CN101245077A

CN101245077A - 新型头孢菌素衍生物

Info

Publication number: CN101245077A
Application number: CNA2008100743507A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Beijing Ruiye Drugs Manufacture Co ltd
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2008-02-03
Publication date: 2008-08-20
Anticipated expiration: 2028-02-03
Also published as: CN101245081A; CN101245081B; CN101245077B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的新型头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

新型头孢菌素衍生物

1、技术领域

本发明涉及新型头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素自20世纪40年代问世以来，发展很快，根据其研发的年代，抗菌谱、抗菌特点、药代动力学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，可将其分为一、二、三、四代。

目前的第四代头孢的大部分化合物在其7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基或者2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基，3位含有一个四级氨结构，例如单环吡啶鎓基或者稠环吡啶鎓基，在其环上没有取代基或者有一个或多个取代基。这些化合物可用于抗大肠杆菌属的某些细菌、柠檬酸菌属的某些细菌和大多数属于变形杆菌属的细菌，还可以对抗葡萄球菌属和链球菌属的某些细菌，具有优良的活性，但是这些化合物在对抗临床分离的细菌时效果不能令人满意，尤其是对抗MRSA等细菌的效果并不理想。

而3位上是吡咯衍生物取代的头孢类化合物报道很少，在CN94104429.7、CN99807347.4中曾经报道过。与现有的头孢类抗生素相比，这些化合物的抗菌谱和抗菌活性均有了进步，但是对于临床分离的细菌的抑菌效果并没有得到较大的提高，所以研究对于临床分离细菌尤其是MRSA有很强活性的药物已经成为国内外关注的焦点。

3、发明内容

本发明提供了新型头孢菌素衍生物，具有广谱、高效的特点。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R²表示氢原子或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、苯基或杂环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基或羧基；

R³表示氢原子或羧基保护基；

R⁴表示的基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的表示氢原子，卤素原子，羟基、氨基，氰基，羧基或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基、苯基或杂环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基或羧基；

X表示CH或者N。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R²表示氢原子或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基，所述的取代基选自羟基、氨基或羧基；

R³表示氢原子或羧基保护基，

所述的羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴表示的基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的表示氢原子，卤原子，羟基、氨基，羧基或未被取代或被1～3个取代基取代的低级烷基，所述的取代基选自羟基、氨基或羧基；

X表示CH或者N。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；

R²表示氢原子，甲基，乙基，丙基，羟甲基，羟乙基，氨甲基，氨乙基，乙酸基，丙酸基，丁酸基或异丁酸基；

R³表示氢原子或者羧基保护基，

所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R⁴表示的基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的表示氢原子，卤原子，羟基、氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，羟甲基，羟乙基，氨甲基，氨乙基，乙酸基或丙酸基；

X表示CH或者N。

更进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或者氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；

R²表示氢原子，甲基或异丁酸基；

R³表示氢原子或者羧基保护基，

所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、对硝基苄基、烯丙基或苄基；

R⁴表示的基团：

或

X表示CH或者N。

上文所述的“低级烷基”为C_1-6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

上文所述的“低级链烯基”为C_2-6直链或支链的链烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者1，1-二甲烯丙基等。

上文所述的“低级链炔基”为C_2-6直链或支链的链炔基，包括乙炔基、1-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、甲代炔丙基或者1，1-二甲炔丙基等。

上文所述的“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘。

上文所述的“杂环基”是指含有1～4个杂原子，如氮原子(可以被氧化)、氧原子或硫原子的5～8元环，或其稠和环，例如：2-或3-吡咯基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异-噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，3-噻唑基-4-或-5-基，1，2，4-噻唑基-3-或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或4-哌嗪基，吡嗪基，哌嗪基，2-、3-或4-吡喃基，2-、3-或4-噻喃基等。

上文所述的“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，它们的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(-N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(M’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

本发明所述的“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。

特别优选化合物的化学名称和结构式如下：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A1。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A2。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A3。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A4。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基1-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A₅。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基1-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物A₆。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B1。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B2。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B3。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B4。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B₅。

结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下简称化合物B₆。

结构式：

本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：

反应步骤：

步骤1、于干燥反应瓶中，加入原料1，原料2，二环己基碳酰亚胺，二氯甲烷，室温搅拌反应。反应毕，过滤，滤液减压回收溶剂，即得中间体1。

步骤2、四口瓶中加入原料3，加入二甲基亚砜，加热至溶解。加入原料4，搅拌反应。冷却至室温后，加入水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用CHCl₃萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液，减压浓缩，残余物用氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇混合液梯度洗脱，收集所需组分，浓缩至干，即得中间体2。

