CN113912549A - 一种阿苯达唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿苯达唑的制备方法，其解决了现有技术制备阿苯达唑生产成本高，生产原料不稳定，制备过程产生三废多、不安全，制备的阿苯达唑纯度低，不适于工业化生产的技术问题，其包括以下步骤：(1)向反应容器中加入4‑硫氰基邻苯二胺，加入溶剂C搅拌至充分溶解，向反应容器中吹入氮气，在先加入氨基钠搅拌，后加入氯丙烷，升温并保温反应，反应结束后冷却至室温，过滤后得中间产物5‑丙硫基‑1H‑苯并咪唑‑2‑胺；(2)向5‑丙硫基‑1H‑苯并咪唑‑2‑胺中加入缚酸剂，加入氯甲酸甲酯，在保温条件下搅拌反应，经蒸馏去除溶剂C后得阿苯达唑粗品；(3)阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。本发明用于阿苯达唑的制备。

Description

一种阿苯达唑的制备方法
技术领域
本发明属于驱虫药制备领域，具体涉及一种阿苯达唑的制备方法。
背景技术
阿苯达唑为高效、广谱的驱虫新药，对肝片吸虫、绦虫、肺和胃肠道线虫均有显著药效。在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖，为苯并咪唑类药物中作用最强的一种，是目前防治畜禽寄生虫病的首选药物。
专利WO2012070069A8公开了一种制备阿苯达唑的方法，该方法将水性碱金属硫化物反应来还原4-丙基硫代-2-硝基苯胺的硝基硫化物以获得4-丙基硫代苯二胺，在酸的存在下用甲基氰基氨基甲酸盐的碱或碱土金属盐冷凝4-丙基硫代苯二胺形成阿苯达唑。此专利方法的主要缺点是使用大量的溴和甲基氰基氨基甲酸盐，在生产过程中会产生大量的废水废盐，造成资源上的浪费。
专利CN101270091A通过缩合反应、还原反应和闭环反应制得阿苯达唑产品。该专利用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠或硫化钠溶液，通过采用氯化锌络合分离法得到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品后，使用水合肼还原得到还原产物，在闭环反应中采用甲基异脲甲酸甲酯为环合试剂。此专利提供的方法虽不会产生大量的三废，但原料水合肼及氧甲基异脲甲酸甲酯存在成本高、不稳定和难以储存的问题，且水合肼具有一定的毒性，存在安全风险。
美国专利US4152522用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。
上述几种专利中，美国专利US4152522工艺路线收率高、工艺稳定、成本低，是目前国内外工业化生产阿苯达唑的主要工艺路线，但这一合成路线主要存在如下不足：1.制备2-硝基-4-丙硫基苯胺的过程中使用了剧毒品氰化钠；2.制备2-硝基-4-丙硫基苯胺固体的过程中，需要使用超低温条件(零下50～70℃)冷却析晶，不适于工业化生产；3.制备4-丙硫基邻苯二胺的过程中，使用硫化钠进行还原，会产生大量的含硫废水，污染环境。
专利CN101270091A对此工艺进行改进，用纯氢氧化钠溶液代替氰化钠溶液，解决原料剧毒的安全风险，用水合肼代替硫化钠进行还原解决含硫废水问题。专利WO2012070069A8则选用性碱金属硫化物来还原，甲基氰基氨基甲酸盐的碱或碱土金属盐冷凝4-丙基硫代苯二胺形成阿苯达唑。但是，这些合成工艺仍存在一些不足，主要有以下几点：(1)4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业上一般采用“一锅法”制备阿苯达唑产品，中间不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低、色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98％，但产品色泽仍为偏黄或偏红的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进的药典标准，不能用于制备人用抗寄生虫药剂。(2)环合制备阿苯达唑的过程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯为闭环剂，其本身带有重量比占80～90％的水，从而产生大量废水，污染环境。
发明内容
本发明就是针对上述技术问题，提供一种产品收率高、纯度高、生产成本低、生产过程安全、环保，并适于工业化生产的阿苯达唑制备方法。
为此，本发明包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入4-硫氰基邻苯二胺，加入溶剂C搅拌至充分溶解，向反应容器中吹入氮气提供绝氧环境，在一定的温度下先加入氨基钠搅拌反应，后加入氯丙烷，升温并保温反应，后冷却至室温，过滤后所得固体为中间产物5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
化学方程式如下所示：
Figure BDA0002574777650000031
(2)向步骤(1)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入缚酸剂，在一定的温度下加入氯甲酸甲酯，在保温条件下搅拌反应，过滤后所得固体为阿苯达唑粗品；
化学方程式如下所示：
Figure BDA0002574777650000032
(3)步骤(2)制得的阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
优选的，4-硫氰基邻苯二胺的制备方法包括以下步骤：
(1)硫氰化反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺，加入溶剂A搅拌至充分溶解，加入硫氰酸铵，在40℃的条件下搅拌至充分溶解；降温至15～25℃并在保温的条件下边搅拌边通入氯气，后边搅拌边加入纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在5～25℃并保温，过滤，过滤后所得固体为4-硫氰基邻硝基苯胺；
化学方程式如下所示：
Figure BDA0002574777650000041
其中，溶剂A的质量为邻硝基苯胺质量的3倍，邻硝基苯胺、硫氰酸铵和氯气的摩尔比为1:1.1:1.05～1.2，纯化水的质量为邻硝基苯胺质量的0.5～2倍；溶剂A为醇类，溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种；
(2)还原反应：将步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺加入溶剂B搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中；加入催化剂后关闭高压反应釜，向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后，向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后所得固体为4-硫氰基邻苯二胺；
化学方程式如下所示：
Figure BDA0002574777650000042
其中，溶剂B的质量为4-硫氰基邻硝基苯胺质量的3倍，催化剂的质量为4-硫氰基邻硝基苯胺质量的2％～20％；溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种；催化剂为雷尼镍或钯碳。
