CN101258405A - 带有具有均质流分布的基体的装置 - Google Patents

Abstract

一种包含流体室的装置，该流通腔室包含入口、出口、和位于所述入口和所述出口之间的腔室中的流体可渗透的、可压缩的基体，所述可压缩的基体在较高的压缩度值时具有较高的流阻，和多个从所述入口通向所述出口的且通过所述基体的包含较短长度的流动通道和较长长度的流动通道的流动通道。其中所述基体是在至少一个维度上被压缩，沿着较短长度的流动通道比在较长长度流动通道更强地被压缩。

Description

带有具有均质流分布的基体的装置

发明领域

本发明涉及具有包含嵌入基体的流通池的流体装置、用于制造流体装置的方法和仪器、包括所述装置的系统和上述装置的使用方法。

根据本发明的流体装置的应用范围是不同的，取决于该基体，例如固相吸附器、过滤器、固相反应器。该装置具有改善的流体行为并且容易生产。

发明背景

用于进行化学反应的装置具有广泛应用。特别地，在化学分析中，例如用于测定像血液中的胆甾醇的体液组分，通常使用包含用于去除干扰进一步分析的组分的绒质(fleece)的装置，例如池。而且，从EP 0738733已知用于分离来自体液的核酸的装置。然而，这种装置没有集成样品制备和探测。集成设备具有安全性、防止污染和可能与其它功能(例如，探测)结合的优点。

更复杂的分析需要更精密的装置。例如，在US 6,537,501中公开了一种包含微流体通道和更扩展的隔室的圆筒，像废物收集容器。

在JP 2004-163161，公开了具有平行的包含用于分离核酸的基体的上下侧壁的基本平坦的隔室。在其中，将几层绒质插入该隔室中且被统一地压制以增加核酸的可提取性。因此，该流体流动是不均匀的。这导致绒质的较低粘合能力和需要较高的用液量。

本发明的目标是为设备提供改善的使用稳定性。

发明概述

本发明的第一主题是一种包含流通腔室的流体装置，所述流通腔室包含：

-入口

-出口，和

-位于在所述入口和所述出口之间的腔室中的流体可渗透的、可压缩的基体，与在较高的该压缩度值时相比较，所述可压缩的基体在较低的压缩度值时具有较高的流阻，和多个从所述入口通向所述出口的穿过所述基体的包含较短长度流动通道和较长长度流动通道的流体通道，

其中，所述基体是在至少一个维度上被不均匀地压缩，在较短长度的流动通道中比在较长长度流动通道更强地被压缩。

本发明的另一主题是包含流通腔室的流体装置，所述腔室包含：

-入口，

-出口，

-侧壁，

-上壁和下壁，在所述上壁和所述下壁之间的最大距离不超过20mm，更优选5-0.3mm，最优选地0.3-3mm，和

-流体可渗透的、可压缩的基体，该基体位于所述入口和所述出口之间，所述可压缩的基体在较高的压缩速率时具有较高的流阻，多个从所述入口通向所述出口的穿过所述基体的流动通道，它包含较短的和较长的流动通道。

其中，沿着不同的流动通道所述上壁和所述下壁之间的平均距离对于所述较短长度的流动通道比对于所述较长长度分流动通道更小。

而且，本发明的主题是用于制造流体装置的方法，该流体装置包含具有入口和出口的流通腔室，所述腔室包含一块可压缩的基体，所述可压缩基体在较强压缩时与在较弱压缩相比具有更高的流阻，该方法包含步骤：

a制备一块所述可压缩的基体，该基体具有比所述腔室的尺寸更大的尺寸，

b通过在所述装置中的开口将所述基体块插入所述腔室中，和

c通过密封壁覆盖所述开口并由此不均匀地压缩该基体。

附图简述

在图1中示意显示了具有圆形腔室的装置，流体可以从入口到出口穿过该腔室和在其中可能的流动通道。

在图2中显示了给出压缩度和流阻间关系的曲线图

在图3中显示了穿过根据本发明的装置的切面，沿着最短长度的流动通道穿过进口和出口的切面。

在图4中显示了在现有技术腔室中的流动均匀性(使用相等的压缩)，如在图6的″A″。在每点的流速以灰度颜色进行显示。

在图5中显示了在根据本发明的腔室中的流动均匀性，如在图6的″B″。在每点的流速以灰度颜色进行显示。

在图6中显示在现有技术腔室中的压缩度(左手边″A″)和在根据本发明的几个腔室中(″B″，″C″，″D″)。上列表示水平曲线，下列通过不同的影线表示与上相同的装置但不相等的DC。

在图7中显示了一系列用于制造根据本发明的设备的步骤。

发明的详细说明

本发明已经发现，为了

-在该基体上平均地分配化合物，特别是为了均匀地吸附或固定存在于流过该基体的流体中的物质，或

-洗涤该基体(洗涤＝去除保留在该基体内部开放空间中的流体或去除被吸附在或被结合在该基体的表面的物质)或

-进行在流体或在该流体中运载的物质和基体的表面间的反应。

或

-从基体的表面解吸或溶解物质

或

-通过尺寸排堵分离物质(或过滤)，

与较长长度的流动通道相比，减少在较短长度流动通道的流量是优选的。优选地，体积元在基体中的保留时间对于每个流动通道应该基本上是一样的。换句话说，在不同的流动通道上流动的不同体积元的前部在大约相同时间到达出口。优选地，该流动-通过时间(有限的体积元通过该基体所用的时间)对于较长的和较短的(用几何学理解)流动通道没有显著变化。优选地，对于所有流动通道该流动-通过时间变化小于+/-20％(相对于平均流动-通过时间)，更优选小于+/-10％，最优选0％。

本发明的第一实施方案是包含流通腔室的流体装置，所述腔室包含：

-入口

-出口，和

-流体可渗透的、可压缩的位于在所述入口和所述出口之间的腔室中的基体，所述可压缩的基体在较强的压缩速率时相对于较弱的压缩速率时具有较高的流阻，和多个从所述入口通向所述出口的穿过所述基体的流体通道，该基体包含较短长度流体通道和较长长度流体通道。

