物。收率为77.3％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(10.4g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色偶联物11.5g，以氨基喹啉计，收率为82.6％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10.0g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的桔黄色溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.5g甲磺盐。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O，ppm)δ：4.29(2H，s)，5.21(1H，dd，J＝2.0，10.4Hz)，5.32(1H，dd，J＝2.0，17.2Hz)，6.10(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(overlapped)，8.84(2H，overlapped)，8.92(1H，d，J＝8.4Hz)，9.08(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：43.0，106.0，113.2，116.4，121.6，122.4，128.7，129.8，134.2，134.4，138.9，141.1，142.5，144.5，149.3，151.5，155.4。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，并滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出淡黄色固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.4g，即为化合物I。
(+)-ESI MS m/z：318[M+H]+。
实施例2制备标题化合物II
1.在无水乙腈(10ml)·中，加入化合物I(2.5g)和双(三甲基硅基)乙酰胺(3.5ml)，室温下搅拌1h后，加入四乙酰基呋喃核糖(3.5g)溶于乙腈(8ml)的溶液和TMSTF(0.6ml)，加热回流5h，补加BSA(0.7ml)，再搅拌24h，TLC显示，反应完全，减压浓缩。残余物溶于甲醇(15ml)，通入氨气1.5h，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析得到化合物II(2.6g)。
(+)-ESI MS m/z：450[M+H]+。
实施例3制备标题化合物III
1.在化合物I(2.5g)中，加入60％NaH(0.4g)和无水乙腈(50ml)，氮气保护下，搅拌30min。分批加入3，5-二对甲苯磺酸酯基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖1-氯(3g)，约10min加完。加完后在室温下反应2h，过滤，将滤液浓缩至干，得油状物。用柱层析纯化，得固体物(2.5g)。
2.将上述产物，50％甲醇钠(0.6g)和甲醇(100ml)室温搅拌反应5h，用醋酸调节pH到中性，蒸去溶剂。用柱层析纯化残余物，得到化合物III(1.3g)。
(+)-ESI MS m/z：434[M+H]+。
实施例4-6式IV，V，VI化合物的制备
实施例4制备标题化合物IV
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml)，保温下，滴加四氢吡咯(7.8ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.3g固体嘌呤物。收率为75.6％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到11.9g偶联物，以氨基喹啉计，收率为82.6％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到12.0g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.06(4H，s)，2.41(6H，s)，3.93(4H，brs)，7.95(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，8.45(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝8.4Hz)，9.04(1H，d，J＝4Hz)，10.03(1H，s，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.4g，即为化合物IV。
实施例5制备标题化合物V
1.在无水乙腈(10ml)中，加入化合物IV(2.5g)和双(三甲基硅基)乙酰胺(3.2ml)，室温下搅拌1h后，加入四乙酰基呋喃核糖(3.5g)溶于乙腈(8ml)的溶液和TMSTF(0.6ml)，加热回流5h，补加BSA(0.7ml)，再搅拌24h，TLC显示，反应完全，减压浓缩。残余物溶于甲醇(15ml)，通入氨气1.5h，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析得到化合物V(2.3g)。
(+)-ESI MS m/z：464[M+H]+。
实施例6制备标题化合物VI
1.在化合物IV(2.5g)中，加入60％NaH(0.4g)和无水乙腈(50ml)，氮气保护下，搅拌30min。分批加入3，5-二对甲苯磺酸酯基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖1-氯(2.9g)，约10min加完。加完后在室温下反应2h，过滤，将滤液浓缩至干，得油状物。用柱层析纯化，得固体物(2.5g)
2.将上述产物，50％甲醇钠(0.7g)和甲醇(100ml)室温搅拌反应5h，用醋酸调节pH到中性，蒸去溶剂。用柱层析纯化残余物，得到化合物VI(1.4g)
(+)-ESI MS m/z：448[M+H]+。
实施例7-9式VII，VIII，IX化合物的制备
实施例7制备标题化合物VII
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入甲胺盐酸盐(4.6g)，保温下，滴加三乙胺(21ml)，约30min加毕，并保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得11.0g固体嘌呤物。收率为77.7％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(10.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物10.7g，以氨基喹啉计，收率为82.2％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.3g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.44(6H，s)，3.15(3H，s)，7.95(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.0Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，8.70(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz)，8.91(1H，d，J＝8.4Hz)，9.05(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz)，10.14(1H，s，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.2g，即为化合物VII。
实施例8制备标题化合物VIII
1.在无水乙腈(10ml)中，加入化合物VII的游离碱(2.5g)和双(三甲基硅基)乙酰胺(3.7ml)，室温下搅拌1h后，加入四乙酰基呋喃核糖(3.5g)溶于乙腈(8ml)的溶液和TMSTF(0.6ml)，加热回流5h，补加BSA(0.7ml)，再搅拌24h，TLC显示，反应完全，减压浓缩。残余物溶于甲醇(15ml)，通入氨气1.5h，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析得到化合物VIII(2.7g)
(+)-ESI MS m/z：424[M+H]+。
实施例9制备标题化合物IX
1.在化合物VII(2.5g)中，加入60％NaH(0.42g)和无水乙腈(50ml)，氮气保护下，搅拌30min。分批加入3，5-二对甲苯磺酸酯基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖1-氯(3.5g)，约10min加完。加完后在室温下反应2h，过滤，将滤液浓缩至干，得油状物。用柱层析纯化，得固体物(2.3g)
2.将上述产物，50％甲醇钠(0.75g)和甲醇(100ml)室温搅拌反应5h，用醋酸调节pH到中性，蒸去溶剂。用柱层析纯化残余物，得到化合物IX(1.2g)
