CN101222928A - 用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物 - Google Patents

用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101222928A
CN101222928A CNA2006800257283A CN200680025728A CN101222928A CN 101222928 A CN101222928 A CN 101222928A CN A2006800257283 A CNA2006800257283 A CN A2006800257283A CN 200680025728 A CN200680025728 A CN 200680025728A CN 101222928 A CN101222928 A CN 101222928A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrazoles
glucopyranose
base
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800257283A
Other languages
English (en)
Inventor
弗兰克·希梅尔斯巴赫
罗兰·梅尔
彼得·艾克尔曼
利奥·托马斯
爱德华·L·巴索米安
克劳斯·达吉
萨拜因·平尼蒂
雷吉尼·里特
鲁迪格·施特赖歇尔
藤田浩一
畑中敏宏
石田望
前园克己
大隅浩二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Ajinomoto Co Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN101222928A publication Critical patent/CN101222928A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于通过给予包含如权利要求1所定义的吡唑－O－葡萄糖苷或其前药或其可药用盐的药物组合物而在有需要的患者中预防或治疗代谢病、改善血糖控制、预防自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病、预防或治疗糖尿病并发症、降低体重、预防或治疗胰腺β细胞退化、治疗高胰岛素血症及胰岛素耐受性及1型糖尿病的方法。

Description

用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物
技术领域
本发明是关于在有需要的患者中给予包含选自如下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物的方法，所述方法：
-用于预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病；
-用于改善血糖控制及/或降低空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc；
-用于预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病；
-用于预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病状或病症；
-用于降低体重或预防体重增加或有助于体重降低；
-用于预防或治疗胰腺β细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺β细胞的功能及/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；
-用于维持及/或改善胰岛素敏感性及/或用于治疗或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性。
此外，本发明是关于如下文所定义的新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐。
本发明也关于包含至少一种如下文所定义的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
发明背景
欧洲专利申请EP 1 338 603 A1描述新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍生物。这些吡唑-O-葡萄糖苷衍生物被提议作为尿糖排泄的诱导剂并作为糖尿病治疗中的药物。
在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖浓度且因此可用作抗糖尿病目标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取通过位于肾小管近端中的刷状缘膜中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行(1)。存在在其表达方式以及物理化学特性上不同的至少3种SGLT亚型(2)。SGLT2仅在肾脏中表达(3)，而SGLT1另外在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4，5)。已发现SGLT3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但并非特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取(7，8，9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于10mM的葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此临限浓度可通过SGLT2抑制来降低。在SGLT抑制剂根皮苷实验中已显示SGLT抑制作用将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引起血糖浓度降低并引起糖尿(10，11)。
(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F10-F18；
(2)Wright，E.M.等人，(2004)Pflugers Arch.447(5)：510-8；
(3)You，G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371；
(4)Pajor AM，Wright EM(1992)J.Biol.Chem.267(6)：3557-3560；
(5)Zhou，L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90：339-346；
(6)Diez-Sampedro，A.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)，11753-11758；
(7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330；
(8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；
(9)Bruss，M.及Bonisch，H.(2001)Cloning and functional characterization of anew human sugar transporter in kidney(Genbank Acc.No.AJ305237)；
(10)Rossetti，L.等人，(987)J.Clin.Invest.79，1510-1515；
(11)Gouvea，W.L.(1989)Kidney Int.35(4)：1041-1048。
2型糖尿病为日益增加的流行疾病，归因于高频率的并发症，其引起预期寿命的显著减少。由于与糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为工业化世界中成人发作型视力丧失、肾脏衰竭及截肢的最常见起因。此外，2型糖尿病的存在伴随血管疾病风险增加2至5倍。
在疾病持续长时间后，大部分2型糖尿病患者将最终放弃口服疗法且变成胰岛素依赖性，其需要每日注射及多次每日葡萄糖测量。
UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)证实以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅导致血糖控制的有限改善(在HbAlc中差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组内的患者中，血糖控制也随时间显著恶化且这归因于β细胞功能的恶化。重要的是，强化治疗并不产生大血管并发症(即心血管事件)的显著减少。