其中，所述基体在至少一个维度上不均匀地被压缩，它在较短长度的流动通道中比在较长长度流动通道中更强地被压缩。

本发明的流体装置是用于接受流体或/和储存流体或/和化学或物理处理流体，或/和分析流体的装置。该流体装置优选地是一次性或可随意处理的装置。一次性装置是通常在单次使用之后被丢弃的装置。该流体装置可以另外包含其它元件，如具有特殊功能(例如用于保持和处理流体)的通道和腔室，用于测量物理性质的电极、传感器、适于进行测量的腔室或通道、试剂容器或检测池、或仪器界面或人操作该流体装置的界面。

根据本发明的流体装置的尺寸主要地由需要处理、保存或加工的流体的量确定。如果该流体装置包含其它元件，尺寸也是由在该流体装置上实现的其他功能的需要的空间确定。

在一优选实施方案中，该基体用来从生物来源的样品(例如血-血浆)分离和纯化核酸，例如用于核酸测试(例如遗传测试)，在该基体上处理的样品的总体积是50微升和该流体装置容纳该基体的外部体积是5毫升。

在该基体上处理的总流体体积为10微升-1000毫升。该装置的体积为0.5-1000毫升，更优选地，用于体外诊断应用的为0.5-50毫升。

优选地，该流体装置具有基本上扁平的结构，即，在它的主要零件中，它具有小于50mm的厚度，优选地为0.2-15mm，小于300mm的长度和宽度，优选地为10-150mm。如果该装置的零件需要更大的厚度，这个零件可以超过该基本上扁平的结构。

如果有例如用于接受和保存流体的附加元件(如进口、试剂容器、检测元件、机械的和热界面等等)，该装置可以具有进一步包含一个或多个空腔的机身，它暂时地或连续地接受或/和保存流体或来自装置的流体。在机身内部形成的空腔优选地具有适合于在该装置中要进行的处理的预定用途的尺寸。上述的空腔的一般容积可以为1μl-1L，优选地5μl-100ml，更优选10μl-10ml。这个空腔可以具有不同的适合于该装置的不同的预定用途的形状。该空腔优选地包含多个部分如通道或/和腔室。优选的流体装置包含一个或多个腔室和两个或多个通道。

根据本发明的装置的通道是延长的空腔，该空腔具有比它的宽度和高度更大的长度。通道的长度被定义为维度，在该维中进行流体通过该通道的主流动。宽度和阔度构成通道的横截面。在该装置中，优选地在机身中形成的通道优选地具有小于10平方mm的横截面，优选0.01-2平方mm。

在容纳本发明基体的流体装置中存在的流动-通过腔室具有1μl-10ml的容积。优选地，用于从流体中分离核酸的腔室将优选地具有5-100μl的容积。该腔室优选地是扁平的。在本发明中，扁平的意思是该腔室在第一个维度中的最大延伸是所述腔室在垂直于第一个维度的第二个维度上的最小延伸的至少2倍，更优选5倍和最优选地10倍。优选地，在垂直于所述第二个维度和所述第一个维度的第三维的延伸在所述第一个维度和第二个维度的延伸之间，更优选是第一个维度的延伸的0.2倍-5倍。基于上述，第一个维是腔室的宽度，第二个维度是腔室的高度，和第三维是腔室的长度。

上述扁平的腔室的实现形成通常具有两个大的基本上相对的壁的腔室，该两个壁在下文中被称为上下壁，不管是否这些壁在该装置的最后工作地点是垂直地或水平地被布置。

该腔室的宽度被在下文中被称为侧壁的壁限制。该腔室的宽度可以在超过该腔室的长度的很宽的范围内变化。优选地，该腔室的宽度在该腔室的起点和末端是最小的，且在该腔室的中部是最大的。该侧壁可以是直的或弯曲的。优选地，该侧壁是弯曲的以不包含任何锐利的边缘或凹穴，因为它们可以增加在使用该装置期间保留气体的组分的风险，这可以产生低效率的性能，例如核酸的低效率提纯。在上壁和下壁之间的距离将因此被认为是该腔室的高度。

优选地，在腔室的侧壁之间的最大距离和在腔室的上壁和下壁之间的最大距离比为2∶1-500∶1，更优选4∶1-40∶1和最优选地5∶1-15∶1。

优选地，该基体的长度(沿着所述最短的流动通道测量的)与所述基体的宽度的比率为20∶1-1∶20，更优选5∶1-1∶5和最优选地2∶1-1∶2。

优选地，所述腔室的几何形状是相对于与宽相垂直的平面对称的。

优选地，基体的形状是圆形的或具有圆角的长方形或任何其它在两维和在高度中的平面中可容易成形的几何形状，例如通过冲孔机或其它的切削工具。更优选，用于圆形的腔室的基体的形状是圆柱体。优选地，容纳基体的腔室必须具有以接受该基体的形状，这样在腔室中的基体的装配结果在入口和出口之间没有流体捷径。

该腔室可以完全地或部分被基体填满。未被基体填满的部分在进口和出口的区域内找到。

腔室的最小的维将优选地是高度，它将在100μm和50mm之间，优选地在200μm和20mm之间，更优选在300μm和2500μm之间，而腔室的长度和宽度可以在在500μm和50mm之间，优选地在2mm和20mm之间。非常优选的，该腔室是高度小于3mm的扁平腔室，优选地在500μm和2mm之间，上壁和下壁之间的最短距离在0.2mm和3mm之间。

根据本发明的流通腔室包含至少一个入口和至少一个出口。那些端口被设计为允许在所述腔室中待处理的流体流过，即，进入、通过和离开该腔室。为了有效利用腔室中的基体，这些端口优选地位于腔室的相对位置上，更优选地在使流体与上下壁平行的流动方向上进入该腔室。因此，进口和出口之间的距离优选地是该腔室的长度。