(+)-ESI MS m/z：408[M+H]+。
实施例10制备标题化合物X
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml)，保温下，加入DL-氨基丙醇(7.0ml)，保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得11.6g固体嘌呤物。收率为70.4％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.6g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得偶联物11.5g，以氨基喹啉计，收率为79.0％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到12.3g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2.44(6H，s)，3.63(2H，m)，4.43(1H，brs)，7.96(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz)，8.00(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，8.82(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝8.4Hz)，9.05(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz)，10.18(1H，s)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(12g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得6.5g，即为化合物X。
(+)-ESI MS m/z：335[M+H]+。
实施例11制备标题化合物XI
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml)，保温下，加入L-氨基丙醇(7.0ml)，保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.2g固体嘌呤物。收率为74.0％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.6g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.1g，以氨基喹啉计，收率为83.2％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.9g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，2.44(6H，s)，3.63(2H，m)，4.43(1H，brs)，7.96(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz)，8.01(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，8.82(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)，8.90(1H，d，J＝8.8Hz)，9.05(1H，d，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz)，10.19(1H，s)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.8g，即为化合物XI。
实施例12制备标题化合物XII
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入甲基哌嗪(9.0g)和三乙胺(8ml)，保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.0g固体嘌呤物。收率为67.4％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.8g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.0g，以氨基喹啉计，收率为77.8％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.5g甲磺酸盐。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.9g，即为化合物XII。
(+)-ESI MS m/z：361[M+H]+。
实施例13制备标题化合物XIII
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，保温下，滴加双烯丙基胺(11.4ml)，约20min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.9g固体嘌呤物。收率为73.1％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(12.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到类白色偶联物12.2g，以氨基喹啉计，收率为79.7％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.8g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.44(6H，s)，4.61(4H，s)，5.19-5.27(4H，m)，6.01(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝8.6Hz)，8.14-8.18(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz)，8.82(1H，d，J＝2.0Hz)，8.86(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝5.4Hz)，9.91(1H，s，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.6g，即为化合物XIII。
实施例14制备标题化合物XIV
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，保温下，滴加哌啶(9.2ml)，约20min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.8g固体嘌呤物。收率为75.2％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.5g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.3g，以氨基喹啉计，收率为75.9％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.7g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.70(6H，m)，2.44(6H，s)，4.19(4H，s)，7.99(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.2Hz)，8.19(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.4Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz)，8.91(1H，d，J＝8.0Hz)，9.05(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz)，9.95(1H，s，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得6.0g，即为化合物XIV。
实施例15制备标题化合物XV