优选的，步骤(1)中溶剂C为非质子极性溶剂，溶剂C为丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
优选的，步骤(1)中4-硫氰基邻苯二胺、氨基钠与氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1:1.05～1.2。
优选的，步骤(1)中溶剂C的质量为4-硫氰基邻苯二胺质量的4倍。
优选的，步骤(1)中加入氨基钠至加入氯丙烷的温度为15～45℃，加入氨基钠的搅拌反应时间为30分钟；加入氯丙烷后升温及保温的温度为50～80℃，保温反应时间为30～120min。
优选的，步骤(2)中缚酸剂为弱碱，缚酸剂为醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
优选的，步骤(2)中5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1～1.1。
优选的，步骤(2)中缚酸剂的质量为步骤(1)中4-硫氰基邻苯二胺质量的0.2倍。
优选的，步骤(2)中加入氯甲酸甲酯及保温搅拌的温度为20～40℃，搅拌反应时间为60～120min。
本发明的有益效果：
本发明先通过硫氰化反应和还原反应生成4-硫氰基邻苯二胺；然后向4-硫氰基邻苯二胺中加入氨基钠，再加入氯丙烷进行回流反应，即可制得中间产物“5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺”；
其中，通过4-硫氰基邻苯二胺生成5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺反应机理如下：
Figure BDA0002574777650000051
Figure BDA0002574777650000061
分离后加入氯甲酸甲酯反应，经过滤即可制得最终产物阿苯达唑。
与通过中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺中间体合成阿苯达唑的工艺相比，本发明的副产物处理相对简单，原子利用率高；同时本发明解决了传统“一锅法”难以制得高纯度阿苯达唑的弊端，且使用氯甲酸甲酯比使用氰氨基甲酸甲酯制备阿苯达唑的工艺产生的三废少，更环保。
本发明作为一种阿苯达唑合成的新路线，具有原子利用率高、副产物少、产品收率高、纯度高、产生的三废少，环保的优点。此外，本发明生产过程安全，生产成本低，适于工业化生产，市场前景广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的原料，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g甲醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至15℃并保持温度边搅拌边通入7.44g氯气，通入完毕后边搅拌边加入6.91g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在5℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为96.2％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g甲醇搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入0.39g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为97.8％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基甲酰胺搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在15℃下加入2.35g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入4.96g氯丙烷，升温至80℃并保温反应30min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钠，在20℃下加入5.69g氯甲酸甲酯，保温搅拌120min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为81.5％。
实施例2
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g乙醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至18℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加入13.82g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在10℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为97.5％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g乙醇搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入0.98g钯碳后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为98.4％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g丙酮搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在30℃下加入2.46g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入5.20g氯丙烷，升温至70℃并保温反应45min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g醋酸钠，在30℃下加入5.97g氯甲酸甲酯，保温搅拌110min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为91.3％。
实施例3
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g丙醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至20℃并保持温度边搅拌边通入8.51g氯气，通入完毕后边搅拌边加入20.73g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在15℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为97.1％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g丙醇搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入1.95g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为98.4％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基亚砜搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在45℃下加入2.58g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入5.67g氯丙烷，升温至60℃并保温反应60min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钾，在40℃下加入6.25g氯甲酸甲酯，保温搅拌100min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为90.8％。
