CN101245086B - 1-甲氧基-2,3,6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于克服既有方法的不足，提供一条适于较大规模生产的简便、经济、安全的制备1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的方法。为了实现本发明的目的，所采用的技术方案：以式(I)1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖为底物，加入氟化试剂经氟化反应得到1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-萄糖。氟化反应的氟化试剂为氟化氢-有机碱复合物，氟化氢-氟化钾、氟化铵、氟化氢-氟化铵。反应中补加的有机碱，包括脂肪胺类，芳香胺，芳香杂环类。所述的氟化反应温度为20℃～100℃；氟化反应时间为1.5～50小时。

Description

1-甲氧基-2,3,6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制备方法。
背景技术
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(α-D-Glucopyranoside，methyl4-deoxy-4-fluoro-，tribenzoate)，是一种含氟的单糖，因含氟而具有特殊的生物活性，目前在开发抗糖尿病等药物中有广泛的应用。但是，糖类化合物的氟化反应是困难的，因为氟负离子常只具有较弱的亲核性。而且，还要考虑到在氟化的条件下糖化合物是否能够稳定存在。Peter J.Card[J.Org.Chem.48(1983)，393-395页]叙述了以1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-α-D-半乳糖为原料，在干燥的二氯甲烷中，利用氟化试剂三氟化二乙基胺基硫(DAST)将其一步法制成1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α--D-葡萄糖。该法简单、方便，但氟化试剂DAST制备条件苛刻，价格昂贵，而且不易保存，有爆炸的危险，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述方法的不足，提供一条适于较大规模生产的简便、经济、安全的制备1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的方法。
为了实现本发明的目的，所采用的技术方案：以式(I)1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖为底物，加入氟化试剂经氟化反应得到1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖。
氟化反应的氟化试剂为氟化氢-有机碱复合物，氟化氢-氟化钾、氟化铵、氟化氢-氟化铵。
优选地，所述的氟化试剂为氟化氢-有机碱复合物。
氟化氢-有机碱复合物中有机碱指，脂肪胺类，包括不限为三乙胺、二异丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺；芳香胺类，包括不限为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；芳香杂环类，包括不限为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶。
反应中氟化试剂的量为式(I)的1-20倍，优选为2-6倍。
加入的氟化试剂为氟化氢-有机碱复合物时，反应中补加有机碱，所述的有机碱包括脂肪胺类，芳香胺，芳香杂环类，补加有机碱的量为反应中加入的氟化试剂中的氟化氢的0.1-2倍，优选为0.3-1.0倍。
补加的有机碱，优选为脂肪胺类。
补加的脂肪胺类，包括不限为三乙胺、二异丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺；补加的芳香胺，包括但不限为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；补加的芳香杂环类，包括但不限为吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶。
氟化反应溶剂为酯类，腈类，芳香烃类，卤代烷烃类。
氟化反应溶剂优选为酯类。
所述的氟化反应溶剂为酯类，包括不限为乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的氟化反应溶剂为腈类，如乙腈；所述的氟化反应溶剂为芳香烃类，包括不限为甲苯、二甲苯；所述的氟化反应溶剂为卤代烷烃类，包括不限为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷、四氯化碳。
所述的氟化反应温度为20℃～100℃；氟化反应时间为1.5～50小时。
优选地，氟化反应温度为40℃～80℃；氟化反应时间为2～8小时。
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖由1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-α-D-半乳糖和三氟甲烷磺酸酐在弱碱的存在下，经磺酰化反应制得[Carbohydrate
Research94(1981)91-99]。
本发明的优点在于，制备方法简单安全，利于大规模生产。
具体实施方式
以下将以实施例来说明本发明的技术方案。
具体方法如下：
化合物(I)1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖经氟化反应取代三氟甲烷磺酸基，反应生成1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖式(II)。
反应式为：
Figure S07137561920070315D000021
