CN101229151A - 冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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梅映昊
李琦
刘召林
王炎
南艺蕾
李淞明
田俊峰
况晓
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Abstract

本发明公开了一种冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂，旨在提供一种对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，并便于操作、运输和储藏，适用于大生产的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。该冻干粉针剂的pH值为5.5－7.5，并由下列组分按下述重量配比制成：冬凌草甲素1－50份，两亲聚己内酯－聚乙二醇－聚酯内酯ABA型嵌段共聚物10－200份，赋形剂20－1000份，注射用水10－500份。本发明冻干粉针剂适用于抗肿瘤病症的治疗，具有很好的抑制效果。另外，本发明还公开了上述冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂的制备方法。

Description

冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂；另外，本发明还涉及该冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
纳米载药技术是纳米技术和现代医药学结合的产物。载药纳米粒一般是指粒径在10nm-1000nm之间的固态或胶态粒子，药物通过溶解、包裹作用分布于粒子内部或通过吸附作用位于粒子的表面。理想的纳米载药系统应该具备以下性质：具有较高的载药量和包封率、适当的粒径和粒形、较长的体内循环时间、药物释放的靶向性、载体材料的无毒、可降解等。
纳米粒由于其本身特有的性质，使其在药物输送方面具有许多特有的优点：纳米粒在生物体内的分布具有特异性：控制纳米粒的大小，可以使纳米粒到达特定的组织，起到靶向的作用。比如粒径在100nm-1000nm的微球很快被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞从血液中清除，到达网状内皮组织丰富的肝、脾等组织中，而粒径小于100nm的纳米粒可到达骨髓等组织；对载药纳米粒表面进行修饰，可以延长纳米粒在血液中的半衰期，或者使纳米粒到达某些特定的部位：如以F-68包裹的聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒可以通过血脑屏障BBB，将药物输送到脑部。而PEG修饰的聚丙交酯-聚乙交酯纳米粒在血液中的停留时间大大延长，从而可以减少给药次数和给药量，提高药物的利用率；因为药物是通过化学或物理的作用，分散于纳米粒的内部或吸附于纳米的表面，因此载药纳米粒可以缓释药物，延长药物的作用时间；可以提高药物的稳定性，避免药物在达到病灶部位前被降解，这一点对基因药物和具有生物活性的药物特别重要。
基于载药纳米粒以上的一些特点，载药纳米粒体系具有独特优势的给药体系，已经成为药剂学研究的热点，拥有广阔的发展前景。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，并便于操作、运输和储藏，适用于大生产的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。
本发明所要解决的技术问题之二是提供上述冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂，它由下列组分按下述重量配比制成：
冬凌草甲素         1-50份；
两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯ABA型嵌段共聚物     10-200份；
赋形剂             20-1000份；
注射用水           10-500份。
本发明上述冻干粉针剂，pH值在5.5-7.5之间，最好的pH值在6.0-7.0之间。另外，上述赋形剂最好选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖和右旋糖酐中的一种或一种以上的混合物。在本发明中两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物为载药纳米材料。
本发明上述冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
将冬凌草甲素与两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物制备成载药纳米粒溶液(该步骤已由中国专利CN1711989A于2002年12月28日公开)；
将赋形剂加入至载药纳米粒溶液中，搅拌使其溶解，以0.22um滤膜过滤除菌；
按每瓶2ml的装量分装于玻璃西林瓶中，送入冷冻干燥机中冷冻干燥，加盖，即制得冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。其中，冷冻干燥过程的冻干曲线如下：
      工序    升温速率    时间(h)    温度(℃)
(1)   预冻                1-5        室温冷至-30℃-50℃
(2)   保温                0.5-3      -30℃-50℃
(3)   抽真空              0.5        -30℃-50℃
(4)   升温    5-10℃/小时 2.5-9      升温至-5℃
(5)   升温    5-10℃/小时 2-6        -5℃升温至0℃
(6)   升温    5-10℃/小时 2-6        0℃升温至10℃
(7)   升温    5-10℃/小时 2-5        10℃升温至25℃
(8)   保温                2-5        25℃。
相对于现有技术，本发明冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂是以冷冻干燥原理制备的注射用无菌粉末，pH在6.0-7.0之间，具有以下优点：①冻干粉针剂水分含水量低于3％(W/W)，避免了冬凌草甲素载药纳米粒在水溶液中放置时间过长而产生絮状沉淀的现象。②便于操作，适用于大生产。③降低了同剂量药品的体积和重量，节约各经营环节的运输成本，解决了寒冷和炎热季节的运输和储藏问题。
附图说明
图1是本发明冬凌草甲素载药纳米溶液透射电镜显微图(×20500)；
图2是本发明载药纳米粒溶液的粒径分布图；
图3是两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)的DSC分析图；
图4是冬凌草甲素的DSC分析图；
图5是本发明冬凌草甲素载药纳米粒的DSC分析图；
图6是两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)X-射线衍射分析图；
图7是冬凌草甲素X-射线衍射分析图；
图8是本发明冬凌草甲素载药纳米粒X-射线衍射分析图；
图9是本发明药效学初步实验小鼠H22瘤体大小比较图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例进一步详述本发明。
实施例1
本实施例的整个制备过程均在净化台上进行。
称取冬凌草甲素1.0g，两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物10.0g，按照中国专利CN1711989A于2002年12月28日公开的方法制备2000ml载药纳米粒溶液。称取甘露醇200g，分批加入到载药纳米粒溶液中，充分搅拌使溶解，以0.22um滤膜过滤除菌，按每瓶2ml的装量分装于西林瓶中，共得1000瓶，送入冷冻干燥机冻干(见冻干曲线1)，加盖，即制得冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。
冻干曲线1：
      工序    升温速率    时间(h)    温度(℃)
