CN101270091A

CN101270091A - 一种阿苯达唑的制备方法

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Publication number: CN101270091A
Application number: CNA2008100239676A
Authority: CN
Inventors: 刘祥宜; 朱建民; 邢国平; 张建峰
Original assignee: CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd
Current assignee: Changzhou Yabang Qh Pharmachem Co ltd; Inner Mongolia Qihui Pharmaceutical Co ltd; Lianyungang Yahui Pharmachem Co ltd
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2008-04-23
Publication date: 2008-09-24
Anticipated expiration: 2028-04-23
Also published as: CN101270091B

Abstract

本发明涉及一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程是通过缩合反应、还原反应和闭环反应制得阿苯达唑产品。在本发明的在缩合反应中以聚乙二醇类相转移催化剂，用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠或硫化钠溶液，通过采用氯化锌络合分离法，从反应混合物中直接分离得到缩合物2－硝基－4－丙硫基苯胺氯化锌络合物，再用碱破坏络合物并溶解氯化锌，得到2－硝基－4－丙硫基苯胺纯品；在还原反应中采用水合肼进行还原；在闭环反应中采用0－甲基异脲甲酸甲酯为环合试剂。本发明具有产品收率高、生产成本低、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的优点。

Description

一种阿苯达唑的制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑氨基甲酸酯类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药阿苯达唑的制备方法。

二、背景技术

阿苯达唑，又名丙硫咪唑，化学名为5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种可人兽两用的广谱高效的抗寄生虫药物。阿苯达唑不仅对猪、牛、羊等动物体内的蛲虫、蛔虫、钩虫和鞭虫有良好的治疗效果，而且对华支睾吸虫、绦虫、包虫、旋毛虫、囊尾蚴虫等均有相当的治疗效果，此外，阿苯达唑还可用于治疗人体脑型、皮肌型囊虫病等。阿苯达唑是苯并咪唑类抗寄生虫药物中药效最强的，对人体和动物毒性低、副作用小。

阿苯达唑最初于1976年由美国史克(Smith Kline)制药公司研制成功。目前国内外专利报道的合成路线可归纳为如下几类：

1、美国专利US 4 152 522报道的，用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。

2、欧洲专利EP 31 473、EP 191 940，美国专利US 4 675 413、日本专利JP 56-95 172和中国专利CN 1 147 507A报道的，用氯磺酸和多菌灵反应生成4-氯磺酰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，还原得到4-巯基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再和卤代正丙烷缩合得到阿苯达唑产品。

3、日本专利JP 74-117 460报道的，用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，水解得到4-巯基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再与卤代正丙烷缩合得到阿苯达唑产品。

相较于第2种和第3种合成路线，第1种合成路线(即邻硝基苯胺路线，美国专利US 4 152 522)的收率高，工艺稳定，成本低，是目前国内外工业化生产阿苯达唑的主要工艺路线。但这一合成路线主要存在如下不足：

1、制备2-硝基-4-丙硫基苯胺的过程中使用了剧毒品氰化钠；

2、得到2-硝基-4-丙硫基苯胺固体的过程中，需要使用超低温条件(零下50-70℃)冷却析晶，不适于工业化生产；

3、制备4-丙硫基邻苯二胺的过程中，使用硫化钠进行还原，会产生大量的含硫废水，污染环境。

目前，阿苯达唑的工业化生产路线是在第1种合成路线(美国专利US 4 152522路线)上做了部分改进：(1)、制备2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，使用氢氧化钠或硫化钠代替剧毒品氰化钠；(2)、由于中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺难分离，中间体4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业生产都采用“一锅煮”法制备阿苯达唑产品，中间不分离。但是，这些合成工艺都存在一些不足，其中主要是如下两点：

1、合成过程中使用大量硫化钠，包括缩合过程和还原过程，产生大量含硫废水，污染环境；同时，环合制备阿苯达唑的过程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯为闭环剂，其本身带有重量比占80～90％的水，从而产生大量废水，污染环境。

2、由于采用“一锅煮”法，中间不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低，色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98％，但产品色泽仍为偏黄或偏红的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进药典标准，不能用于制备人用抗寄生虫药剂。

三、技术内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、生产成本低、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的阿苯达唑制备方法。