实施例4
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g丁醇搅拌至充分溶解，加入7.99g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至22℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加入27.64g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在20℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为94.0％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g丁醇搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入2.93g钯碳后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为98.5％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基甲酰胺搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在45℃下加入2.46g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入4.96g氯丙烷，升温至50℃并保温反应75min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钠，在40℃下加入6.25g氯甲酸甲酯，保温搅拌90min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为88.1％。
实施例5
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g甲醇搅拌至充分溶解，加入9.13g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至25℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加入13.82g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在25℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为97.0％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g四氢呋喃搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入3.90g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为97.0％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g丙酮搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在30℃下加入2.46g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入5.67g氯丙烷，升温至60℃并保温反应100min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g醋酸钠，在30℃下加入5.69g氯甲酸甲酯，保温搅拌80min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为88.3％。
实施例6
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g甲醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至25℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加入13.82g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在15℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为96.6％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g甲苯搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入0.98g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为97.6％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基亚砜搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在30℃下加入2.46g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入5.67g氯丙烷，升温至60℃并保温反应120min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钾，在30℃下加入5.97g氯甲酸甲酯，保温搅拌70min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为92.7％。
实施例7
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g甲醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至25℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加13.82g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在25℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为97.0％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g二甲苯搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入0.98g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为98.0％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基甲酰胺搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在45℃下加入2.35g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入4.96g氯丙烷，升温至60℃并保温反应75min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钠，在40℃下加入5.69g氯甲酸甲酯，保温搅拌60min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为84.4％。