(1)   预冻                3          室温冷至-30℃-50℃
(2)   保温                1.5        -30℃-50℃
(3)   抽真空              0.5        -30℃-50℃
(4)   升温    5-10℃/小时 6          升温至-5℃
(5)   升温    5-10℃/小时 4          -5℃升温至0℃
(6)   升温    5-10℃/小时 3          0℃升温至10℃
(7)   升温    5-10℃/小时 31         0℃升温至25℃
(8)   保温                2          25℃
实施例2
本实施例的整个制备过程均在净化台上进行。
称取冬凌草甲素0.5g，两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物10.0g，按照中国专利CN1711989A于2002年12月28日公开的方法制备1000ml载药纳米粒溶液。称取乳糖300g，分批加入到载药纳米粒溶液中，充分搅拌使溶解，以0.22um滤膜过滤除菌，按每瓶2ml的装量分装于西林瓶中，共得500瓶，送入冷冻干燥机冻干(见冻干曲线2)，加盖，即制得冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。
冻干曲线2：
      工序    升温速率    时间(h)    温度(℃)
(1)   预冻                1.5        室温冷至-30℃-50℃
(2)   保温                0.5        -30℃-50℃
(3)   抽真空              0.5        -30℃-50℃
(4)   升温    5-10℃/小时 5          升温至-5℃
(5)   升温    5-10℃/小时 4          -5℃升温至0℃
(6)   升温    5-10℃/小时 4          0℃升温至10℃
(7)   升温    5-10℃/小时 3          10℃升温至25℃
(8)   保温                2          25℃
实施例3
本实施例的整个制备过程均在净化台上进行。
称取冬凌草甲素1.0g，两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物10.0g，按照中国专利CN1711989A于2002年12月28日公开的方法制备2000ml载药纳米粒溶液。称取甘露醇150g，右旋糖酐50g，分批加入到载药纳米粒溶液中，充分搅拌使溶解，以0.22um滤膜过滤除菌，按每瓶2ml的装量分装于西林瓶中，共得1000瓶，送入冷冻干燥机冻干(见冻干曲线3)，加盖，即制得冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。
冻干曲线3：
      工序    升温速率    时间(h)    温度(℃)
(1)   预冻                2          室温冷至-30℃-50℃
(2)   保温                1          -30℃-50℃
(3)   抽真空              0.5        -30℃-50℃
(4)   升温    5-10℃/小时 5          升温至-5℃
(5)   升温    5-10℃/小时 5          -5℃升温至0℃
(6)   升温    5-10℃/小时 3          0℃升温至10℃
(7)   升温    5-10℃/小时 3          10℃升温至25℃
(8)   保温                2          25℃
实施例4
本实施例的整个制备过程均在净化台上进行。
称取冬凌草甲素1.0g，两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯(PCL-PEO-PCL)ABA型嵌段共聚物10.0g，按照中国专利CN1711989A于2002年12月28日公开的方法制备2000ml载药纳米粒溶液。称取葡萄糖150g，右旋糖酐50g，分批加入到载药纳米粒溶液中，充分搅拌使溶解，以0.22um滤膜过滤除菌，按每瓶2ml的装量分装于西林瓶中，共得1000瓶，送入冷冻干燥机冻干(见冻干曲线4)，加盖，即制得冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂。
冻干曲线4：
       工序        升温速率   时间(h)     温度(℃)
(1)    预冻                   2          室温冷至-30℃50℃
(2)    保温                   1          -30℃50℃
(3)    抽真空                 0.5        -30℃-50℃
(4)    升温     5-10℃/小时   5          升温至-5℃
(5)    升温    5-10℃/小时   5          -5℃升温至0℃
(6)    升温    5-10℃/小时  3    0℃升温至10℃
(7)    升温    5-10℃/小时  3    10℃升温至25℃
(8)    保温                 2    25℃
为进一步说明本发明，我们对冬凌草纳米溶液、载体材料、药物以及载药纳米粒进行了表征，并对制剂的药效学进行了初步试验，具体过程如下：
1、纳米溶液的形态与粒径分布
将上述任一实施例制备的样品用适量的水稀释后，2.0％磷钨酸负染，于透射电镜下观察。结果见图1，由透射电镜照片可见，其外观圆整，大小均一。
将纳米溶液用超纯水稀释，未经滤过直接测定。测定温度25℃，所用激光波长372nm，入射角90°，每个样品的稳定时间为3分钟。结果见图2，其平均粒径为118.2nm。
2、物相分析
将两亲(PCL-PEO-PCL)、冬凌草甲素、分别做DSC分析和X-射线衍射分析，结果如图3-图8所示。如图所示的结果证明冬凌草甲素载药纳米粒的物相和聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯、冬凌草甲素是不相同的，形成了一种新的物相，说明载药纳米粒已经形成。
3、药效学初步试验
动物和瘤株：正常昆明小鼠34只，雄性，清洁级，6-8周龄，体重18-22g。
瘤株为小鼠肝癌H22
小鼠肝癌移植模型的建立：将冻存的腹水型肝癌细胞株H22复苏，体外培养至对数生长期时，离心，PBS冲洗后，制成1×107个/ml细胞浓度，每只0.5ml接种于小鼠后肢皮下，共6只。
分组和给药：6天后，将小鼠随机分为四组：生理盐水组(25ml/kg，每次0.5ml，尾静脉注射，1次/天)；空白纳米组(25ml/kg)；冬凌草甲素组(冬凌草8mg/kg，每次0.5ml，尾静脉注射，1次/天)；冬凌草纳米组(冬凌草纳米，含药8mg/kg，每次0.5ml，尾静脉注射，1次/天)，连续给药7天。
收集肿瘤标本：末次给药24h后，处死小鼠，剖取肿瘤组织并称重，用量筒测量肿瘤体积。按以下公式计算抑瘤率。
抑瘤率(％)＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
统计学处理：数据用x±s表示，数据处理用单因素方差分析，均数间两两比较采用q检验。
结果：实验结果如图10和表1所示，试验结果表明：冬凌草甲素、冬凌草纳米对小鼠皮下移植性肿瘤具有较好的抑制效果，给药后瘤体的重量和体积与生理盐水组，空白纳米组相比均有统计学意义。其中，冬凌草纳米组与生理盐水组和空白纳米组相比统计学意义显著(P＜0.01)，另外冬凌草纳米组的瘤重和瘤体积与冬凌草甲素组相比也有统计学意义。而空白纳米组的瘤重和瘤体积与生理盐水组相比差异无统计学意义。实验过程中，给药后期生理盐水组、空白纳米组部分小鼠出现腹水，少动，毛散乱，无光泽。其余两组上述情况则不明显。
表1.各组小鼠尾静脉给药后七天体积和重量比较表
注：与NS组相比冬凌草甲素组P＜0.05，冬凌草纳米组P＜0.01
与空白纳米组相比冬凌草甲素组P＜0.01，冬凌草纳米组P＜0.01
与冬凌草甲素组相比冬凌草纳米组P＜0.05