这些通道分别地通向腔室和从腔室中被引出。

腔室可以具有超过一个的进口或/和超过一个的出口。如果超过一个端口，优选地相对于腔室对称地布置那些端口。

可以选择进口和出口的形状以提供从这些通道进入和从腔室的平稳过渡。优选地，当到达腔室时通道扩大，因此形成具有直径比通道的一般直径大的出口或入口。通道的扩大改善了流体平稳的进入该腔室。

在图1显示了根据本发明的第一种装置，其中腔室通常是扁平的。该装置(1)包含位于装置(1)的侧面的流体进入端口(2)和流体排除端口(3)。双通道的(4)和(5)从装置的外部通过入口(6)和出口(7)引入机身中的腔室(8)。因此，该流体端口可以从该装置的平面侧被刺穿。

如上述可以理解，通过入口被引入到腔室的流体将具有多种流过腔室中基体的理论上的可能性，到达出口和留在腔室。从进口到出口引入穿过腔室的理论通道在下文中被称为流动通道。那些流动通道是用于流体的流动通道。最短的流动通道将通常与腔室的长度一样长。那些流动通道中一些比较长，取决于他们与最短的流动通道的距离。流动通道离最短的流动通道越远，它将越长。例如沿着侧壁的流动通道将是非常长的且甚至是最长的通过腔室的流动通道。

在图1中示意显示了通过腔室的流动通道的排列。该图显示了平行于上下壁地穿过腔室的切面。图中显示了侧壁(9)、一个较长长度的流动通道(10)和一个较短长度的流动通道(11)。

方便地，该装置的机身由至少一种相对硬质的聚合物组成。用于根据本发明的机身的聚合物优选地选自热塑性材料，例如聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯。更优选地，机身由材料组成，这种材料通过加热在高于它的熔解温度时可变成液态和在熔融状态时它可以被引入模型以表现出机身或其部分希望呈现的特定形状。

在腔室中设置了一块基体。用于基体的材料取决于基体的特定的预定用途。例如，用于在固相上从流体中提纯组分，基体将选自能结合该组分的材料，优选地，在改变的条件下也能从该固相释放该组分。合适的根据本发明的基体是多孔材料，即，是流体可渗透的。优选的基体选自由纤维制造的绒质，例如用于分离和提纯DNA的优选的基体是玻璃纤维绒质。取决于应用领域，基体的材料选自热压结的多孔塑料、纤维素纤维、玻璃纤维或聚合物纤维。该材料可以具有选择地吸收/解吸物质种类的性质，如离子交换剂，是试剂的载体或是筛孔基体。

基体被设置在入口和出口之间以便强制流体在入口进入腔室和通过腔室到所述出口以流动通过基体。该基体将被设置在腔室的内部以至少一次完全地覆盖腔室的横截面。至少一个位于腔室的进口和出口之间的横截面的完全覆盖保证基本上没有物质流通腔室而不通过至少一部分的基体。在本文中“基本上”是超过95％流动通过该基体的流体的流动。基体在腔室中的压缩取决于基体的性质(可被高度压缩的基体，例如某些玻璃纤维绒质s，是体积可压缩到低至未压缩的体积的35％的基体是优选的)。

本发明的实质特点是该基体是流体可渗透的和可被压缩的。这种基体具有外部体积(在本文中也被称为″壳体积″)，它由这块基体的外部形状限定。可渗透意思是指通过施加差压或重力，流体可以流动通过该基体。

在本发明意义上，基体是可压缩的，如果它的外部体积通过对基体加压被减小，即，通过压制基体的相对的表面。通过上述的行为，该基体的外部体积将被减少到一定程度。根据本发明，基体的压缩度DC(以％表示)被定义为在被压缩状态的外部体积除以未被压缩的状态的外部体积再乘以100。

这块基体的外部体积可以在未被压缩状态下通过已知的方法进行测定，例如通过测量这块基体的外部的尺寸。这块基体在被压缩状态的外部体积可以以同样的方法进行测量，但是在被压缩后。这块基体的内容积可以通过已知的方法进行测定，例如通过测量可以最大进入这块基体的流体的量。

因为这块基体将优选地与腔室的内部形状相似，基体的优选的形状在未压缩状态时是扁平的。在最后组装中期望压缩的维度中，该基体在装配期间被压缩之前将优选地具有较大的形状。

对于本发明，基体被认为是同质的和流动通道将是肉眼可见的流动通道，不用考虑微结构扰动。在真实生活中，流体单元将以比本文所讨论的更加复杂的方式通过基体。关于绒质的微观结构，对于流体单元，可以观察到更加复杂的运动，例如流动通过不同的直径的孔隙，或围绕单光纤绒质s流动。事实上，流体将偏离使用同质的流阻的理论通道，以绕过在理论通道上的任何纤维和在通过该纤维之后可能回到理论通道。

本发明的核心是在腔室内部的基体在通过该腔室的不同流动通道上是不均匀地被压缩。这表示压缩度(在下文中也缩写为DC)在所述腔室中的不同位置是不一样的。在对比位置上的压缩度的跨度(在下文中也缩写为SDC)被定义为在该对比位置上的压缩度的最大值(在下文中也缩写为HDC)减去在该对比位置上的压缩度的最低值(在下文中也缩写为LDC)。HDC可以是基体在未被压缩状态时的DC，且LDC可以在HDC和完全被压缩的基体之间，即，基体事实上没有任何明显的内容积。如在本文所使用，更强的压缩表示较低的DC值和较弱的压缩表示较高的DC值。

根据本发明的一般DC值等于或低于100％(未被压缩)，优选地在100％和10％之间，更优选在95％和20％之间和最优选地在90％和25％之间。本发明的压缩度的典型跨度(SDC)高于5％，优选地在5％和70％之间和最优选地在5％和50％之间。

在具有不相等长度的流动通道的基体的均匀压缩时，观察到沿着流动通道的体积元不相等的流通时间。通过基体的合适的不均匀压缩，沿不同的流动通道的体积元的流通时间可以被至少部分补偿。理想地，所有的流动通道在平衡后具有相同的流过时间。一般地，通过基体的压缩进行流阻的适合调节已经部分平衡了流通时间，这带来如上所述的好处。