因此，对于在血糖控制方面、疾病调节特性方面及降低心血管发病率及死亡率方面具有良好功效同时显示改良的安全性的药物未满足的医学需求。
发明目的
本发明的目的在于提供预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病的方法。
本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中改善血糖控制的方法。
本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病的方法。
本发明的另一目的在于提供预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病状或病症的方法。
本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的方法。
本发明的其他目的是关于根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的新颖用途，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物包括其前药及可药用盐。
本发明的另一目的在于提供新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的新颖前药，其在活体外及/或活体内对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT，尤其是SGLT2具有良好至极好的抑制效应及/或具有良好至极好的药理学及/或药物动力学及/或物理化学特性。
通过上文及下文中的描述以及通过实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员变得明显。
发明简述
在本发明的范围内，现已惊奇地发现如下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐可有利地用于在患者中预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病，尤其是用于改善血糖控制。这开启在2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病及相近疾病状态并发症的治疗及预防中的新颖治疗的可能性。
因此，在本发明的第一方面中提供用于在有需要的患者中预防、减缓发展、延迟或治疗选自下列各病的代谢病的方法：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖(包括I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖)及代谢综合症，该方法的特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的药物组合物或其前药或其可药用盐，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自化合物(1)至(29)：
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(21)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(22)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(23)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(24)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(29)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
对于前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化。
本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中改善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
因为通过使用根据本发明的化合物可在有需要的患者中获得血糖控制的改善，所以也可治疗与增加的血糖含量相关或由其引起的这些病状及/或疾病。
因此，在本发明的另一方面中提供用于在有需要的患者中预防、减缓发展、延迟或治疗选自下列各病的病状或病症的方法：糖尿病并发症，如白内障及微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、伤口愈合不良及糖尿病溃疡。
根据本发明的化合物也可对与葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症相关的疾病或病状具有有价值的疾病调节特性。
因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
通过给予根据本发明的化合物，过多的血糖含量并不转变成不可溶的储存形式(例如脂肪)，而是通过患者的尿排泄。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中降低体重或预防体重增加或有助于体重降低的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
本发明的化合物的药理学效应不依赖于胰岛素。因此，在胰腺β细胞上没有额外损伤(strain)的情况下，血糖控制的改善是可能的。通过给予根据本发明的化合物，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能下降，如胰腺β细胞的凋亡或坏死。此外，胰腺细胞的功能可得到改善或恢复，且胰腺β细胞的数量及大小增加。表明通过以根据本发明的化合物进行治疗可使由高血糖扰乱的胰腺β细胞的分化状态及过度增生正常化。
因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化及/或胰腺β细胞功能下降及/或改善及/或恢复胰腺β细胞功能及/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
作为其结果，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中维持及/或改善胰岛素敏感性及/或治疗或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性的方法，该方法的特征在于给予包含如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物。
本发明的其他方面是关于如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的群的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐在用于治疗或预防如上文及下文所定义的疾病或病状中的用途。
本发明的其他方面是关于如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐在用于制造用于如上文及下文所定义的治疗方法的药物中的用途。
本发明的另一方面是关于包含治疗或预防有效量的如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物或药物组合物，其是用于治疗或预防如上文及下文所定义的疾病或病状。
本发明的另一方面是关于选自下列化合物的新颖吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，或其前药或其可药用盐：
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
对于其前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化。
本发明的另一方面是关于选自下列化合物的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其可药用盐的新颖前药：
