CN101250172B - 精氨酸双保护制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明精氨酸双保护制备工艺，属医药化工技术领域。具体涉及一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸的制备方法。由于本发明Boc-Arg-OH中引入NG-2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基保护基团，即用NG-pbf保护基团制备Nα-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯丙二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸，然后在氯化氢乙醇饱和溶液中脱除α位保护基，避免使用昂贵催化剂钯-炭及催化氢解操作过程。由于脱α位保护基过程简单，条件易控制，可操作性强，生产成本低，便于工业化生产；另外，由于避免了钯-炭及催化氢解过程，大大降低了环境污染。本发明反应总收率达到63.51％(以L-精氨酸计)，产品含量≥99.0％。
Description
技术领域
本发明精氨酸双保护制备工艺，属医药化工技术领域。具体涉及一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸(以下简称Fmoc-Arg(pbf)-OH)的制备方法。
背景技术
现有制备Fmoc-Arg(pbf)-OH双保护氨基酸的方法，如：由许云生、葛邦轮等人发明的制备专利方法(申请号：200410018114.5)，该专利提出由2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯与Nα-苄氧羰基L-精氨酸在HMPA的非水溶剂体系中以吡啶作为缚酸剂进行缩合反应得到Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，以10％钯-炭催化剂催化氢解，得到NG(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，再与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺进行相转移催化反应得到目的产物Fmoc-Arg(pbf)-OH。华东师范大学胡巧斐在其论文《几种氨基酸双保护的工艺研究》中，由Nα-苄氧羰基L-精氨酸引入2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基团时采用加入相转移催化剂四乙基溴化胺(TEBA)而得到Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，以10％钯-炭催化剂50℃条件下通氢过夜，滤去催化剂，减压除去溶剂，得到NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，再与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺进行反应得到目的产物Fmoc-Arg(pbf)-OH。上述两种制备方法在脱除α-氨基保护基苄氧羰基时都使用了催化剂钯-炭及氢解过程，一方面钯-炭催化剂价格昂贵，造成生产成本高，另一方面催化氢解等操作步骤繁琐，不利工业化实施。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术中上述缺点，提供一种精氨酸双保护新的制备方法，达到降低生产成本，简化操作步骤，满足工业化生产需要。
为实现上述目的，本发明是这样实施的：一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其反应式为：
其中：
步骤一中，将精氨酸或其盐溶解在溶剂中，冷却至-50℃～50℃，加入叔丁氧羰基保护基团，反应后得到物质I：Nα-叔丁氧羰基-精氨酸或Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐；
步骤二中，将物质I溶解在溶剂中，冷却至-15～15℃，用5％～25％氢氧化钠溶液调节pH值5～13，另外，将2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基保护基团加入到溶剂中，然后加入前述的氢氧化钠溶液，反应后得到物质II：N-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；
三、将N-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在酸性溶液中，在-20～20℃下反应1～15小时，脱除叔丁氧羰基保护基团，反应后得到NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；
四、将NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在溶剂中，冰浴条件下加入芴甲氧羰基保护基团，反应后得到目的产品NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸。
在上述方案基础上，所述的精氨酸及其盐为L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸盐酸盐、DL-精氨酸盐酸盐、L-精氨酸硫酸盐、D-精氨酸硫酸盐和DL-精氨酸硫酸盐之中的一种。
在上述第二步骤中，所述的溶剂为二氧六环、二氧六环-水、丙酮、丙酮-水、四氢呋喃和四氢呋喃-水中的一种或几种的混合。
所述的2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基保护基团为2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯。
在上述第三步骤中，所述的酸性溶液为饱和柠檬酸溶液、0.1～1.0M的硫酸溶液、氯化氢乙醇、氯化氢丙醇、氯化氢异丁醇、氯化氢甲酸乙脂、氯化氢甲酸甲脂、氯化氢乙酸乙脂和氯化氢乙酸甲脂之中的一种。