在不同的通道上的DC的局部分布可以通过很多方法区分。

沿着流动通道的平均DC被定义为术语″平均压缩度″(在下文中也称为ADC)

一般地，为了达到较长的和较短的流动通道的流通时间至少部分的平衡，较长长度的流动通道的ADC值被设定为比较短的长度的流动通道的ADC值更大的值(较弱的压缩)。

否则相等的流通时间和相等的基体压缩只对于一种设计是可达到的，在该设计中有完成相等长度的流动通过。作为实施例，可以设想在两相对壁上具有进口和出口得到立方形状的基体。这样的装置是可以设想的，但是也许有几个缺点。主要的缺点是它的可靠的生产，主要以实现在没有明显的流体捷径方面的可靠性。因此，具有不等长度的流动通道的设计可以提供给设计附加的自由度，主要地考虑可靠的生产和以避免在生产中的上述的困难(例如通过使用圆形基体)。

根据本发明，基体的DC在该装置的至少一部分上变化。因此，在所述流动通道的位置上的DC可以不同于ADC，即，将在另一位置上和比DC更小或更大。DC可以从100％(未被压缩的)变化和可以达到它最大的压缩(这由基体性质和可施加的压力限定，例如对于玻璃纤维绒质低至DC＝30％)。然而，DC将不会太低以至于流动被完全地抑制。优选地，具有较低ADC的流动通道(所有流动通道平均后)将是较短长度的流动通道。因此，较短长度的流动通道在它的通道上具有LDC定位不会从本发明被排出，与较长长度的流动通道相比。然而，在这种情况下，较短流动通道的ADC将比较长流动通道的ADC更低。而且，本领域的技术人员可能有使用少量的较长长度的流动通道风险，该较长长度的流动通道不具有根据本发明希望的较低DC的优良特性，如果该处理结果基本上不受影响。这种实施方案将不会超出本发明的范围。

为了达到更均匀的流动，在本发明的第二实施方案中，如在本发明使用的基体在较强压缩时(即，在较低DC)具有较高的流阻。这表示当基体被压缩时流阻是增加的。从图2这也是明显的，在图2中显示了对于不同的压缩度的流阻(表示为在恒压下流动速率的倒数)(基体在压缩状态中的高度越小，压缩度(DC)在压缩后就越低和流阻就越高)。

因此，在本发明的第一实施方案中，基体的至少一部分在至少一个维度上是不均匀地被压缩，沿着较短长度流动通道比沿着较长长度流动通道处于平均更强的压缩中。

根据上述原理，腔室的高度、压缩分布和在非被压缩状态中的基体的高度可以被修改以设计具有根据特定用途或试验需要的流动特性的装置。在腔室的特定位置的限定的DCs可以通过几种方法获得。一般地，较高的压缩被施加在其中有高流动速率的部分。获得优化后的设计(流动)的容易方法是通过迭代设计步骤。连续压缩在其中观察到有高流速的区域。过高流速的部分可以通过降低在这些引起较低DC值并因此升高在这些部分中的流阻的部分的腔室的高度被校正到较低的流速。通过连续减压区域，在该区域中通过增大在这些区域的高度而观察到存在过低流速，流阻被降低并因此通过这些区域的流通时间被降低。

在本发明的上下文，流阻是这样的阻力，这种阻力当流体的体积元在流动通道上通过该基体时由基体强加到流体的体积元上。

本发明的另一个实施方案是包含流通腔室的流通装置，所述腔室包含入口、出口、侧壁、上壁和下壁(在所述上壁和所述下壁之间的最大距离不超过20毫米)，和流体可渗透的可压缩的位于所述入口和所述出口之间的基体，和多个从所述入口通向所述出口的穿过所述的包含较短和较长流动通道的基块的通道，其中沿着在所述上壁和所述下壁的之间不同的流动通道的平均距离对于所述较短的流动通道比对于所述较长长度的流动通道是较小的。

在腔室的上壁和下壁之间最大距离更优选为在0.3和5mm之间，最优选地在0.3和3mm之间。本发明的这个实施方案涉及一种方法，该方法降低腔室在较短长度的流动通道上的位置(与在较长长度的流动通道上的位置上相比)的高度，由此压缩基体以提高在所述流动通道中的流阻。

优选地，腔室的高度或在上壁和下壁之间的距离在100％和所述腔室的最大高度的20％之间变化。这表示腔室的高度被减少了多达80％的腔室中的最大高度。沿着较短长度的流动通道测量的平均高度通常将小于沿着较长长度的流动通道测量的平均高度。

在本发明更一般的意义中，优选地，该基体在所述腔室中在与流动方向垂直的至少一个维度上不均匀地被压缩。

然而在本发明简单的实施方式中，流体装置可以仅仅包含如上所列出的零件，最终的装置优选地是几个元件的组合。这表示它由两个或多个分别制造的并随后装配的部分组成，该装置的一个部分是包含空腔的机身，更优选如上面所列出的腔室。腔室或/和通道可以被包含在分离的部分中。由于制造在一整体件中包含适于化学分析的空腔的机身已经证明是困难的，由两个或多个部分组成的装置是优选的，所述部分被结合起来产生一个或多个空腔。

在非常优选的实施方案中，装置包含被称为″机身″的具有通道和/或凹槽的第一元件，该通道和/或凹槽具有一侧向环境开放。优选地，该机身是硬质的和向装置提供硬度或刚性以在制造的全过程中和装置的用途中保持空腔的形状。第二个被称为″密封壁″的元件是用于闭合所述凹槽或/和通道的开放一侧。密封壁可以由任何材料制成，但是一般说来必须紧密地包围围绕包含基体的腔室的流体系统。合适的材料对于本领域的技术人员是已知的。

在装配流体装置期间，施加压力以强制基体进入腔室。这通过将密封壁通过它的完全表面按压在包围机身的凹槽的表面上是很容易完成的。通过将第二元件系附、装配或密封到第一个元件，最终的装置的空腔的形状是固定的。而且，基体被固定和压缩在腔室的内部。