(46)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(47)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丁基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(49)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-己-1-基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(50)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苯氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(51)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(52)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(53)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(54)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(56)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(57)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(58)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(59)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(60)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(61)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(62)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(63)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑。
本发明的另一方面是关于包含至少一种根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其可药用盐的药物组合物。
定义
术语人类患者的“体重指数”或“BMI”是定义为以公斤计的体重除以以米计的身高的平方，因此BMI具有单位kg/m2。
术语“超重”是定义为其中个体具有大于25kg/m2且小于30kg/m2的BMI的病状。术语“超重”及“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”是定义为其中个体具有等于或大于30kg/m2的BMI的病状。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语“I类肥胖”为其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病状；术语“II类肥胖”为其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病状；术语“III类肥胖”为其中BMI等于或大于40kg/m2的病状。
术语“内脏肥胖”是定义为其中在男性中测量到大于或等于1.0的腰臀比及在女性中测量到大于或等于0.8的腰臀比的病状。其定义胰岛素耐受性及前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖”通常是定义为其中在男性中腰围＞40英寸或102cm及在女性中腰围＞35英寸或94cm的病状。对于日本种族或日本患者而言，腹部肥胖可被定义在男性中腰围≥85cm及在女性中≥90cm(例如参见日本代谢综合症诊断的研究委员会)。
术语“血糖正常”是定义为其中受检者具有在正常范围内，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病状。词语“空腹”具有作为医学术语的常用含义。
术语“高血糖”是定义为其中受检者具有高于正常范围，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病状。词语“空腹”具有作为医学术语的常用含义。
术语“饭后高血糖”是定义为其中受检者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小时饭后血浆血糖或血清葡萄糖浓度的病状。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”是定义为其中受检者具有大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度，或大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小时饭后血浆血糖或血清葡萄糖浓度的病状。术语葡萄糖耐量降低也意旨应用于空腹葡萄糖减低的病状。葡萄糖耐量降低，即可以测量在禁食后摄取75g葡萄糖之后2小时，每dl血浆中以毫克葡萄糖计的2小时饭后血浆血糖或血清葡萄糖浓度。
术语“高胰岛素血症”是定义为其中受检者具有胰岛素耐受性且血糖正常或不正常，其中空腹或饭后血清或血浆胰岛素浓度升高至高于正常值，不具有胰岛素耐受性的瘦弱个体腰臀比＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的病状。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素耐受性改善”或“胰岛素耐受性降低”是同义的且可互换使用。
术语“胰岛素耐受性”是定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖负载的正常响应以维持血糖正常状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。测定胰岛素耐受性的方法为血糖正常-高胰岛素血症钳夹试验。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体(WHO定义)的25个百分点，则发现存在胰岛素耐受性。远比钳夹试验轻松的测试为所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐受量测试期间，以固定时间间隔测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度且由此计算胰岛素耐受性。在此方法中，不可能区分肝脏胰岛素耐受性与外周胰岛素耐受性性。
此外，可通过评定“稳态模型胰岛素耐受性指数(HOMA-IR)”记分(胰岛素耐受性的可靠指标)来量化胰岛素耐受性、具有胰岛素耐受性的患者对治疗的反应、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care2001；24：362-5)。进一步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)或完整前胰岛素与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)：A459)的方法且参考正常血糖钳夹研究。此外，血浆脂联素含量可作为胰岛素敏感性的潜在替代而被监测。用下式(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)由稳态模型指数(HOMA)-IR记分计算胰岛素耐受性的评估值：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]。
通常，在每日临床实践中使用其他参数以评定胰岛素耐受性。优选使用患者的甘油三酯浓度，例如与胰岛素耐受性的存在显著相关的甘油三酯含量增加。
具有IGT或2型糖尿病发展的诱因的患者为那些具有高胰岛素血糖正常的患者，且根据定义他们是胰岛素耐受性的。一般具有胰岛素耐受性的患者通常为超重或肥胖。若可检测到胰岛素耐受性，则这是存在前期糖尿病的尤其有力指示。因此，可能为维持葡萄糖稳定，个体需要的胰岛素为另一个体的2-3倍，这不具有任何直接病理学意义。