本发明的技术内容为：一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下：

(1)、缩合反应过程：向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺；

(2)、还原反应过程：在惰性气体保护下，将2-硝基-4-丙硫基苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-丙硫基苯胺的重量比为4～10；再加入2-硝基-4-丙硫基苯胺总重量的1～10％的活性炭和2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的1～10％的三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量1～2倍的浓度为50～85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收C1～C4烷基醇溶剂后，切入惰性气体减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到4-丙硫基邻苯二胺；

(3)、闭环反应过程：在惰性气体保护下，向4-丙硫基邻苯二胺中加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的浓度为10～20重量％的0-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到40～50℃搅拌0.5～1.5小时；加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的C1～C4有机酸，回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加去离子水析晶，去离子水的体积和4-丙硫基邻苯二胺的重量比为3～10，过滤即得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用溶剂打浆泡洗后过滤干燥得到阿苯达唑产品。

本发明中各反应的化学方程式如下：

在上述制备方法中，C1～C4烷基醇优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙烷的滴加量优选为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1～1.3倍；采用的聚乙二醇200～20000优选聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量优选为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；氯化锌溶液的浓度优选为40～60重量％。

在上述制备方法中，活性炭加入量优选为2-硝基-4-丙硫基苯胺总重量的3～6％；三氯化铁加入量优选为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；水合肼的浓度优选为80～85重量％，滴加量优选为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的1.3～1.8倍；O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液的浓度优选为10～13重量％，用量优选为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.2～2倍；C1～C4有机酸优选甲酸和乙酸，其用量优选为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.5～2倍。

在上述制备方法中，阿苯达唑粗品进行打浆泡洗时用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或其中的两种或数种以任意比混合的溶剂，打浆泡洗用的溶剂的体积和4-丙硫基邻苯二胺重量的比为3～10。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

1、在制备缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于2-硝基-4-巯基苯胺的硫酚盐溶于水中，呈水相，而溴丙烷呈油相，直接反应时速度慢、收率低；本发明通过加入聚乙二醇类相转移催化剂，大幅缩短反应时间；同时聚乙二醇类相转移催化剂不会被碱液破坏，反应中用纯氢氧化钠溶液代替已报道工艺中的氰化钠和硫化钠溶液，不仅提高了产品合成收率，而且摒弃使用有毒或易污染环境的氰化钠和硫化钠。

2、在分离缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于体系中各种有机物(如产品2-硝基-4-丙硫基苯胺及其前体2-硝基-4-硫氰基苯胺的碱中和产物等)和无机物(如副产物溴化钠，含硫化物等)混合在一起，很难通过物理方法分离出2-硝基-4-丙硫基苯胺产品。本发明通过采用化学分离法——氯化锌络合分离法，从反应混合物中直接分离得到缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌络合物，再用碱破坏络合物并溶解氯化锌，得到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品，过程简单，易操作。

3、通过氯化锌络合分离法分离出缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺后，体系中残留的大部分是无机盐类，主要是溴化钠，直接排放会污染环境；在本发明工艺中，由于已分离出缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺，残液可以直接蒸馏，回收体系中的有机溶剂后，蒸除部分水，使溶液过饱和，然后冷却析晶，得到溴化钠固体，回收率可达80％以上。

4、本发明使用清洁高效的水合肼还原工艺替代硫化钠还原工艺，避免产生大量含硫废水，影响环境；同时，采用水合肼进行还原，4-丙硫基邻苯二胺收率超过90％，产品纯度超过99％，过程中使用的溶剂几乎可以全部蒸除，回收率大于90％。

5、环合制备阿苯达唑的过程中，本发明采用0-甲基异脲甲酸甲酯为环合试剂，使整个反应在有机溶媒中进行，反应结束后，可以通过蒸馏回收有机溶媒，减少过程中使用的水量，避免目前工业生产中普遍使用的采用氰氨基甲酸甲酯工艺，会产生大量酸性废水的问题。

四、具体实施

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1、

(1)、缩合反应过程：向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升甲醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液；加毕，在65℃温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入29.5克溴丙烷和4克的聚乙二醇400(PEG400)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加54.5克浓度为50重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到34.7克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为81.8％，含量≥99％；