优选地，该基体在第二个维度度上附加地也被压缩，例如，在它的长度和/或宽度上。这个附加的压缩具有下列好处即降低了在腔室中基体旁边的与处理结果相关的流动流体的捷径的风险，使得大多数的液体通过基体且不经旁路通过。产生这种效果的优选的方法将在以下公开。

可热密封薄片通常由几种材料组成，其中与封口相对的层能密封机身。适于被连接到聚丙烯机身的一般薄片具有复合的铝的或聚酯的和聚丙烯的层。上述密封薄片是已知的和是可商业获得的。如果密封壁是薄片，该薄片厚度优选地为20-1000μm，更优选为50-250μm。。

传热壁，如铝箔、或加热元件可以被结合到密封壁或者机身中。该传热壁可用来加热或/和冷却包含在装置中的流体。

从上述将很明显的，凹槽的形状将决定在最终的装置中的腔室在该腔室的不同的维度上的形状。例如，如果使用扁平的密封壁闭合该凹槽，凹槽的深度与机身的周围区域相比可以被用来完美地限定腔室的高度。凹槽的宽度可以与腔室的宽度完美地相似和该凹槽的长度与该腔室的长度相似。为了压缩该基体，凹槽的深度小于未被压缩状态下的基体的高度。在该凹槽的特定位置的深度越大，在腔室的相应的位置的DC被认为越高。明显地，如果腔室的最终的高度被该装置的一部分(不是机身)降低，例如闭合该开口的密封壁，所述部分的任何突出部可用来压缩该基体。因此，腔室的高度将被一个或另一个或两个限定腔室的部分(甚至更多)限定。

该设备可以进一步包含那些可以用于该装置预定目的的元件。

为了引入流体或/和从机身中的空腔排除流体，根据本发明的装置可以具有一个或多个准许引入流体进入该装置的空腔或从该空腔排除流体的流体端口。

在另一实施方案中，电极可以结合在机身或密封壁上。电极可用来测定装置中包含的流体的电气化学状态或用来启动装置中的电化学反应。在这种情况下，该装置将具有与电路合适的连通性。

该装置可以具有附加的流体的或微流体的功能。这些功能通常已知是用于物理处理空腔中的流体的功能。它们可以是静态元件，如装置，包含壁和表面，例如用于混合、分开或结合流体。

由空腔可以提供的其他功能是光学的功能。由于这些原因，所述空腔(优选腔室)周围的机身包括光学窗口(对于某一波长准许至少部分的传输)，例如是透明的以准许光进入或/和从空腔逃逸到装置外。优选地，空腔具有可以收集一定量的流体的尺寸，该量足以可靠检测流体中包含的组分。空腔的另一功能可以接收材料以与流体进行反应。上述材料可选自可溶解的或不可溶解的试剂或它们的组合、或它们两者，甚至在空腔的独立部分或腔室中。可溶解的试剂可以是支持样品离解的、增强样品中包含的核酸的试剂或来源于它们的液体、或当与要测定的样品的组分起反应时提供信号的试剂。不可溶解的试剂可以是固体，它被设计为用来固定流体中组分或从来源于它们的化合物。在流动通过的流体中，可溶解试剂可以被沉积在上述的固体的表面上且部分或完全地被溶解，或快或慢。合适的材料对于核酸样品制备的技术领域中的技术人员是已知的。

流体可以是样品、试剂、稀释剂或工艺流体或它们的组合或来源于它们的流体。优选地，流体是液体。更优选地，该液体是水溶液。典型的样品是选自环境液体(如来自河流的水或从土壤提取出的液体)、食品液体(如汁或植物或水果的提取物)、来源于动物或人体的液体(如血液、尿、脑脊髓的液体、粘液或淋巴液体)、或来源于它们的液体(如血清或血浆)、或包含从前述液体中分离的组分的液体(如包含纯化后抗体或核酸的液体典型的试剂为在溶剂中的化合物的溶液(如打算用于分析其他的流体的试剂，它们需要不含有核酸以不与样品的分析相抵触)。

本发明对用于从样品中分离核酸的方法是特别有用的。核酸分离通常被使用在测定核酸的方法中。这种方法常常使用酶处理来修饰或/和增强核酸。酶活性往往受到除了核酸外的样品组分的影响，例如那些作为酶活性的抑制剂的成分。在引导聚合酶链式反应之前(PCR，EP0200362)，聚合酶抑制剂通常从核酸中被去除。

在诊断设备中，液体可以包含在分析中要测定的组分。上述液体进一步可以包含对分析液体的组分有用的附加的组分或用于将在装置中进行的化学反应的试剂。这些试剂可以包含标记粘合partners，例如标记的低聚核苷酸探针或颜料。

本发明的进一步主题是一种方法，该方法用于制造包含具有入口和出口的流通腔室的诊断流通装置，所述腔室包含一块可压缩的基体，该方法包含步骤：

a制备一块所述的可压缩的基体，该基体具有大于所述腔室的尺寸的尺寸，和

b通过在所述装置中的开口将所述基体块插入所述腔室，和

c用密封壁覆盖所述开口并由此压缩该基体。

根据本发明的装置可以用几种可替换的方法进行制备。在第一方法中，在如上所描述的装置的第一个实施方案中特别有用的，在第一实施方案中，该基体的高度在不同位置是不同的，制备了一块所述可压缩的基体，该基体在高度上具有大于所述腔室的尺寸，所述基体块通过在所述腔室中的开口被插入所述腔室中，和所述开口被密封壁覆盖，由此在腔室中固定和压缩该基体。

在腔室中的开口被理解为腔室的开放侧面，通过开口基体可以被引入到腔室中。这可以采用腔室的整个侧面，以便将基体引入到其中的装置的该部分具有凹槽形状。在中间时超过最终的状态地压缩该基体以适合通过小于基体的腔室开口，它是完全在本发明的精神之中的。