研究胰腺β细胞的功能的方法类似于关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素耐受性的上述方法。例如，通过测定口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后的β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整前胰岛素与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)：A459)、胰岛素/C肽分泌或通过在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后使用高血糖钳夹研究及/或最小建模(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001，31：380-81)，可测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为其中个体倾向于发展成2型糖尿病的病状。前期糖尿病延伸葡萄糖耐量降低的定义至包括具有≥100mg/dL的高正常范围内的空腹血糖(J.B.Meigs，等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素浓度)的个体。鉴别作为严重健康威胁的前期糖尿病的科学及医学基础陈述于由美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation)及美国国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究院(National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases)联合发表的题为“The Preventionof Delay of Type 2 Diabetes”的立场公报(Position Statement)(Diabetes Care2002；25：742-749)中。
可能具有胰岛素耐受性的个体为那些具有两种或多种下列特征的个体：1)超重或肥胖，2)高血压，3)高脂血，4)一种或多种相关于IGT或2型糖尿病诊断的第1程度。可通过计算HOMA-IR记分而在这些个体中确定胰岛素耐受性。对于本发明目的而言，胰岛素耐受性是定义为其中个体具有＞4.0的HOMA-IR记分或大于对进行葡萄糖及胰岛素检定的实验室所定义的正常值上限的HOMA-IR记分的临床病状。
术语“2型糖尿病”是定义为其中受检者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖浓度的病状。血糖值的测量为常规医学分析中的标准方法。若进行葡萄糖耐量试验，则在空腹摄取75g葡萄糖之后2小时糖尿病患者的血糖含量将超过每dl血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐量试验中，在禁食10-12小时后向所测试的患者口服给予75g葡萄糖，且在摄取葡萄糖之前即刻并在摄取后1及2小时记录血糖含量。在健康受检者中，血糖含量在摄取葡萄糖之前将介于每dl血浆60至110mg之间，在摄取葡萄糖1小时后小于200mg/dl且在2小时后小于140mg/dl。若在2小时后该值介于140至200mg之间，则将其视为葡萄糖耐量降低。
术语“晚期2型糖尿病”包括具有第二药物失效、胰岛素疗法适应症及发展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病、冠心病(CHD))的患者。
术语“HbAlc”是指血红素B链的非酶糖化产物。其测定为本领域技术人员公知的。在监测糖尿病的治疗中，HbAlc值格外重要。因为其产生基本上取决于血糖含量及红细胞寿命，所以在“血糖记忆”意义上的HbAlc反映先前4-6周的平均血糖含量。其HbAlc值一直由强化糖尿病治疗良好调节的糖尿病患者(即样品中总血红蛋白＜6.5％)受到显著更好保护以免受糖尿病微血管病变。例如，二甲双胍自身在糖尿病患者中的HbAlc值上达到1.0-1.5％级别的平均改善。此HbAlc值的减小并不足以在所有糖尿病患者中达到＜6.5％且优选＜6％的HbAlc的所要目标范围。
“代谢综合症”(也称作“综合症X”(当用于代谢病背景中)，也称作“代谢障碍综合症”为主要特征在于具有胰岛素耐受性的复合综合症(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP准则(Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA ：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，当呈现三种或多种下列风险因素时诊断为代谢综合症：
1.腹部肥胖，其定义为腰围在男性中＞40英寸或102cm及在女性中＞35英寸或94cm；或对于日本种族或日本患者而言，其定义为腰围在男性中≥85cm及在女性中≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL；
3.男性中HDL-胆固醇＜40mg/dL；
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)；
5.空腹血糖≥110mg/dL。
NCEP定义已得到验证(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol(2002)156：1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法测定且例如描述于Thomas L(编者)：“Labor und Diagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg的值且舒张压(DBP)超过90mm Hg的值，则诊断有高血压。若患者患有明显糖尿病，则当前建议收缩压降低至低于130mm Hg的程度且舒张压降低至低于80mm Hg。
术语“预防性治疗”及“预防”可互换使用。
发明详述
根据本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及如上文及下文所定义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐。
优选地，所有羟基均不被取代或仅连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基如上所定义被取代。优选的取代基是选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基。更优选的取代基选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，尤其为乙氧基羰基。
优选的前药选自：
(30a)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(30b)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31b)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32a)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32b)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33a)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33b)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34b)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35b)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36b)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37a)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37b)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38a)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38b)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39b)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40a)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40b)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41b)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42a)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42b)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43a)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43b)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44a)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44b)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45a)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45b)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