步骤3、将中间体2、碘化钠和干燥丙酮搅拌反应。反应毕回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯，依次用硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后回收乙酸乙酯，得胶状物。用乙酸乙酯溶解胶状物，搅拌下加入三苯基膦。加毕搅拌反应。过滤，滤液减压浓缩，冷却后加入异丙醚，搅拌后过滤。滤饼用异丙醚洗涤，干燥，即得中间体3。

步骤4、在反应瓶中加入中间体3，二氯甲烷，搅拌溶解后加入中间体1或者原料5，即得中间体4或中间体4′。

步骤5、于反应瓶中加入二氯甲烷、氟乙酸和茴香醚，搅拌下加入中间体4或中间体4′，室温搅拌反应。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇和水，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌。过滤，滤饼依次用少量水洗涤，室温减压干燥后，用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得本发明化合物。

步骤2中所述的原料4为活性酯，包括α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯异噻唑酯，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，α-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯，或α-(2-氨基-噻唑-4-基)-α-(肟基)乙酸巯基苯异噻唑酯等。

反应方程式：

以上反应中的R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和X代表的基团如前面所述。

本发明化合物头孢母核上的羧基也可以被羧基保护基保护，或者可以成体内易水解的酯，即通式(I)所述的本发明化合物。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐；优选甲磺酸盐、盐酸盐和钠盐。

本发明要求保护化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。

本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～5g，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明进一步要求保护上面所述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物，在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的新型头孢菌素衍生物对临床分离菌、粪道球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、标准产气荚膜梭菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于败血症、脑膜炎等等。

本发明的新型头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明的新型头孢菌素衍生物具有抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低的优点，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人)的由病菌所引起的各种疾病。

(2)本发明的新型头孢菌素衍生物用作抗菌剂时，靶细菌没有特别的限制，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及厌氧菌等细菌都可以作为靶细菌。

(3)本发明的新型头孢菌素衍生物对葡萄球菌属、链球菌属、铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)以及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)有特别优良的抗菌活性。

(4)本发明的新型头孢菌素衍生物稳定性优良，尤其是本发明化合物A₁～A₄，B₁～B₄，包括其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物。

(5)本发明的新型头孢菌素衍生物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定易于进行大规模工业生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素衍生物的有益效果。本发明的新型头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新型头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。

实验例1：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：临床分离的MRSA 22株、MSSA 18株、肺炎球菌15株、草绿色链球菌24株、肠球菌17株、流感嗜血菌12株、黏膜炎微球菌17株、酿脓链球菌15株、大肠杆菌20株、肺炎杆菌21株、阴沟肠杆菌14株、奇异变形杆菌22株、普通变形杆菌19株、绿脓假单胞菌24株、弗氏柠檬酸细菌21株、产气荚膜梭菌17株。

供试品：

本发明化合物A₁～A₆，B₁～B₆化学名称和结构式如前面所述，自制；

对照药D：万古霉素，市购；

对照药E：参考在CN94104429.7中公开的化合物K(化学名称：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(羟亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[2-氧代-1-(3-吡啶基)-3-吡咯烷亚基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸)的方法制得。

实验方法：琼脂稀释法。

表1 本发明化合物最低抑菌浓度MIC(μg/ml)

表2本发明化合物最低抑菌浓度MIC(μg/ml)

实验结果及结论：结果见表1、2。从表1、2可以看出，本发明化合物对所有供试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很好的效果。与对照药E相比，本发明化合物A₁～A₆，B₁～B₆具有抗菌谱广，抗菌活性强的优点，尤其是对MRSA、铜绿假单胞菌和厌氧菌等细菌的抑菌效果得到了较大进步；与对照药万古霉素相比，对临床分离的MRSA的抑菌活性更好或相当，但是毒性大大降低。实验结果表明，本发明的新型头孢菌素衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒性小的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

实验例2：本发明化合物的耐药性研究

实验菌株：实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出652株大肠埃希菌，629株肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌616株共三种革兰氏阴性杆菌，其余分离的菌株未作统计。

供试品：

头孢吡肟，由中国药品生物制品检定所提供。

本发明化合物A₁～A₆，B₁～B₆的钠盐，化学名称和结构式如前面所述，自制；

方法：采用纸片扩散法、Microscam系统的MIC法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2005年制定的规则进行操作及判读。

质量控制：每批实验同时用标准大肠埃希菌ATCC25922、标准肺炎克雷伯菌ATCC700603、标准铜绿假单胞菌ATCC27853测定相对应抗生素纸片。

表3本发明化合物的耐药情况

注：S：敏感；R：耐药。

实验结果及结论：结果见表3。大肠埃希菌对头孢吡肟的耐药率均在30％以上，而对本发明化合物钠盐的耐药率在8.13％～9.51％之间，说明本发明化合物钠盐对大肠埃希菌的的抗菌活性高于头孢吡肟；肺炎克雷伯菌对头孢吡肟的耐药率均在40％以上，而对本发明化合物钠盐的耐药率在7.31％～8.74％之间，说明本发明化合物钠盐对肺炎克雷伯菌的抗菌活性均高于头孢吡肟；铜绿假单孢菌对头孢吡肟的耐药率均在40％以上，而对本发明化合物钠盐的耐药率在8.12％～9.58％之间，说明本发明化合物钠盐对铜绿假单孢菌的抗菌活性均高于头孢吡肟。实验结果表明本发明化合物钠盐在抗革兰氏阴性菌耐药性方面有意想不到的优点。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1 4-氧代-2-(N-1-叔丁氧羰基吡咯)甲酰基-吡咯的制备