这块基体可以根据本领域已知的方法进行制备。然而，本发明已经发现，通过对大的、扁平的同质的块冲孔(如同绒质或桶)的该块以可靠的数量和质量的方式制造上述的基体是非常方便的。设计这种冲孔机，这样它还可以用来转移基体的经冲孔的基体块从生产地方到装置，且将压缩状态中的基体块放置在装置的腔室中而无人工干预。为此目的，这块从较大的块冲孔的基体将大于腔室的相应维度的延伸。优选地，该基体块在尺寸上比大于它需要装进的腔室多至100％，更优选在5和50％之间，最优选在10-40％。在高度尺寸上，基体的延伸可以通过较大基体块的厚度/高度容易地被限定。这种生产方法对于批量生产上述的装置是很有用的。

该两部分-机身和密封壁-可以通过已知的方法进行连接。在优选的实施方案中，其中该密封壁是一薄层和该硬质机身由聚合物制成，例如聚苯乙烯，该两部分可以被结合然后通过焊接进行密封，例如激光焊接、超声焊接、热密封或胶粘。

该连接方法、机身的材料和密封壁的材料必须进行选择以协调一致。例如，如果该连接方法是激光焊接，那么机身的主体材料和密封壁由相同的材料制成(例如聚丙烯)，除了两种材料之一是着色的以吸收激光能量。如果连接方法是超声焊接，两种材料一般地是相同的。如果连接方法是热密封，该密封壁是适合于对机身热密封的可热密封薄片。

参考图7在下文中描述了示例性的方法。第一步(基体的冲孔)，具有与将被制造的这块基体的周长一样长的圆形刀口的冲孔机工具(16)被压在材料(12)的绒质上。通过按压和切断一块基体，这块基体(21)将进入该冲孔机的中腔中并保持在其中。

该基块将通过工具被转移到装置的装配地点。该工具可以是与第一步所用的相同工具，例如冲孔工具，或可以是不同的。

第二步(将冲孔后的基体转移到空腔)，具有从刀口沿的周边至凹槽(20)的周边的倾斜形状的漏斗(19)，将被加到延伸到凹槽(20)的冲孔器工具的末端以从穿孔器引导到该装置的机身(15)。活塞(18)可用于移动这块基体穿过漏斗进入凹槽，由此，压缩该基体以在宽度和长度上适合进入凹槽的。

第三步(闭合该装置)，该冲孔器工具(18)将从机身被去除，该基体(21)保留在凹槽中。然后，活塞可以从基体上被去除。

最后，可热封的薄片(14)被密封在机身上表面上(15)，由此闭合该开口和压缩该基体以呈现腔室的高度。

然而，这些步骤和图7显示了装置的制造方法，所述装置没有明确地显示在凹槽中的突出部，从上述清楚的是，该方法将与具有突出部的凹槽一起以相同方式工作，这样，基体在该突出部的位置被更加地压缩。

该方法对制造包含扁平的腔室的装置特别有用，在该装置中，通过其基体将被引入的开口位于所述腔室的扁平侧，例如上壁被开口处。

因此，本发明的另一个主题是用于制造在流通腔室的仪器，在该流通腔室中包含一块可压缩的基体，包括：

-用于从一块延展的可压缩的基体上冲出该块可压缩的基体以获得所述块基体的工具，

-用于转移该块冲孔的基体从冲孔工具通过所述装置上的开口到腔室中的工具，

-用于以安装诊断流通装置的工具，该诊断流通装置具有腔室以容纳一块可压缩的基体，这样它可接近所述的转移工具，和

-用于在所述块被压缩的同时将所述的这块可压缩的基体引导进入所述腔室中的工具。

这种仪器不仅用于制造根据本发明的装置，还用于具有侧向挤压的所有装置。优选地，它还可被用来产生在腔室中的水平压缩。该仪器优选地包含用来密封腔室的开口的工具，优选地在水平地压缩该基体的同时。

本发明的另一主题是一种用于分析流体的系统，包含：

-具有液体输送模块的仪器，和

-根据本发明的装置

用于分析流体的仪器通常是已知的。它们包括分析通常需要的模块。用于上述的仪器的优选模块是用于测定液体的光学性质或在光学性质方面变化光学的光学元件，从第一位置到一个或多个其它位置传送液体的机械元件，和用于分配或/和从管、器皿或试剂容器吸出流体的液体管理模块。根据本发明的系统使用液体输送模块以分配流体进入根据本发明的装置或/和从该装置中的除去液体。例如，通过对装置使用压力下的流体以迫使该流体进入装置或通过对空腔使用负压力以便吸入流体进入该装置可以完成对该装置施加流体，和通过对空腔加压(例如通过泵抽吸流体，如通过第一流体端口的液体或气体)或者对空腔应用负压力以便通过流体端口吸入流体来达到除去或从装置到外界传递流体。

在非常优选的用途中，该仪器进一步包含辅助的方法进行分析，例如加热元件。这种加热元件被安置，这样它可以在位置上接触装置，其中热量可以用来加热装置内部的流体，优选地当流体被包含在装置内部的空腔里。包含加热元件的仪器的实施例是温度循环器。通常已知温度循环器以重复方式对流体施加不同温度的分布。示例性的温度循环器在EP 236069中得到描述。优选的加热元件是珀耳帖元件或电阻式发热元件。

为了进行检测液体在装置中进行处理期间的性质或性质的改变，该仪器进一步可以包含检测模块。合适的检测模块通常是已知的和取决于性质的种类或液体在装置内存在期间进行的性质变化。例如，如果性质是在光信号的变化(例如荧光的信号)，该检测模块将包含设置在仪器中的光源，这样该装置，优选地在这种装置中的腔室，可以被照射，和光线接收部分，优选用于接收来自装置中包含的液体的光线和向计算单元发射电信号的光敏电池。

如果在该装置中将进行的处理要求该装置的部件(如在装置中的电极或加热薄片)与该仪器的电路的连通性，这种连接器优选地在仪器位于的位置上被提供给仪器，这样，当该装置被插入仪器中时，在该仪器上的连接器与它们在装置上的对应部连通。