此外，其他优选前药选自如上文及下文所定义的化合物(46)至(63)或其可药用盐。
其他较佳前药是选自化合物(64)至(73)：
(64)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(65)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(66)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(67)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(68)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(69)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(70)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(71)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(72)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(73)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
根据第一优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(30a)及(30b)。
根据第二优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(43a)及(43b)。
根据第三优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(45a)及(45b)。
根据第四优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(47)及(72)。
根据第五优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(35a)及(35b)。
根据第六优选实施方案，本发明的方面(优选是方法及用途)涉及
(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(46)及(70)。
根据第七优选实施方案，本发明的方面(尤其是方法及用途)涉及
(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，例如化合物(62)及(64)。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类中的治疗及预防，但所述活性物质也可相应地用于哺乳动物的兽医药物中。
在本发明的范围内，包含选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物优选口服给药。其他给药方式是可能的且在下文描述。此外，根据本发明的治疗及/或预防(在下文中称作疗法)优选为单一疗法，即在治疗期间优选没有除本发明的化合物以外的其他抗糖尿病药物给予患者。
如上所述，通过给予根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐，通过患者的尿分泌过多的血糖，使得可导致无体重增加或甚至体重降低。因此，根据本发明的治疗或预防有利地在需要该治疗或预防的那些患者或其中禁忌体重增加的那些个体中是合适的，所述需要该治疗或预防的那些患者经诊断患有一种或多种选自下列的病状：超重、I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖。
已经发现本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐在血糖控制方面，尤其在降低空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白(HbAlc)方面呈现极好的功效。通过给予根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐，HbAlc降低优选达到等于或大于0.5％，甚至更优选等于或大于1.0％，且该降低尤其在1.0％至1.5％的范围内。
此外，根据本发明的方法可有利地适用于表现出一种、两种或多种下列病状的的那些患者：
(a)大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL的空腹血糖或血清葡萄糖浓度；
(b)等于或大于140mg/dL的饭后血浆血糖；
(c)等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％的HbAlc值。
本发明也公开了药物组合物用于在患有2型糖尿病或显示前期糖尿病的第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本发明亦包括糖尿病预防。因此，如果本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐用于存在上述前期糖尿病的症状的病人即时改善血糖控制，则明显地2型糖尿病的发作可得到延缓或预防。
此外，本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或者即将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括2型糖尿病患者及1型糖尿病患者。
已经发现通过使用根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐，即使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在虽然经一种或多种抗糖尿病药物治疗，例如虽然经最大耐受剂量的二甲双胍或磺酰脲类的抗糖尿病药的口服单一疗法治疗仍具有不足的血糖控制的那些患者中可达成血糖控制的改善。对于二甲双胍的最大耐受剂量例如为850mg一天三次或其任何等效量。在本发明的范围内，术语“不足血糖控制”指其中患者表现出HbAlc值大于6.5％，尤其大于8％的病状。
因此，本发明的优选实施方案提供用于在有需要的经诊断患有葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性、代谢综合症及/或2型或1型糖尿病的患者中改善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于给予包含本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐的药物组合物。
发现通过给予本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐来降低血糖含量具有胰岛素依赖性。因此，根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于治疗经诊断具有一种或多种下列病状的患者：
-胰岛素耐受性，
-高胰岛素血症，
-前期糖尿病，
-2型糖尿病，尤其具有晚期2型糖尿病，
-1型糖尿病。
此外，根据本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于治疗经诊断具有一种或多种下列病状的患者：
(a)肥胖(包括I、II及/或III类肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者中＜40mg/dL且在男性患者中＜50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