于干燥反应瓶中，投吡咯烷9.6g(0.1mol)，4-氧代-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷甲酸23g(0.1mol)，二环己基碳酰亚胺(DCC)20g，二氯甲烷200ml，室温搅拌反应6h。反应毕，过滤，滤液减压回收溶剂，得4-氧代-2-(N-1-叔丁氧羰基吡咯)甲酰基-吡咯27.9g，收率：98.9％。

实施例2 (6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3- 氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备

取20.7g(0.05mol)(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯加入四口瓶中，加入二甲基亚砜200ml，水浴50℃加热至溶解。称取(Z)-2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯异噻唑)酯32.7g(0.055mol)，分批加入，搅拌反应6h。将反应液冷却至室温后，加入100ml水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用100ml CHCl₃萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液，减压浓缩，残余物用氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇混合液梯度洗脱，收集所需组分，浓缩至干得黄色固体35.9g，收率：85.4％。

实施例3 (6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(三苯基磷基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯碘化物的制备

将(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯33.6g(0.04mol)、碘化钠(20g，0.13mol)和干燥丙酮500ml于室温搅拌反应4h。反应毕减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯(500ml)，依次用10％硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得胶状物。用400ml乙酸乙酯溶解胶状物，搅拌下加入20g三苯基膦(0.08mol)，加毕室温搅拌反应3h。过滤，滤液减压浓缩至剩约1/2，冷却后加入500ml异丙醚，搅拌后过滤。滤饼用异丙醚洗涤，于室温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(三苯基磷基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯碘化物29.8g，收率：62.3％。

实施例4 (6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3 基]-3-[[2-(N-1-叔丁氧羰基吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备

在反应瓶中，将(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(三苯基磷基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯碘化物29.8g(0.025mol)，二氯甲烷500ml，搅拌溶解后，加入4-氧代-2-(N-1-叔丁氧羰基吡咯烷)甲酰基-吡咯烷8.5g(0.03mol)；得(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-叔丁氧羰基吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯15g，收率：46.8％。

实施例5 (6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备

制备方法参考实施例4，投(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(三苯基磷基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯碘化物29.8g(0.025mol)，4-氧代-2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷5.5g(0.03mol)；得(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯15.3g，收率：43.5％。

实施例6 (6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-a基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A₁)的制备

于反应瓶中加入50ml二氯甲烷、50ml三氟乙酸和15ml茴香醚，搅拌下加入(6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯10.7g(10mmol)，室温搅拌反应30min。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇(80ml)和水(100ml)，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH 6.5～7.0，室温搅拌30min。过滤，滤饼依次用少量水洗涤，室温减压干燥后，用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸3.25g，收率：57.8％。

分子量：562.14

分子式：C₂₂H₂₆N₈O₆S₂

元素分析：实测值：C，46.92％；H，4.75％；N，19.87％；S，11.28％

理论值：C，46.97％；H，4.66％；N，19.92％；S，11.40％

实施例7 (6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯烷-3-基)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₁)的制备

制备方法参考实施例6，投6R，7R)-7-[[2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲醇酯11.7g(10mmol)，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯烷-3-基)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸3.07g，收率：54.6％。

分子量：562.14

分子式：C₂₂H₂₆N₈O₆S₂

元素分析：实测值：C，46.94％；H，4.73％；N，19.90％；S，11.42％

理论值：C，46.97％；H，4.66％；N，19.92％；S，11.40％

根据上述实施例制备了以下化合物：

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A₂)

分子量：561.63

分子式：C₂₃H₂₇N₇O₆S₂

元素分析：实测值：C，49.15％；H，4.94％；N，17.42％；S，11.35％

理论值：C，49.19％；H，4.85％；N，17.46％；S，11.42％

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₂)

分子量：561.63

分子式：C₂₃H₂₇N₇O₆S₂

元素分析：实测值：C，49.15％；H，4.93％；N，17.44％；S，11.50％

理论值：C，49.19％；H，4.85％；N，17.46％；S，11.42％

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸(即化合物A₃)

分子量：548.6

分子式：C₂₁H₂₄N₈O₆S₂

元素分析：实测值：C，45.93％；H，4.54％；N，20.36％；S，11.71％

理论值：C，45.98％；H，4.41％；N，20.43％；S，11.69％

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₃)