优选地，根据本发明的系统另外包含液体容器(例如用于废物收集)或/和一个或多个试剂容器。

本发明的进一步主题是根据本发明的装置在用于从所述流体分离流体的组分的方法中的用途。

本方面的另一个主题是根据本发明的装置用于分析样品(例如在体外诊断性试验中)的用途。

为了上述用途，流体，优选地是将被分析的样品或/和试剂，优选地被引入该装置进入通向腔室的通道。该流体被强制通过该通道直到它到达腔室的入口。在那里流体进入腔室。如果基体完全地填满腔室，流体因此进入该基体。取决于入口的尺寸，该基体将在受限制的或更宽的接触前部被进入和可以被均匀地分配进入穿过基体的流动通道。由于在基体中流阻的分布，例如由不同的压缩度在不同的通道上所产生，流体将基本上均匀地流动通过该基体，这样产生了用于从流体到基体结合组分的相似条件。例如，在不具有不均匀的压缩的现有技术方法中，流体中的大多数流动穿过入口与出口直接连接的流动通道。这具有如下结果即，在这类通道上，基体的结合能力迅速地被耗尽，这样没有更多的组分可以被结合，并且甚至没被结合的组分将通过出口逃避出基体进入通道，和可能作为废物被丢弃或可能是引导到腔室，在那里它们可能干扰进一步处理步骤的性能。

如果需要，结合到基体的组分可以被洗涤以进一步纯化它们的污染物质或/和可以从基体被洗脱进入流体以便从基体或/和腔室/和装置中被去除。所获得的流体在装置内部或外部可以经受纯化或修饰组分的进一步处理。

因此，如果组分将被流体从基体中洗脱出来，它们将从较短的流动通道较早地离开腔室，和可以从基体通过较长通道更晚地被洗脱出，或者甚至可以继续停留在基体上。这与降低的和不希望的洗脱产率相关。在本发明中，这些不希望的效果可以是减少。

在特别优选的实施方案中，该洗脱的流体通过从包含基体的第一腔室的出口起始的通道被转移到另一腔室，在该另一腔室中流体中包含的组分经受进一步的处理，例如增强核酸，和更进一步的步骤，如增强后核酸的检测。如果需要，试剂可以被加入到该流体中以参与分析。在本领域中已知很多种用于进一步处理的方法。

例如，检测可以在第二腔室中通过用某波长的光照射第二腔室中的流体启动，流体中的组分或试剂之一在该波长具有可测量吸收。离开腔室的灯的检测，例如通过荧光、可用于测定流体的吸光度或流体随着时间或与标准流体相比吸光度的任何变化。

在这种分析方法的非常优选的实施方案中，将被分析的流体的组分是怀疑包含于该流体中的核酸，例如丙型肝炎病毒的基因组部分。用于分析的试剂因此将包含用于增强所述核酸的特定片段的引物和用于与增强的片段结合的探针。上述的反应非常优选的实施方案在EP 543942中得到公开。为了对腔室中含有的液体应用热循环，所用的仪器包含结合的加热/冷却段使腔室中的内容物获得需要的温度分布以增强核酸。

根据本发明的装置的优点为，在腔室中的流体的处理是更可靠的和完全的，例如流体或基体的组分的结合和洗脱是更完全的和均匀的。特别地，需要较少量的用于处理结合的组分的试剂(像洗涤液)用于成功处理与基体结合的流体组分，例如提纯。洗脱进入少量的洗脱缓冲剂是可能的。另外一方面，本发明使得与处理有关的捷径减少，这产生上述优点。这种装置提供更好的包含上述的装置的系统、方法和用途。

参考编号

1装置

2流体进入端口

3流体排除端口

4通道

5通道

6入口

7出口

8腔室

9侧壁

10较短长度的流动通道

11较长长度的流动通道

12基体

13突出部

14密封壁

15机身

16冲孔工具

17绒质

18活塞

19漏斗

20凹槽

21冲孔后基体

实施例

实施例1

制造用于测定与腔室有关的流阻的装置

用于分子诊断学目的的用于分离核酸的流体装置如下进行制造

具有2mm×20mm×40mm的立方体形的机身在其中一个扁平侧上具有4.8mm的直径和1-0.64mm的深度圆形凹槽。典型设计如图6所示。可变地执行流阻为100％-160％。该流阻通过腔室的高度进行调节。根据插入的基体的性质(图2)100％流阻＝1mm高度，和160％流阻＝0.64mm高度(中间的流阻被内插)。

具有400mm的深度和400mm的宽度的通道从各个长侧面达到凹槽，因此形成入口和出口。在图1中示意显示了通道和腔室的形状。

流体装置由聚丙烯通过注入模制进行制造。

从绒质冲孔下来的玻璃纤维的绒质(200g/m²，未压缩厚度为1.8-2.2mm和直径为5.0mm)被引入到凹槽中(参见图7)。

热密封分层薄片(在110微米铝上的30微米PP，可从瑞士的Alcan公司商业得到)被热封闭在包含凹槽的机身的完整侧面上，因此覆盖和按压绒质成为腔室。

实施例2

与腔室的高度有关的流阻的测定

流阻在如实施例1制造的装置中在恒定的微分常数下通过测量流通速率进行测试。结果列于图2中。Y轴表示DC/100，X轴表示流阻(％)。1.00的DC(100％)相当于100％的流阻。

实施例3

根据本发明的装置和流动均匀性的测定

装置如实例1进行制造，但是如图3的剖面视图所示，凹槽(20)有突出部(13)，该突出部在凹槽的中心且最大值为0.7mm。在图4中显示了根据现有技术的装置的内部的流动均匀性(没有压缩)。能够看出大多数流动为6-10mm/秒。

在图5中显示了根据本发明的装置的内部的流动均匀性。显然，与现有技术相同的区域现在具有6-8mm/秒的流动，即，均匀性高出很多，这说明基体内部相似流动的区域被分布在比在现有技术的装置中更大的区域。