推测经诊断具有增加的葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症的患者具有发展成心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险。本发明的血糖控制可导致心血管风险降低。
本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐呈现良好的安全性。因此，本发明的治疗或预防可能在如二甲双胍的其他抗糖尿病药物治疗受到禁忌及/或对治疗剂量的这些药物不耐受的那些患者中是有利的。尤其本发明的治疗或预防可能在表现出或患有增加的一种或多种下列病症的风险的那些患者或怀孕或哺乳期间的女性患者中是有利的，所述病症包括：肾功能不全或肾疾病、心脏疾病、心力衰竭、肝脏疾病、肺部疾病、代谢状态及/或乳酸性酸中毒危险。
此外，可发现给予本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐会导致无低血糖风险或低的低血糖风险。因此，根据本发明的治疗或预防也可能在表现出或患有增加的低血糖风险的那些患者中是有利的。
本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐尤其适于长期治疗或预防如上文及下文所述的疾病及/或病状，尤其适于2型糖尿病患者中的长期血糖控制。
如上文及下文所用的术语“长期”指在长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年的时期内的患者中治疗或给药。
因此，本发明的尤其优选的实施方案提供用于口服疗法，优选为口服单一疗法的方法，其是用于在2型糖尿病患者中，特别是在晚期2型糖尿病患者中，尤其在另外经诊断患有超重、肥胖(包括I类、II类及/或III类肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖的患者中改善，特别是长期改善血糖控制。
应理解待给药的患者及用于本发明的治疗或预防中所需的本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐的量将随给药途径、需要治疗或预防的病状的性质及严重程度、患者的年龄、体重及情况、合并药物而变化且最终将由参诊医师判定。然而，一般而言本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐是以足以在待治疗的患者中改善血糖控制的量包括于药物组合物或剂型中。
对于成年患者而言，根据如上文及下文所述的方法待给予患者的医药组合物优选包含每天在1mg至1000mg，甚至更优选为10至500mg，最优选为50至500mg的范围内的本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐。上述指定的量对于口服给药是特别优选的。本发明的合适药物组合物的实例为用于口服给药的包含200mg的4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑的片剂。
本发明的药物组合物的所需剂量可便利地以每天一次单次剂量的形式或以适当间隔给予的分隔剂量形式(例如每天两次、三次或多次剂量)存在。
药物组合物可经配制用于以液体或固体形式或以适于通过吸入或吹入来给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道或胃肠外(包括肌内、皮下及静脉内)给药。在适当时，调配物可便利地以分散剂量形式存在且可以药剂学领域中公知的方法加以制备。所有方法均包括下述步骤，使活性化合物与液体载剂或精细分开的固体载剂或两者组合，且接着视需要将产物成形为所需制剂。
药物组合物可配制成片剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、含片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片剂、口服快速分散片剂等的形式。
药物组合物优选包含一种或多种可药用载剂，其必须在与制剂的其他成分相容且对其受体(recipient)无害的方面上是“可接受”的。
适于口服给药的药物组合物可便利地以下列形式存在：分散单位形式，例如胶囊，包括软明胶胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒形式；溶液、悬浮液或乳液形式，例如糖浆、酏剂或自乳化递药系统(SEDDS)。活性成份亦可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。用于口服给药的片剂及胶囊可含有常规的辅料，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可根据本领域中公知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以无水产品形式存在，在使用前与水或其他合适溶媒组合。这些液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水性溶媒剂(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合物也可被配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速推注或连续输注)且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或在多次剂量容器中存在。组合物可采取如油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的配制剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得的粉末形式，在使用前与合适溶媒(例如无菌无热原质水)组合。
适于其中载剂为固体的直肠给药的药物组合物最优选是以单位剂量栓剂形式存在。合适载剂包括可可油及本领域中通常使用的其他材料，且栓剂可便利地通过将活性化合物与经软化或熔融的载体混合随后于模具中冷却并成形而形成。
可药用载体的实例为本领域技术人员所公知的。
用于制造本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及其前药的方法为本领域技术人员所公知的。有利地，可使用文献中所述，具体如EP 1 338 603 A1、EP 1 389 621 A1、WO 04/014932、WO 04/018491、WO 04/019958、WO04/031203、WO 04/050122及WO 03/020737中所述的合成方法制备本发明的化合物。用于合成本发明的化合物的优选方法描述于实施例中。
当本发明的化合物可形成其盐时，这些盐应为可药用。可药用盐例如包括如盐酸、硫酸及磷酸的无机酸的盐；如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有机羧酸的盐；及如甲磺酸及对甲苯磺酸的有机磺酸的盐。可通过在溶剂及分解器中以合适的量及比例组合本发明的化合物与酸来形成这些盐。这些盐也可通过阳离子或阴离子交换而从其他盐形式获得。
本发明的化合物包括如水合物及醇加合物的溶剂合物。
可研究新颖化合物的生物学特性，例如EP 1 338 603 A1中所述，尤其对于抑制肾脏刷状缘膜葡萄糖摄取的活性及对于对大鼠糖尿排泄物的活性。
此外可应用下列测试：
可于测试装置中证明这些物质抑制SGLT-2活性的能力，其中CHO-K1细胞株(ATCC No.CCL 61)或者HEK293细胞株(ATCC No.CRL-1573)是经含有用于编码人类钠葡萄糖协同转运蛋白2的序列的cDNA(Genbank保藏登记号NM 003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)的表达型载体pZeoSV(Invitrogen，EMBL保藏登记号L36849)稳定转染。这些细胞株以钠依赖性方式经14C标记的α-甲基-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG，Amersham)输送进入细胞内部。
如下进行SGLT-2检定：
在含有10％胎牛血清及250μg/ml的zeocin(Invitrogen)的Ham’s F12培养基(BioWhittaker)中培养CHO-hSGLT2细胞，并于含有10％胎牛血清及250μg/ml的zeocin(Invitrogen)的DMEM培养基中培养HEK293-hSGLT2细胞。