在上述方案基础上，所述的芴甲氧羰基保护基团为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺或芴甲氧羰酰氯。
进一步，本发明：一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，是将L-精氨酸的单盐酸盐按照1∶1.4～1.6的比例加入水和二氧六环混合液中(水∶二氧六环＝1∶1)，按1∶1～1.5比例加入(Boc)2O，搅拌下不断滴加4N氢氧化钠溶液，控制PH＝9-10，直至溶液变橙清且PH值保持不变，再反应2～3小时。减压蒸去二氧六环(水浴50℃)，加入水稀释后，在冰浴下用冷3N盐酸调PH＝4～5，无水乙醚萃取(2×25mL)除杂。水相继续用3N盐酸调PH＝2～3，冷却结晶，得白色固体，即Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐。
在冰浴条件下(-15～15℃)，将Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐，即Boc-Arg-OH.HCl按照1∶6～7的比例加入二氧六环溶液中，用5～25％氢氧化钠溶液调节PH＝5～13。将Pbf-Cl按照1∶4～5的比例溶于二氧六环溶液中，然后冰浴条件下滴加到Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐二氧六环混合液中。滴加完毕升至室温条件反应3～4小时。反应结束减压除去二氧六环，冷却到室温，用饱和柠檬酸水溶液调PH＝3～4，得黄色油状物。黄色油状物加乙酸乙脂萃取，静置分层得到有机相和水相，合并有机相，水和饱和盐水交替洗涤，直至溶液PH＝5～6，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干，加入石油醚，充分搅拌，过滤，烘干得到Nα-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，即Nα-Boc-Arg(pbf)-OH。
在-20～20℃条件下，将Nα-Boc-Arg(pbf)-OH按照1∶5～6的比例用饱和氯化氢乙醇溶解，保温反应1～15小时。反应结束用5～25％氢氧化钠调节PH＝3～4，静置分层得有机相和水相，有机相多次水洗，合并水相，用5～25％氢氧化钠继续调节PH＝7～8，冷却到0～10℃，结晶、过滤得NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，即Arg(pbf)-OH。
将Arg(pbf)-OH按照1∶1～2的比例加入10％碳酸钠溶液及二氧六环中，然后冷却到-5～0℃；将N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺，即Fmoc-OSu按照1∶8～9的比例加入到二氧六环中，并滴加到前述反应体系内，冰浴下反应1～2小时，再室温反应2～3小时，乙醚萃取除去杂质，饱和柠檬酸调节PH＝3～4，用乙酸乙脂萃取，分出有机相和水相，合并有机相并用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入正己烷析出白色产品NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸，即Fmoc-Arg(pbf)-OH。
本发明与现有同类产品生产方法相比，优点体现在：由于本发明Boc-Arg-OH引入NG-2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基保护基团，即NG-pbf保护基团制备Nα-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸，然后在氯化氢乙醇饱和溶液中脱除α位保护基，避免使用昂贵催化剂钯-炭及催化氢解操作过程。本发明脱α位保护基过程简单，条件易于控制，可操作性强，生产成本低，便于实现工业化生产；另一方面由于避免了钯-炭及催化氢解过程，大大降低了环境污染。本发明反应总收率达到63.51％(以L-精氨酸计)，产品含量≥99.0％。
具体实施方式：
实施例1：
将20gL-精氨酸的单盐酸盐及30g水和二氧六环的混合液中(水∶二氧六环＝1∶1)加入250mL配有机械搅拌的三口烧瓶中，然后将26.5g(Boc)2O加入混合液中，搅拌下不断滴加4N氢氧化钠溶液，控制PH＝9-10，直至溶液变橙清且PH值保持不变，再反应2～3小时。减压蒸去二氧六环(水浴50℃)至干，加入17mL水稀释后，在冰浴下用冷3N盐酸调PH＝4～5，无水乙醚萃取(2×25mL)除杂。水相继续用3N盐酸调PH＝2～3，冷却结晶，得白色固体，即Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐26.2g，收率88.50％。
取20g Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐及140mL二氧六环加入500mL配有机械搅拌的三口烧瓶中，放置在冰浴条件下(-5～0℃)，启动搅拌混合均匀。搅拌条件下，用10％氢氧化钠溶液调节混合液的PH＝10～12。将34.5gPbf-Cl及140mL的二氧六环加入250mL配有机械搅拌的三口烧瓶中，搅拌至完全溶解。在冰浴条件下将配制好的Pbf-Cl-二氧六环溶液滴加到Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸.盐酸盐二氧六环混合液中，滴加过程中用20％氢氧化钠溶液调节反应液的PH＝10～12。滴加完毕升至室温反应3.5小时。反应结束减压除去二氧六环，冷却到室温，用饱和柠檬酸水溶液调PH＝3～4，得黄色油状物。黄色油状物加乙酸乙脂萃取(5次×150mL)，静置分层得到有机相和水相，合并有机相，用水和饱和盐水交替洗涤，直至溶液PH＝5～6，然后用无水硫酸钠干燥。干燥后用旋转薄膜蒸发仪在真空条件下浓缩至干，加入200mL石油醚，充分搅拌，过滤，减压烘干得28.38gNα-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸，薄层层析为一个斑点，收率为83.67％。