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，保温下，滴加N-乙基哌嗪(10.3g)，约20min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得13.0g固体嘌呤物。收率为70.0％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(12.2g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物13.2g，以氨基喹啉计，收率为83.0％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.9g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.30(3H，d，J＝7.4Hz)，2.43(6H，s)，3.21(4H，m)，3.59(2H，m)，3.70(2H，m)，5.45(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz)，8.08(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.4Hz)，8.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.98(1H，d，J＝8.4Hz)，9.05(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝5.6Hz)，9.77(1H，brs)，9.93(1H，s)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.8g，即为化合物XV。
实施例16制备标题化合物XVI
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9ml)，保温下，滴加入吗啉(7.9ml)，保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得11.2g固体嘌呤物。收率为65.4％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.6g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.5g，以氨基喹啉计，收率为76.8％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.7g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.42(6H，s)，3.78(4H，m)，4.22(4H，s)，7.98(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz)，8.32(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.4Hz)，8.80(1H，d，J＝1.6Hz)，8.94(1H，d，J＝8.8Hz)，9.04(1H，d，J＝5.2Hz)，9.89(1H，s)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.4g，即为化合物XVI。
实施例17：制备标题化合物XVII
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，在回流下，滴加异丙胺(7.7ml)，约15min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得10.8g固体嘌呤物。收率为70.0％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.7g，以氨基喹啉计，收率为83.6％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到9.7g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.35(6H，d，J＝6.4Hz)，2.47(6H，s)，4.35(1H，brs)，7.97(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.6Hz)，8.09(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.4Hz)，8.83(2H，overlapped)，8.89(1H，d，J＝8.4Hz)，9.06(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz)，10.20(1H，s)。
(+)-ESI MS m/z：320[M+H]+。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(9g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得4.8g，即为化合物XVII。
实施例18制备标题化合物XVIII
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，保温下，滴加二乙胺(9.6ml)，约20min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.3g固体嘌呤物。收率为75.1％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(11.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.9g，以氨基喹啉计，收率为82.2％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.3g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.30(6H，t，J＝7.0Hz)，2.44(6H，s)，3.97(4H，brs)，8.02(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz)，8.31-8.35(2H，m)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.94(1H，d，J＝8.4Hz)，9.09(1H，d，J＝5.2Hz)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.5g，即为化合物XVIII。
(+)-ESI MS m/z：334[M+H]+。
实施例19制备标题化合物XIX
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)，在回流下，滴加甲基乙基胺(7.7ml)，约20min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得10.3g固体。收率为65.9％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-甲基-N-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.3g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物10.5g，以氨基喹啉计，收率为75.0％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.2g甲磺酸盐。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.4g，即为化合物XIX。
化合物XIX：(+)-ESI MS m/z：320[M+H]+。
实施例20制备标题化合物XX
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入二甲胺盐酸盐(7.3g)，保温下，滴加三乙胺(22ml)，约30min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得8.9g固体嘌呤物。收率为59.8％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(8.9g)、6-氨基喹啉(4.5g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物10.5g，以氨基喹啉计，收率为86.4％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到9.8g甲磺酸盐。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(9g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得4.9g，即为化合物XX。
化合物XX：(+)-ESI MS m/z：306[M+H]+。
实施例21制备标题化合物XXI