分子量：548.6

分子式：C₂₁H₂₄N₈O₆S₂

元素分析：实测值：C，45.94％；H，4.40％；N，20.35％；S，11.66％

理论值：C，45.98％；H，4.41％；N，20.43％；S，11.69％

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A₄)

分子量：547.61

分子式：C₂₂H₂₅N₇O₆S₂

元素分析：实测值：C，48.23％；H，4.75％；N，17.84％；S，11.66％

理论值：C，48.25％；H，4.60％；N，17.90％；S，11.71％

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₄)

分子量：547.61

分子式：C₂₂H₂₅N₇O₆S₂

元素分析：实测值：C，48.22％；H，4.72％；N，17.94％；S，11.75％

理论值：C，48.25％；H，4.60％；N，17.90％；S，11.71％

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A₅)

分子量：634.68

分子式：C₂₅H₃₀N₈O₈S₂

元素分析：实测值：C，47.15％；H，4.98％；N，17.38％；S，10.31％

理论值：C，47.31％；H，4.76％；N，17.66％；S，10.10％

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₅)

分子量：634.68

分子式：C₂₅H₃₀N₈O₈S₂

元素分析：实测值：C，47.08％；H，5.95％；N，17.37％；S，10.22％

理论值：C，47.31％；H，4.76％；N，17.66％；S，10.10％

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A₆)

分子量：633.7

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₈S₂

元素分析：实测值：C，49.04％；H，5.16％；N，15.22％；S，10.34％

理论值：C，49.28％；H，4.93％；N，15.47％；S，10.12％

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B₆)

分子量：633.17

分子式：C₂₆H₃₁N₇O₈S₂

元素分析：实测值：C，49.05％；H，5.21％；N，15.18％；S，10.29％

理论值：C，49.28％；H，4.93％；N，15.47％；S，10.12％

实施例8(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物A₁钠盐)的制备

于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸3.38g(6mmol)，无水乙醇100ml，搅拌溶解后加入1g活性炭搅拌脱色，滤液于冰浴冷却下加入含0.6g碳酸氢钠的饱和溶液，加毕，室温搅拌0.5h后，过滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤，室温真空干燥，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸单钠盐2.79g，收率：79.4％。

实施例9(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物R₁钠盐)的制备

制备方法参考实施例9，投(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸3.38g(6mmol)，得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺]-3-[[[1-[3-(2-乙酸基)噻吩[2，3-d]异噁唑-5-基]-2-氧代吡咯-3-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐2.83g，收率：80.6％。

根据上述实施例制备了以下化合物的钠盐：

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物A₂钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物B₂钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物A₃钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物B₃钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物A₄钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(化合物B₄钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物A₅钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物B₅钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物A₆钠盐)

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(即化合物B₆钠盐)

实施例10 本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

化合物A₁～A₆、B₁～B₆或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)

共制备 1000支

处方2：

化合物A₁～A₆、B₁～B₆或其衍生物中的任意一种500g(以化合物计)

共制备 1000支

处方3：

化合物A₁～A₆、B₁～B₆或其衍生物中的任意一种1000g(以化合物计)

共制备 1000支

处方4：

化合物A₁～A₆、B₁～B₆或其衍生物中的任意一种2000g(以化合物计)

共制备 1000支

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例11 本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

处方2：

化合物A₁～A₆、B₁～B₆或其衍生物中的任意一种125g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(4)将本发明化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的片重压片。

(10)成品全检，包装入库。

实施例12 本发明化合物胶囊的制备

1、处方

处方1：

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

处方2：

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。

(2)按照处方量称取原料和辅料。

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(5)过20目筛制颗粒。

(6)颗粒在60℃的条件下烘干。

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

(8)取样，半成品化验。

(9)按照化验确定的装量装入胶囊。

(10)成品全检，包装入库。

Claims

1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R³表示氢原子或羧基保护基；

R⁴表示的基团：

或

X表示CH或者N。

2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

R³表示氢原子或羧基保护基，

R⁴表示的基团：

或

X表示CH或者N。

3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

R³表示氢原子或者羧基保护基，

R⁴表示的基团：

或

X表示CH或者N。

4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或者氨基保护基，

R²表示氢原子，甲基或异丁酸基；

R³表示氢原子或者羧基保护基，

R⁴表示的基团：或

X表示CH或者N。

5、如权利要求4所述的化合物，为：

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(N-1-吡咯烷)甲酰基-吡咯烷-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸l]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，或

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]]乙酰胺基]-3-[[2-(吡咯-3-基)甲酰基-吡咯-4-烯基]亚甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物。

6、如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯是指式(I)化合物中含有的一个或多个羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。

7、如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

8、权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9、如权利要求8所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物0.01g～5g活性成分。

10、如权利要求1～3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物及其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。