Claims (4)

1.一种冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂，其特征在于，它由下列组分按下述重量配比制成：
冬凌草甲素        1-50份；
两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯ABA型嵌段共聚物    10-200份；
赋形剂            20-1000份；
注射用水          10-500份；
其中，上述冻干粉针剂的pH值为5.5-7.5。
2.根据权利要求1所述的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖和右旋糖酐中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂，其特征在于，pH值为6.0-7.0。
4.权利要求1-3中任何一项权利要求所述的冬凌草甲素载药纳米粒冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将冬凌草甲素与两亲聚己内酯-聚乙二醇-聚酯内酯ABA型嵌段共聚物制备成载药纳米粒溶液；
将赋形剂加入至载药纳米粒溶液中，搅拌使其溶解，以0.22um滤膜过滤除菌；
按每瓶2ml的装量分装于玻璃西林瓶中，送入冷冻干燥机中冷冻干燥，加盖；其中，冷冻干燥过程的冻干曲线如下：
       工序   升温速率    时间(h)    温度(℃)
(1)    预冻                 1-5        室温冷至-30℃-50℃
(2)    保温                 0.5-3      -30℃-50℃
(3)    抽真空                0.5        -30℃-50℃
(4)    升温    5-10℃/小时    2.5-9  升温至-5℃
(5)    升温    5-10℃/小时    2-6    -5℃升温至0℃
(6)    升温    5-10℃/小时    2-6    0℃升温至10℃
(7)    升温    5-10℃/小时    2-5    10℃升温至25℃
(8)    保温    2-5                   25℃。
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