1.于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10g)、乙酸乙酯(50ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.2g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(12ml)，5min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应3h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(8ml)和哌嗪(7.3g)，约20min加毕，并保温反应1h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得12.4g固体嘌呤物。收率为72.7％。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入上步嘌呤物(12.0g)、6-氨基喹啉(5.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.7g，以氨基喹啉计，收率为85.0％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到12.1g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.43(9H，s)，3.22(2H，m)，3.54-3.66(4H，m)，5.41(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝5.2Hz，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.0Hz)，8.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.99(1H，d，J＝8.8Hz)，9.06(1H，d，J＝4.2Hz)，9.98(2H，brs，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.3g，即为化合物XXI。
实施例22制备标题化合物XXII
1.于3000ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(300g)、乙酸乙酯(1500ml)、对甲苯磺酸吡啶盐(3g)。搅拌，加热升温，于内温35℃左右，开始滴加入2，3-二氢吡喃(360ml)，30min内加完，并维持反应温度于50-60℃，保温反应5h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(240ml)，在回流下，滴加环丙胺(204ml)，约30min加毕，并保温反应0.5h。TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50℃真空干燥5h，得364g固体，即为化合物2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。
2.向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基-8-甲基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.2g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.2g，以氨基喹啉计，收率为85.3％。
3.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.3g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.75(2H，s)，0.95(2H，m)，2.41(6H，s)，2.76(3H，s)，3.12(1H，brs)，7.84(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.2Hz)，8.12(1H，s)，8.50(1H，brs，D2O交换消失)，8.71(3H，m)，8.93(1H，d，J＝4.0Hz)，10.05(1H，s，D2O交换消失)。
4.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.3g，即为化合物XXII。
实施例23制备标题化合物XXIII
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基-8-甲氧基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.3g)、催化剂Pd(OAc)2(0.25g)、配体7(0.25g)、叔丁醇钠(4.5g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.0g，以氨基喹啉计，收率为88.8％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.8g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.73(2H，s)，0.93(2H，m)，2.37(6H，s)，3.14(1H，brs)，4.13(3H，s)，7.96(2H，m)，8.30(1H，s，D2O交换消失)，8.64(2H，brs)，8.86(2H，m)，10.01(1H，s，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得6.1g，即为化合物XXIII。
实施例24制备标题化合物XXIV
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基-8-三氟甲基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.6g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(4.0g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物8.5g，以氨基喹啉计，收率为76.8％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(8g)、丙酮(50ml)和水(40ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(3.8ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到8.7g固体。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.69(2H，s)，0.76(2H，brs)，2.40(6H，s)，2.97(1H，brs)，7.77(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.2Hz)，8.46(3H，m)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz)，8.86(1H，brs，D2O交换消失)，9.10(1H，d，J＝4.0Hz)，9.46(1H，brs，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(8g)和40ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得4.5g，即为化合物XXIV。
实施例25制备标题化合物XXV
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入2-甲基-4-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.2g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.0g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物11.8g，以氨基喹啉计，收率为89.9％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.9g固体。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.75(2H，m)，0.87(2H，m)，2.37(6H，s)，2.79(3H，s)，3.10(1H，brs)，7.78(1H，m)，8.02(2H，m)，8.35(1H，brs，D2O交换消失)，8.60(1H，m)，8.91(2H，m)，10.68(1H，s，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.2g，即为化合物XXV。
实施例26制备标题化合物XXVI
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入8-氯-6-氨基喹啉(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.25g)、配体7(0.25g)、叔丁醇钠(4.5g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物4.6g，以氨基喹啉计，收率为37.7％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(4.5g)、丙酮(30ml)和水(30ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(2ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到4.5g固体。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.74(2H，m)，0.98(2H，m)，2.42(6H，s)，3.07(1H，s)，7.63(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.4Hz)，8.47-8.54(2H，m)，8.74-8.87(2H，m)，10.04(1H，brs，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(4g)和25ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得2.3g，即为化合物XXVI。