(2)、还原反应过程：在氮气保护下，向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入34.7克上步制备的2-硝基-4-丙硫基苯胺、330毫升甲醇，搅拌溶解；加入1.2克活性炭和0.8克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加15.4克浓度为80重量％的水合肼，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收大部分甲醇后，切入氮气，减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到27.1克4-丙硫基邻苯二胺，收率为91.0％，含量≥99％：

(3)、闭环反应过程：在氮气保护下，向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入27.1克上步制备的4-丙硫基邻苯二胺、230克浓度为13重量％的O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到45℃搅拌1小时；加入17.9克乙酸，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加150毫升去离子水析晶，过滤得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用90毫升甲醇和90毫升四氢呋喃打浆泡洗，得到33.9克阿苯达唑产品，收率为85.9％，含量≥99％，总收率为64.0％。

实施例2、

(1)、缩合反应过程：向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加45克浓度为50重量％的氢氧化钾溶液；加毕，在95℃温度下反应9小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入32克溴丙烷和6克的聚乙二醇600(PEG600)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加68.5克浓度为40重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到36.0克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为84.9％，含量≥99％。

(2)、还原反应过程：在氮气保护下，向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入36.0克上步制备的2-硝基-4-丙硫基苯胺、280毫升丙醇，搅拌溶解；加入1.7克活性炭和1.4克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加15.5克浓度为85重量％的水合肼，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收大部分丙醇后，切入氮气，减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到28.1克4-丙硫基邻苯二胺，收率为90.9％，含量≥99％。

(3)、闭环反应过程：在氮气保护下，向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入28.1克上步制备的4-丙硫基邻苯二胺、305克浓度为10重量％的O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到45℃搅拌1小时；加入13.6克甲酸，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加150毫升去离子水析晶，过滤得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用90毫升丙酮和90毫升四氢呋喃打浆泡洗，过滤干燥得到34.3克阿苯达唑产品，收率为83.8％，含量≥99％，总收率为64.7％。

实施例3、

(1)、缩合反应过程：向1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入78.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、400毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加80克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液；加毕，在65℃温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入64.0克溴丙烷和12克的聚乙二醇600(PEG600)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加140克浓度为40重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用40毫升甲醇和160毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加80克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到70.2克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为82.8％，含量≥99％。

(2)、还原反应过程：在氮气保护下，向1000毫升带有温度计和搅拌的四口烧瓶中，依次加入70.2克上步制备的2-硝基-4-丙硫基苯胺、400毫升丙醇，搅拌溶解；加入3.5克活性炭和2.7克三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加30.5克浓度为85重量％的水合肼，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完毕；过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收大部分丙醇后，切入氮气，减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到54.9克4-丙硫基邻苯二胺，收率为91.1％，含量≥99％。

(3)、闭环反应过程：在氮气保护下，向1000毫升带有温度计和搅拌的四口烧瓶中，依次加入54.9克上步制备的4-丙硫基邻苯二胺、460克浓度为13重量％的0-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到45℃搅拌1小时；加入36.2克乙酸，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加300毫升去离子水析晶，过滤得阿苯达唑粗品，粗品用150毫升甲醇和100毫升丙酮打浆泡洗，过滤干燥68.1克阿苯达唑产品，收率为85.2％，含量≥99％，总收率为64.2％。

Claims

1、一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下：

(3)、闭环反应过程：在惰性气体保护下，向4-丙硫基邻苯二胺中加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的浓度为10～20重量％的O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到40～50℃搅拌0.5～1.5小时；加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的C1～C4有机酸，回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加去离子水析晶，去离子水的体积和4-丙硫基邻苯二胺的重量比为3～10，过滤即得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用溶剂打浆泡洗后过滤干燥得到阿苯达唑产品。

2、根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征是C1～C4烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙烷的滴加量为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1～1.3倍；聚乙二醇200～20000为聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；氯化锌溶液的浓度为40～60重量％，活性炭加入量为2-硝基-4-丙硫基苯胺总重量的3～6％；三氯化铁加入量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；水合肼的浓度为80～85重量％，滴加量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的1.3～1.8倍；0-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液的浓度为10～13重量％，用量为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.2～2倍；C1～C4有机酸优选甲酸和乙酸，其用量为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.5～2倍。

3、根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征是阿苯达唑粗品进行打浆泡洗时用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或其中的两种或数种以任意比混合的溶剂，打浆泡洗用的溶剂的体积和4-丙硫基邻苯二胺重量的比为3～10。