CN104945292A - 4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺 - Google Patents

Abstract

涉及4-丙硫基邻苯二胺制备工艺。本发明提供了以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，加热条件下，经镍铝合金和氯化铵水溶液还原，得到4-丙硫基邻苯二胺。该工艺收率高，操作简单，后处理简便，具有较好的应用前景。

Description

4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及阿苯达唑合成关键中间体4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺。

技术背景

阿苯达唑是一种高效广谱驱虫药，对狗、羊等温血动物体内的蛲虫、线虫、蛔虫等寄生虫类具有显著地防治效果。也可用于人类脑型、皮肌型囊虫病。对人体、动物毒性低、副作用小。自上世纪70年代中期以来，国内外关于阿苯达唑的合成路线已有不少报道，其现有的合成路线主要归纳为如下几条：

1）以邻硝基苯胺为起始原料的合成路线：

1979年，US4152522中报道，邻硝基苯胺与硫氰酸盐在溴或氯存在下生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。硝基经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺，然后与氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑。该路线反应所用单质溴、溴代正丙烷、氰化钠均具有较大毒性，硫化钠还原产生大量含硫废水污染环境。

2）农药多菌灵为原料的路线

JP74-117460报到用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨甲酸甲酯，再经水解、硫醚化得到阿苯达唑，收率偏低，且硫氰化中醋酸用量过大。EP31473、EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，还原得到4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再经醚化得到阿苯达唑。同样存在反应收率偏低的缺点，且反应条件较前者更苛刻。

3）以邻苯二胺为原料的路线：

张长利等（中国医药工业杂志，1988, 9: 379）报道用邻苯二胺在硫氰酸钾和溴作用下制得4-硫氰基邻苯二胺，然后经还原和环合生成阿苯达唑。由于邻苯二胺易被氧化，第一步反应不易进行，且总收率仅为45.8%。

相比较，第一条合成路线收率高，合成工艺稳定，成本低，是目前国内外普遍采用的生产工艺路线。2-硝基-4-丙硫基苯胺还原制备4-丙硫基邻苯二胺是制备阿苯达唑的关键步骤，通常采用硫化钠或硫氢化钠还原，收率良好，不会还原脱除丙硫基。但是，硫化钠还原一步存在大量含硫废水，环保压力较大。CN101270091A以水合肼-三氯化铁代替硫化钠进行硝基还原，收率达到90%以上，且产品纯度超过99%。蒋景阳等（精细化工，2003, 20(7):437）利用Ru₃(CO)₉(TPP)₃为催化剂，CO还原得到4-丙硫基邻苯二胺，转化率为83%，选择性为98%。此外，US3915986和US 4136174等采用Pd和Pt催化氢化方法，HU52755采用三氯化铁-水合肼还原法，先后制备了该化合物。但是，由于存在丙硫基具有还原性，易被金属催化氢化还原，且易造成金属催化剂失活；水合肼-三氯化铁还原法中，水合肼易燃易爆，反应形成铁泥不易滤除；CO还原法需要高压。

因此，需要寻找条件温和、无需高压、后处理简便的制备工艺，获得4-丙硫基邻苯二胺，为阿苯达唑的合成提供原料。

发明内容

本发明旨在提供条件温和、无需高压、后处理简便的4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺，具体实施方案如下：

一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，它是以2-硝基-4-丙硫基苯胺为起始原料，经如下化学反应进行：

反应步骤如下：

以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，镍铝合金为催化剂，在热氯化铵水溶液中，经还原反应、趁热过滤、萃取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。

所述镍铝合金催化剂的用量为0.1~5倍量，优选为0.5~3倍量，氯化铵的用量为1~10倍量，优选为2~6倍量，反应温度为50~100℃，优选为70~90℃，萃取用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。

具体实施方式

实施例1

氯化铵（13 g，0.25 mol）溶于水（100 mL），加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol），80-90 ℃搅拌下，分批缓慢加入镍铝合金（20 g，0.2 mol）。加毕，继续同温反应，用薄层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却，乙酸乙酯萃取，合并酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17.4 g，收率为95.6 %。

实施例2

氯化铵（13 g，0.25 mol）溶于水（100 mL），加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol），80-90 ℃搅拌下，分批缓慢加入镍铝合金（10 g，0.1 mol）。加毕，继续同温反应，用薄层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17 g，收率为93.4 %。

实施例3

氯化铵（21.8 g，0.4 mol）溶于水（100 mL），加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol），80-90 ℃搅拌下，分批缓慢加入镍铝合金（20 g，0.2 mol）。加毕，继续同温反应，用薄层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却，氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺17.6 g，收率为96.7 %。

实施例4

氯化铵（21.8 g，0.4 mol）溶于水（100 mL），加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol），70-80 ℃搅拌下，分批缓慢加入镍铝合金（20 g，0.2 mol）。加毕，继续同温反应，用薄层色谱跟踪反应完毕，趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却，氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，得4-丙硫基邻苯二胺16.8 g，收率为92.3 %。

Claims (5)

1.一种制备4-丙硫基邻苯二胺的新方法，其特征在于：它是经过下述化学反应方程式进行：

通过上述反应式制备步骤如下：

以2-硝基-4-丙硫基苯胺为原料，镍铝合金为催化剂，在热氯化铵水溶液中，经还原反应、趁热过滤、萃取、水洗、干燥和旋转蒸发等，得到4-丙硫基邻苯二胺。

2.权利要求1中所述的镍铝合金催化剂的用量为0.1~5倍量，优选为0.5~3倍量。

3.权利要求1中所述的氯化铵的用量为1~10倍量，优选为2~6倍量。

4.权利要求1中所述的反应温度为50~100℃，优选为70~90℃。

5.权利要求1中所述的萃取用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。