实施例8
(1)称取13.82g邻硝基苯胺加入到250ml四口瓶中，加入41.46g甲醇搅拌至充分溶解，加入8.37g硫氰酸铵，在40℃下搅拌至充分溶解；降温至20℃并保持温度边搅拌边通入7.80g氯气，通入完毕后边搅拌边加入13.82g纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在15℃并保温，过滤，过滤得固体4-硫氰基邻硝基苯胺；
计算4-硫氰基邻硝基苯胺收率为97.0％；
(2)称取19.5g步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺，加入58.5g甲苯搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中，加入0.98g雷尼镍后关闭高压反应釜；向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后得固体4-硫氰基邻苯二胺。
计算4-硫氰基邻苯二胺液相收率为97.5％。
(3)称取10g步骤(2)制得的4-硫氰基邻苯二胺加入到250ml四口瓶中，加入40g二甲基甲酰胺搅拌至充分溶解，向四口瓶中吹入氮气提供绝氧环境，在30℃下加入2.58g氨基钠保温搅拌反应30min，后保持温度加入5.67g氯丙烷，升温至60℃并保温反应75min，冷却至室温，过滤后得中间产物固体5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
(4)向步骤(3)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入2g碳酸钠，在20℃下加入6.25g氯甲酸甲酯，保温搅拌90min，过滤后得固体阿苯达唑粗品；将阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
计算最终产物收率为93.3％。
以上虽然结合实施例对本发明作了详细的说明，但是所属技术领域的技术人员能够理解，在不脱离本发明宗旨的前提下，在权利要求保护范围内，还可以对上述实施例进行变更或改变等。

Claims (10)

1.一种阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入4-硫氰基邻苯二胺，加入溶剂C搅拌至充分溶解，向反应容器中吹入氮气提供绝氧环境，在一定的温度下先加入氨基钠搅拌反应，后加入氯丙烷，升温并保温反应，后冷却至室温，过滤后所得固体为中间产物5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺；
化学方程式如下所示：
Figure FDA0002574777640000011
(2)向步骤(1)制得的5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺中加入缚酸剂，在一定的温度下加入氯甲酸甲酯，在保温条件下搅拌反应，过滤后所得固体为阿苯达唑粗品；
化学方程式如下所示：
Figure FDA0002574777640000012
(3)步骤(2)制得的阿苯达唑粗品经打浆漂洗后，过滤并干燥，得最终产物阿苯达唑。
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，所述4-硫氰基邻苯二胺的制备方法包括以下步骤：
(1)硫氰化反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺，加入溶剂A搅拌至充分溶解，加入硫氰酸铵，在40℃的条件下搅拌至充分溶解；降温至15～25℃并在保温的条件下边搅拌边通入氯气，后边搅拌边加入纯化水进行结晶，纯化水加入完毕后控制温度在5～25℃并保温，过滤，过滤后所得固体为4-硫氰基邻硝基苯胺；
化学方程式如下所示：
Figure FDA0002574777640000021
其中，溶剂A的质量为邻硝基苯胺质量的3倍，邻硝基苯胺、硫氰酸铵和氯气的摩尔比为1:1.1:1.05～1.2，纯化水的质量为邻硝基苯胺质量的0.5～2倍；所述溶剂A为醇类，所述溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种；
(2)还原反应：将步骤(1)制得的4-硫氰基邻硝基苯胺加入溶剂B搅拌至充分溶解，后投入到高压反应釜中；加入催化剂后关闭高压反应釜，向高压反应釜中充入氮气，将空气排空后，向高压反应釜中持续通入氢气使压力维持在2～3Mpa，升温至70℃并保温搅拌反应3h，过滤后所得固体为4-硫氰基邻苯二胺；
化学方程式如下所示：
Figure FDA0002574777640000022
其中，溶剂B的质量为4-硫氰基邻硝基苯胺质量的3倍，催化剂的质量为4-硫氰基邻硝基苯胺质量的2～20％；所述溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种；所述催化剂为雷尼镍或钯碳。
3.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂C为非质子极性溶剂，所述溶剂C为丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
4.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中4-硫氰基邻苯二胺、氨基钠与氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1:1.05～1.2。
5.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中溶剂C的质量为4-硫氰基邻苯二胺质量的4倍。
6.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加入氨基钠至加入氯丙烷的温度为15～45℃，加入氨基钠的搅拌反应时间为30分钟；加入氯丙烷后升温及保温的温度为50～80℃，保温反应时间为30～120min。
7.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缚酸剂为弱碱，所述缚酸剂为醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-胺与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1～1.1。
9.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中缚酸剂的质量为步骤(1)中4-硫氰基邻苯二胺质量的0.2倍。
10.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入氯甲酸甲酯及保温搅拌的温度为20～40℃，搅拌反应时间为60～120min。
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