市售的常用氟化氢-有机碱复合物有55％氟化氢-吡啶、70％氟化氢-吡啶、三乙胺-三氟化氢复合物等；反应中氟化试剂的量为(I)的1-20倍，优选为2-6倍。直接用氟化氢-有机碱复合物氟化时的量较大(是I的15倍量以上)，且收率偏低。市售的氟化氢-有机碱为多个氟化氢分子与一个有机碱分子的复合物，为强酸性，通过反应中补加有机碱，提高游离的氟离子浓度，减少氟化氢-有机碱复合物的用量，且提高收率。
实施例1
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于30mL乙酸乙酯中，加入2.57mL NEt3-3HF，加毕，缓慢滴加入三乙胺(6.0ml)，升温至60℃，保温反应3小时，将反应液倒入40mL冰水中，乙酸乙酯提取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得到2.0g糖浆。糖浆状物用无水乙醇结晶，得到1.5g白色粉末固体即为化合物(II)。mp138℃～141℃，[α]＝123.5(C＝1.0，氯仿)。
实施例2
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于30mL干燥的乙酸乙酯中，向其中加入2mL55％HF-吡啶，室温搅拌下，缓慢滴加入4.4mL三乙胺，产生大量白烟，随后白烟消失。将混合液加热升温至70℃下反应，在此温度下反应3小时，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入40mL冰水中，乙酸乙酯提取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得到1.8g糖浆。糖浆状物用无水乙醇结晶，得到1.2g产物。
实施例3
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于20mL无水乙腈和2.8mL55％HF-吡啶中，室温下滴加入3.3mL三乙胺，升温至50℃下反应，TLC检测原料反应完全。后处理同实施例2，得到1.3g产物。
实施例4
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于20mL干燥的乙酸乙酯中，向其中加入1.7mL55％HF-吡啶和5.2mL二异丙基乙胺，温度升至70℃下反应，TLC检测原料反应完全。后处理同实施例2，得到1.4g产物。
实施例5
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于5mL干燥的乙酸乙酯中，向其中加入10mLNEt3-3HF，温度升至80℃下反应，TLC检测原料反应完全。后处理同实施例2，得到1.1g产物。
实施例6
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖(II)的制备
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)(2.7g)溶于20mL干燥的乙酸乙酯中，向其中加入1.2mL70％HF-吡啶和4.5mL三乙胺，于70℃下反应，TLC检测原料反应完全。后处理同实施例2，得到1.4g产物。
实施例7
1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖(I)的制备
将2g1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-α-D-半乳糖溶于10mL干燥的二氯甲烷和0.57mL干燥的吡啶的混合液中，液氮浴冷却至—20℃以下，缓慢滴加入1.08mL三氟甲烷磺酸酐和5mL干燥二氯甲烷的混合液，并保持在—20℃以下滴加。滴加完毕后，让其自然升温至10℃左右反应，保温反应1小时，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入30mL冰水中，50mL二氯甲烷提取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得到2.7g淡黄色糖浆。不经纯化，直接用于氟化反应。

Claims (1)

1.1-甲氧基-2,3,6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于，1-甲氧基-2,3,6-O-三苯甲酰基-4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖式（I）2.7g，20mL干燥的乙酸乙酯中，向其中加入1.2mL70%HF-吡啶和4.5mL三乙胺，于70℃下反应，TLC检测原料反应完全，将反应液倒入40mL冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到糖浆，糖浆状物用无水乙醇结晶，得到1.4g产物；
Figure FDA00002782271300011
式I。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Jingjun Yin等.Direct and Convenient Conversion of Alcohols to Fluorides.《ORGANIC LETTERS》.2004,第6卷(第9期),第1467页左栏第4段以及图1-2，表1-3. *

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Assignor: Shanghai Julong Pharmaceutical R&D Co., Ltd.

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Denomination of invention: Waterless bottled oxygen 3-stage verticle oxygen booster

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License type: Exclusive License

Record date: 20130916

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