基于上述，制造了用于改进压缩的模型(在上列中定义的压缩)和计算了获得的流动均匀性/流阻(下列)。结果列于图6中。左手边的模型是无压缩的现有技术模型(DC是100％，SDC是0％)。

Claims (28)

1.一种包含流通腔室的流体装置，上述腔室包含：

-入口

-出口，所述两个口被设计为允许流体在上述腔室中通过流动穿过上述腔室被处理，

-位于所述入口和所述出口之间的腔室中的流体可渗透的、可压缩的基体，所述可压缩的基体在较低的压缩度值时与在较高的压缩度值时相比具有较高的流阻，多个从所述入口通向所述出口的通过所述基体的包含较短长度的流动通道和较长长度的流动通道的流动通道，

特征在于所述基体是在至少一个维度上不均匀地被压缩，在较短长度的流动通道的至少一部分中比在较长长度流动通道更强地被压缩。

2.根据权利要求1的装置，在其中上述维度与较短长度的流动通道是垂直的。

3.根据权利要求1和2任何一项的装置，其中平均压缩度小于100％和压缩度的跨度为至少5％。

4.根据权利要求1到3任何一项的装置，在其中平均压缩度小于90％和压缩度的跨度至少为10％。

5.根据权利要求1到4任何一项的装置，其中基体是纤维基绒质或者多孔体。

6.根据权利要求1到5任何一项的装置，在其中压缩的差异是通过腔室的不同高度实现。

7.根据权利要求1到6任何一项的装置，其中压缩的差异是通过成形腔室的底部或/和室的盖子而实现的。

8.一种包含流通腔室的诊断流通装置，上述腔室包含：

-入口

-出口，两个端口设计为允许流体在上述腔室中通过流动穿过上述腔室被处理，

-侧壁

-上壁和下壁，在所述上壁和所述下壁之间的最大距离不超过20mm，更优选在5mm和0.1mm之间，最优选在0.2mm和3mm之间，

-位于所述入口和所述出口之间的腔室的流体可渗透的、可压缩的基体，多个从所述入口通向所述出口的通过所述基体的包含较短长度的流动通道和较长长度的流动通道的流动通道。

特征在于沿着不同流动通道的在所述上壁和所述下壁之间的平均距离对于所述较短长度的流动通道比对于所述比较长长度的流动通道是更小的。

9.根据权利要求1到8任何一项的装置，其中所述腔室的在所述上壁和所述下壁之间的高度为所述腔室的最大高度的100％-20％。

10.根据权利要求1到9任何一项的装置，其中在腔室的侧壁之间的最大距离和在腔室的上壁和下壁之间的最大距离比为2∶1-500∶1，更优选4∶1-40∶1和最优选地5∶1-15∶1。

11.根据权利要求1到10任何一项的装置，其中该基体的沿着所述较短的流动通道测量的长度与所述基体的宽度的比率为20∶1-1∶20，更优选5∶1-1∶5和最优选地2∶1-1∶2。

12.根据权利要求1到11任何一项的装置，其中上壁和下壁之间的最短距离在0.2mm和3mm之间

13.根据权利要求1到12任何一项的装置，其中所述腔室的在所述进口和所述出口之间的几何形状是相对于所述进口和所述出口之间的连线平面对称的。

14.根据权利要求1到13任何一项的装置，其中包容基体的腔室的形状是圆形的或者具有圆角的长方形。

15.根据权利要求1到14任何一项的装置，其中基体的形状相对于圆形腔室基本上是圆柱体。

16.根据权利要求1到15任何一项的装置，其中基体是由能与流体的组分结合的材料组成。

17.根据权利要求1到16任何一项的装置，其中基体是在与流向垂直的两正交维度上被压进所述腔室中，且其中在至少一方向上压缩度是变化的。

18.根据权利要求1到17任何一项的装置，其中特征在于所述可渗透的压缩基体在至少一个与在所述入口和所述出口之间的腔室的流动通道相垂直的横截面上完全地填充所述腔室。

19.根据权利要求1到18任何一项的装置，其中基体是固相吸收体，离子交换剂或者试剂的载体或者过滤器。

20.根据权利要求1到19任何一项的装置，特征在于所述基体是绒质。

21.根据权利要求1到20任何一项的装置，其中所述进口和出口位于腔室的相对的位置。

22.一种用于制造根据权利要求8的诊断流通装置的方法，包含步骤：

a制备一块所述可压缩的基体，该基体具有比所述腔室的尺寸更大的尺寸，和

b通过在所述装置中的开口将所述基体块插入所述腔室中，

c通过密封壁覆盖所述开口并由此不均匀地压缩该基体。

23.权利要求22的方法，其中所述腔室是扁平的腔室且所述装置的所述开口位于所述腔室的扁平侧。

24.权利22到23任何一项的方法，特征在于所述块通过以下进行制备：

-从一块延展的可压缩的基体上冲出所述块，

-在将所述块插入所述腔室前压缩所述块，

-在压缩状态下将所述块插入所述腔室中，和

-在与所述入口和所述出口间的连线相垂直的平面上进一步的压缩所述基体。

25.用于制造在流通腔室中包含可压缩基体块的流通装置的仪器，包括：

-用于从延展的可压缩基体块上冲出该可压缩的基体块以获得所述块基体的工具，

-用于将该冲出的基体块从冲孔工具通过所述装置上的开口转移到腔室中的工具，

-用于以安装诊断流通装置的工具，该诊断流通装置具有腔室以容纳可压缩的基体块，这样它可接近所述的转移工具，和

-用于在所述块被压缩的同时将所述的可压缩的基体块引导进入所述腔室中的工具。

26.根据权利要求25的仪器，其中所述转移工具是活塞。

27.根据权利要求25到26任何一项的仪器，其中所述引导工具是漏斗，它的直径是逐渐变小到相等于或小于所述腔室的直径。

28.根据权利要求25到27任何一项的仪器，进一步包含用于当所述装置包容了该块压缩基体时密闭在所述腔室上的所述开口的工具。

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