实施例27制备标题化合物XXVII
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入3-氨基吡啶(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(16.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.4g)、配体7(0.4g)、叔丁醇钠(7.5g)和乙二醇二甲醚(130ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.9g，以氨基吡啶计，收率为69.1％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步化合物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(6ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到12g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.68(2H，m)，0.93(2H，m)，2.38(6H，s)，3.01(1H，brs)，7.97(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝8.8Hz)，8.24(1H，brs，D2O交换消失)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)，8.54(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝8.4Hz)，9.66(1H，s)，10.25(1H，brs，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.3g，即为化合物XXVII。
实施例28制备标题化合物XXVIII
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入2-氨基吡啶(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(16.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.4g)、配体7(0.4g)、叔丁醇钠(7.5g)和乙二醇二甲醚(130ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物10.5g，以氨基吡啶计，收率为56.0％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(6ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到11.7g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.78(2H，m)，0.98(2H，m)，2.39(6H，s)，3.06(1H，brs)，7.30(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，m)，8.30(1H，s)，8.47(1H，s)，9.17(1H，brs，D2O交换消失)，11.71(1H，brs，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(11g)和60ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.0g，即为化合物XXVIII。
实施例29制备标题化合物XXIX
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入4-氨基吡啶(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(16.0g)、催化剂Pd(OAc)2(0.4g)、配体7(0.4g)、叔丁醇钠(7.5g)和乙二醇二甲醚(130ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至于，硅胶柱层析得到偶联物13.7g，以氨基吡啶计，收率为73.4％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(6ml)，固体物全部溶解，成澄清的溶液，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.9g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.71(2H，m)，0.92(2H，m)，2.42(6H，s)，3.05(1H，brs)，8.38(2H，brs)，8.54(2H，m)，8.75(1H，s)，11.03(1H，brs，D2O交换消失)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.0g，即为化合物XXIX。
实施例30制备标题化合物XXX
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入对硝基苯胺(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.9g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3g)、配体7(0.3g)、叔丁醇钠(5.8g)和乙二醇二甲醚(130ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.5g，以氨基吡啶计，收率为85.6％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(5ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.3g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.70(2H，m)，0.95(2H，m)，2.48(6H，s)，3.06(1H，brs)，8.13(2H，m)，8.19(2H，m)，8.49(1H，brs)，8.99(1H，s)，10.26(1H，s)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.1g，即为化合物XXX。
实施例31：制备标题化合物XXXI
1.向250ml三口烧瓶中，依次加入对甲基苯胺(5.0g)、2-氯-N-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(13.7g)、催化剂Pd(OAc)2(0.4g)、配体7(0.4g)、叔丁醇钠(7.5g)和乙二醇二甲醚(130ml)。搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到偶联物12.3g，以氨基吡啶计，收率为72.3％。
2.向250ml单口烧瓶中加入上步偶联物(10g)、丙酮(60ml)和水(60ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(6ml)，在回流下继续反应1h，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到10.8g甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.79(2H，m)，0.97(2H，m)，2.34(3H，s)，2.44(6H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，3.07(1H，brs)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，s)，9.56(1H，brs)。
3.向100ml烧瓶中加入上步甲磺盐(10g)和50ml水，加热搅拌至溶解，滴加10％的碳酸钾溶液，pH调至10左右，析出固体，冷却，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥得5.0g，即为化合物XXXI。
对以上制备得到的部分化合物进行了体外与体内抗肿瘤活性试验。其中体外采用了SRB，MTT法；作用时间为72h。具体活性数据见表一。化合物对小鼠Conlon26结肠癌的生长抑制作用见表二，化合物对小鼠S180肉瘤的生长抑制作用见表三。