在配有机械搅拌的500mL三口烧瓶中加入130g饱和氯化氢乙醇，冷却至-5～0℃，将25g Nα-Boc-Arg(pbf)-OH加入，冰浴条件下反应10小时。反应结束用10％氢氧化钠调节PH＝3～4，静置分层得有机相和水相，有机相用水洗涤(4×120mL)，合并水相，然后用10％氢氧化钠继续调节PH＝7～8，冷却到0～10℃，结晶、过滤得18.78g NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，即NG-Arg(pbf)-OH，熔点为154～157℃，薄层层析为一个斑点，收率为92.86％。
在配有机械搅拌的500mL三口烧瓶中加入18g Arg(pbf)-OH，再加入10％碳酸钠溶液30g及二氧六环32g，然后冷却到-5～0℃；边搅拌边加入15.3g N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺与125g二氧六环的混合液，冰浴下反应2小时，再室温反应2.5小时，乙醚萃取除去杂质(100mL×3次)，饱和柠檬酸调节PH＝3～4，用乙酸乙脂萃取(150mL×4次)，分出有机相和水相，合并有机相并用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转薄膜蒸发器减压蒸馏除去大部分溶剂，加入正己烷析出白色产品25.31g NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸，即Fmoc-L-Arg(pbf)-OH，薄板层析显示一个斑点，比旋光度[α]D 25＝-5.560(c＝1DMF)，收率92.36％。
实施例2：
除下列工艺参数与例1不同外，其他制备工艺参数及过程均同例1；
1、二氧六环用等量丙酮替代；
2、pbf-cl用量为30g；
3、氯化氢乙醇改为等量氯化氢甲酸乙脂；
4、得到Boc-Arg(pbf)-OH 21.42g，收率为63.15％；
5、得到Arg(pbf)-OH 15.37g，收率为75.99％。
实施例3：
除下列工艺参数与例1不同外，其他制备工艺参数及过程均同例1；
1、二氧六环用等量四氢呋喃替代；
2、pbf-cl用量为40g；
3、氯化氢乙醇改为等量饱和柠檬酸溶液；
4、得到Boc-Arg(pbf)-OH15.62g，收率为46.06％；
5、得到Arg(pbf)-OH 12.78g，收率为63.19％。
Claims (6)
1.一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其反应式为：
其中，步骤三中，将N-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在酸性溶液中，所述的酸性溶液为饱和柠檬酸溶液、0.1～1.0M的硫酸溶液、氯化氢乙醇、氯化氢丙醇、氯化氢异丁醇、氯化氢甲酸乙脂、氯化氢甲酸甲脂、氯化氢乙酸乙脂和氯化氢乙酸甲脂之中的一种。
2.根据权利要求1所述的NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：
步骤一中，将精氨酸或其盐溶解在溶剂中，冷却至-50℃～50℃，加入叔丁氧羰基保护基团，反应后得到物质I：Nα-叔丁氧羰基-精氨酸或Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐；
步骤二中，将物质I溶解在溶剂中，冷却至-15～15℃，用5％～25％氢氧化钠溶液调节pH值5～13，另外，将2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基保护基团加入到溶剂中，然后加入前述的氢氧化钠溶液，反应后得到物质II：N-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；
步骤三、将N-叔丁氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在酸性溶液中，在-20～20℃下反应1～15小时，脱除叔丁氧羰基保护基团，反应后得到NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸；
步骤四、将NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-精氨酸溶解在溶剂中，冰浴条件下加入芴甲氧羰基保护基团，反应后得到目的产品NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸。
3.根据权利要求2所述的一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：所述的精氨酸及其盐为L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸盐酸盐、DL-精氨酸盐酸盐、L-精氨酸硫酸盐、D-精氨酸硫酸盐和DL-精氨酸硫酸盐之中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：第二步骤中，所述的溶剂为二氧六环、二氧六环-水、丙酮、丙酮-水、四氢呋喃和四氢呋喃-水中的一种或几种的混合。
5.根据权利要求2所述的一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：所述的2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基保护基团为2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基氯。
6.根据权利要求2所述的一种NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-精氨酸双保护制备工艺，其特征在于：所述的芴甲氧羰基保护基团为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺或芴甲氧羰酰氯。
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