表一化合物的体外抗癌活性检测IC50(μM)
  序号   化合物编号   非小细胞肺癌   结肠癌HT-29   人肝癌Bel-7402   淋巴癌Ramos
  1   ADR   0.05   0.38   0.02   0.19
  2   I   3.61   8.61   1.58   5.78
  3   IV   2.28   0.38   0.67   0.67
  4   VII   6.65   4.01   0.23   1.27
  5   X   12.49   24.15   1.78   4.96
  6   XI   17.23   18.29   4.58   5.95
  7   XIII   1.71   1.94   3.46   3.01
  8   XIV   1.33   2.22   4.62   2.93
  9   XV   3.36   4.27   5.46   2.87
  10   XXI   6.27   2.74   2.33   2.33
  11   XXIII   13.18   5.72   5.91   2.63
  12   XXIV   11.69   ＞100   ＞100   ＞100
  13   XXV   13.8   2.25   5.28   5.28
  14   XXVI   3.11   3.13   1.29   1.29
  15   XXVIII   61.41   81.41   80.19   51.91
  16   XXIX   7.55   16.77   4.89   4.14
  17   XXX   11.09   ＞100   ＞100   ＞100
注：ADR为对照药：阿霉素。
表二、化合物对小鼠Colon26结肠癌的生长抑制作用
Figure A20071003972500451
说明：p.o.为口服灌胃给药；i.p.为腹腔注射给药。CTX为注射用环磷酰胺。
表三、化合物对小鼠S180肉瘤的生长抑制作用
Figure A20071003972500452
说明：p.o.为口服灌胃给药；i.p.为腹腔注射给药。CTX为注射用环磷酰胺。
表一的体外活性数据显示多数化合物都具有一定抗肿瘤活性，其中化合物I、VII、XIII、XIV、XV、XXI、XXVI对四种不同的癌细胞均显示了较强的抗肿瘤活性，尤其是化合物IV的活性为最好。根据体内活性测试结果，化合物I当以100mg/kg剂量给药时，对小鼠Colon26结肠癌和小鼠S180肉瘤均有较好的抑制作用。与化合物I相比，化合物XX的抗肿瘤效果更好，当以100mg/kg剂量给药时，对小鼠Colon26结肠癌抑瘤率达72.31％，对小鼠S180肉瘤抑瘤率达72.19％。

Claims (10)

1.结构式为A的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物：
Figure A2007100397250002C1
其中：
W为任意单取代的C1-C6直链或支链烷基氨、任意单取代的C3-C6直链或支链烷基或烯基或炔基氨、任意双取代的C1-C6直链或支链烷基氨，任意双取代的C3-C6直链或支链烷基或烯基或炔基氨；w也可为不同的两个C1～C6直链或支链烷烃取代的氨基、不同的两个C3～C6直链或支链烯烃取代的氨基、一端为C1～C6的烷烃取代另一端为C3～C6的烯烃取代的氨基或任意取代的含仲氮杂环四氢吡咯、哌啶、吗啡或哌嗪；所述取代基为C1-C6的直链或支链烷基、卤素或羟基；Y为H或药学上可接受的糖，其中糖优选为下式结构：
Figure A2007100397250002C2
Z为H或下列基团：
Figure A2007100397250002C3
Q为下列基团：
Figure A2007100397250003C1
上式中B，E，G，R，T，M分别为H或C1-C6的直链或支链烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、卤素、CN、NH2、甲氧基、乙氧基或硝基。
2.根据权利要求1所述的式A化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物，其特征在于其中所述W为氨基、环丙氨基、环丁氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、烯丙氨基、甲基烯丙氨基、乙基烯丙氨基、丙基烯丙氨基、二烯丙氨基、乙醇氨基或下列基团：
Figure A2007100397250004C1
3.根据权利要求1所述的式A化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物，其特征在于其中所述的Y为H；W为环丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、烯丙氨基、二烯丙氨基或下列基团：
4.根据权利要求1所述的式A化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物，其特征在于其中所述的Q为下列基团：
Figure A2007100397250004C3
5.根据权利要求1所述的式A化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物，其特征在于其中所述化合物A为下列化合物：
Figure A2007100397250006C1
Figure A2007100397250008C1
6.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物由权利要求1至6中的任意一项的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物和药用辅料组成；所述盐为由有机酸或无机酸得到的酸加合盐，优选酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸；或该盐为由有机碱或无机碱得到的碱加合盐。
7.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、植入剂或外用制剂。
8.权利要求1至6中的任意一项的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)化合物a在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂或其它催化剂的催化下，先与2，3-二氢吡喃反应，对嘌呤的9位氮进行保护；其中化合物a与2，3-二氢吡喃反应的摩尔比为1∶1-5；再在去酸剂：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，与W缩合制得化合物b；其中化合物a与W的摩尔比为1∶1-5，与W缩合反应温度为20-100℃，优选为40-60℃；
2)将化合物b和Q-NH2通过催化偶联及脱保护基后，得到化合物d，其中化合物b与化合物Q-NH2摩尔比为1∶0.5-2。
所述的催化偶联反应中，三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、2，2′-双二苯基膦-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁、双(2-二苯基膦苯基)醚、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂葱或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Ni(OAc)2或Ni/C；碱为：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾；溶剂为非质子溶剂：四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基丙撑脲、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂；
所述的催化偶联反应中，温度为15～150℃，优选55～120℃或用微波加热反应；
所述的脱保护成盐反应在盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸或柠檬酸存在的酸性条件下进行；其摩尔比为1∶1-10；
Figure A2007100397250010C1
3)化合物d用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中和，制得化合物e。
9.权利要求1至6中的任意一项的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的权利要求1至6中的任意一项的化合物或其盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用，其特征在于所述肿瘤疾病为肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
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