通过用PBS洗涤两次且随后用胰蛋白酶/EDTA处理而从培养瓶分离细胞。在添加细胞培养基之后，将细胞离心，再悬浮于培养基中且于Casy细胞计数器中计数。接着，将每孔40,000个细胞接种于经聚-D-赖氨酸涂覆的白色96孔板中且在37℃及5％ CO2下培养过夜。用250μl检定缓冲液(汉克斯平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)、137mM的NaCl、5.4mM的KCl、2.8mM的CaCl2、1.2mM的MgSO4及10mM的HEPES(pH7.4)、50μg/ml庆大霉素)将细胞洗涤两次。接着，将250μl检定缓冲液及5μl测试化合物添加至各孔中且将板于孵育器中另外孵育15分钟。使用5μl的10％的DMSO作为阴性对照。通过添加5μl的14C-AMG(0.05μCi)至各孔中来开始反应。在37℃及5％ CO2下培育2小时之后，用250μl的PBS(20℃)再次洗涤细胞且接着通过添加25μl的0.1N的NaOH(5分钟，37℃下)来溶胞。添加200μl的MicroScint20(Packard)至各孔中且在37℃下继续另外孵育20分钟。在这次孵育后，使用14C闪烁程序于Topcount(Packard)中测量所吸收的14C-AMG的放射性。
为测定关于人类SGLT1的选择性，建立类似测试，其中hSGLT1(Genbank保藏登记号NM000343)的cDNA替代hSGLT2 cDNA在CHO-K1或HEK293细胞中表达。
在上文及下文中，在结构式中于每种状况下均未明确表示羟基的H原子。下列实施例意欲说明本发明而不是限制。
实施例
在上文及下文中使用下列缩写：
Bn     苄基
Bu     丁基
DCM    二氯甲烷
DMF    二甲基甲酰胺
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
iPr    异丙基
i.vac. 真空下
Me     甲基
Ph     苯基
RT     环境温度(大约20℃)
THF    四氢呋喃
起始物料的制备：
实施例I
2-氟-4-羟基-苯甲醛
Figure S2006800257283D00251
向-70℃的2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(19.1g，120mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中添加三溴化硼的CH2Cl2溶液(1M，160mL，160mmol)。在-68℃下搅拌反应溶液45分钟后，移除冷却浴，且在室温下进一步搅拌溶液过夜。将反应溶液倾倒入冰水中并搅拌30分钟。分离所形成的沉淀物，用CH2Cl2洗涤且溶于EtOAc中。用水洗涤所得EtOAc相且经MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，用少量CH2Cl2洗涤残余物且于真空下干燥以得到呈米色固体的产物。
产量：14.5g(86％)
ESI-MS：m/z＝139[M-H]-
实施例II
4-苄氧基-3-氟-苯甲醛
Figure S2006800257283D00261
向4-羟基-3-氟-苯甲醛(10.0g，70mmol)及碳酸钾(10.2g，74mmol)于DMF(60mL)中的悬浮液中逐滴添加苄基溴(8.7mL，74mmol)。在环境温度下搅拌混合物48小时且随后用冰水淬灭。进一步用水稀释混合物，且通过过滤分离沉淀物。用水洗涤沉淀物且将其溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥且在真空下移除溶剂。
产量：16.0g(99％)
ESI-MS：m/z＝231[M+H]+
以类似方式可获得下列化合物：
(1)4-苄氧基-2-氟-苯甲醛
Figure S2006800257283D00262
ESI-MS：m/z＝253[M+Na]+
(2)2-氯-4-甲氧基-1-甲基-苯
Figure S2006800257283D00271
按照上述方法，除使用苄基溴甲基碘作为亲电子试剂外。
ESI-MS：m/z＝156/158[M]+(氯)
实施例III
2，5-二氟-4-甲氧基-苯甲醛
Figure S2006800257283D00272
在Ar下向-65℃的1-溴-2，5-二氟-4-甲氧基-苯(25.0g，0.11mol)的THF(150mL)及Et2O(250mL)溶液中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(1.6M，70mL，0.11mol)。在-65℃下搅拌溶液45分钟之后，缓慢添加DMF(10mL，0.13mol)在冷却浴中将溶液加热至室温过夜且接着用Et2O(500mL)稀释。用盐水洗涤所得有机溶液，经MgSO4干燥且在真空下移除溶剂。将残余物从iPr2O中重结晶以得到呈黄色晶体的产物。
产量：6.7g(35％)
Rf0.63(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲醛
Figure S2006800257283D00273
ESI-MS：m/z＝173[M+H]+
(2)3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸
按照上述方法，除用碎干冰(CO2)替代DMF来淬灭芳基锂化合物。
ESI-MS：m/z＝187[M-H]-
实施例IV
(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇
Figure S2006800257283D00282
向硼氢化钠(3.4g，90mmol)的THF(60mL)悬浮液中添加4-苄氧基-3-氟-苯甲醛(16.1g，70mmol)的THF(60mL)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，通过添加冰水来萃取反应混合物。用含水HCl(4M)酸化混合物并用Et2O萃取。用NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到产物。
产量：16.2g(100％)
ESI-MS：m/z＝215[M-OH]+
以类似方式可制备下列化合物：
(1)(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇
ESI-MS：m/z＝215[M-OH]+
(2)(4-苄氧基-2-氟-苯基)-甲醇
Figure S2006800257283D00291
ESI-MS：m/z＝232[M]+
(3)(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇
Figure S2006800257283D00292
ESI-MS：m/z＝139[M-OH]+
(4)(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇
Figure S2006800257283D00293
ESI-MS：m/z＝157[M-OH+H]+
实施例V
(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇
Figure S2006800257283D00294
向20℃氢化铝锂(0.57g，15mmol)的THF(50mL)及甲苯(30mL)悬浮液中添加3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸(2.9g，15mmol)的THF(20mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜之后，添加冰水并用2N硫酸酸化所得溶液。分离有机层并用EtOAc萃取水层。用NaHCO3水溶液及盐水洗涤合并的有机相并经MgSO4干燥。在移除溶剂之后，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc 2∶1)来纯化残余物。
产量：1.6g(60％)
Rf 0.7(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
实施例VI
1-苄氧基-4-溴甲基-2-氟-苯
Figure S2006800257283D00301
以使得溶液温度不超过8℃的速度向(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇(16.7g，72mmol)的乙醚(130mL)冰冷溶液中添加三溴化磷(2.8mL，30mmol)。在室温下搅拌2小时后，在冰浴中冷却反应混合物并通过添加冰水、乙酸乙酯及Et2O淬灭。分离有机层并用NaHCO3水溶液及盐水洗涤。在蒸发溶剂之后得到产物。
产量：20.5g(97％)
ESI-MS：m/z＝294/296[M]+(溴)
以类似方式制备下列化合物：
(1)1-溴甲基-2，5-二氟-4-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00302
ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
(2)4-苄氧基-1-溴甲基-2-氟-苯
ESI-MS：m/z＝294/296[M]+(溴)
(3)1-溴甲基-2-氟-4-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00312
Rf 0.8(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
(4)2-溴甲基-1，3-二氟-5-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00313
ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
(5)5-溴甲基-1，3-二氟-2-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00314
ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
实施例VII
2，3-二氟-1-甲氧基-4-甲基-苯
Figure S2006800257283D00321
向20℃氢氧化钠(14.4g，0.36mol)及2，3-二氟-4-甲基-苯酚(50.0g，0.35mol)的水(160mL)的溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(34mL，0.36mol)。在室温下搅拌过夜之后，用Et2O萃取反应溶液。用2N的NaOH溶液、水及盐水洗涤醚相且随后经MgSO4干燥。在减压下移除溶剂之后，得到呈无色油状的产物。
产量：49.0g(89％)
ESI-MS：m/z＝158[M]+
实施例VIII
1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00322
在回流下搅拌2，3-二氟-1-甲氧基-4-甲基-苯(39.5g，0.25mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(44.5g，0.25mol)及偶氮双异丁腈(0.41g，2.5mmol)的CCl4(300mL)溶液3.5小时。接着通过过滤移除所形成的琥珀酰亚胺且在真空下浓缩滤液。将残余物溶于Et2O(200mL)中并浓缩至约100mL。在冰浴中冷却之后滤出所形成的沉淀物，用冷Et2O洗涤且在真空下干燥以得到呈白色固体的产物。
产量：36.0g(61％)
Rf 0.3(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
可类似于上述方法来获得下列化合物：
(1)4-溴甲基-2-氯-1-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00331
Rf 0.4(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
(2)1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯
Figure S2006800257283D00332
Rf 0.5(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
实施例IX
2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00333
向冰冷的氢化钠(4.8g，120mmol，60％矿物油中，不含具有戊烷的油)的THF(140mL)悬浮液中添加3-氧代-丁酸乙酯(17.2g，132mmol)的THF(50mL)溶液。在移除冰浴且于室温下搅拌溶液0.5小时之后，逐滴添加1-甲氧基-4-溴甲基-2，3-二氟-苯(28.4g，120mmol)的THF(60mL)溶液。在回流下搅拌反应混合物过夜之后，在真空下移除溶剂且用Et2O(300mL)研磨残余物。用水及盐水洗涤醚相且经MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后得到呈黄色油状的产物。
产量：35.5g(约80％纯)
ESI-MS：m/z＝285[M-H]-
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
ESI-MS：m/z＝345[M+H]+
(2)2-(4-碘-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
ESI-MS：m/z＝345[M-H]-
(3)2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00343
Rf 0.27(硅胶，石油醚/EtOAc 4∶1)
(4)2-(4-苄氧基-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
ESI-MS：m/z＝343[M-H]-
(5)2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
ESI-MS：m/z＝287[M+H]+
(6)2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00353
ESI-MS：m/z＝287[M+H]+
(7)2-(3-氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00361
ESI-MS：m/z＝253[M+H]+
(8)2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00362
ESI-MS：m/z＝269[M+H]+
(9)2-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00363
ESI-MS：m/z＝283/285[M-H]-(氯)
(10)2-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
ESI-MS：m/z＝285/287[M+H]+(氯)
(11)4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00372
ESI-MS：m/z＝321[M-H]-
实施例X
2-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00373
在Ar下经3分钟向冰冷的3-氧代-丁酸乙酯(4.17g，32.1mmol)及碘化钠(23.9g，160mmol)的乙腈(220mL)溶液中添加三甲基硅烷基氯(20.2mL，160mmol)，随后添加2，3-二氟-4-甲基-苯甲醛(5.0g，32.1mmol)。移除冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌8小时并随后在60℃下搅拌15小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入EtOAc(300mL)与水(200mL)的混合物中。分离有机相且用Na2S2O3水溶液及盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，且通过硅胶色谱(己烷/EtOAc 1∶6)来纯化残余物以得到呈无色油状的产物。
产量：8.4g(97％)
Rf 0.35(硅胶，己烷/EtOAc 5∶1)
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2-(4-溴-3-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00381
(2)2-(4-溴-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00382
Rf 0.42(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)
(3)2-(2-氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯
Figure S2006800257283D00383
实施例XI
4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯
Figure S2006800257283D00391
向20℃的4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.35g，19.7mmol)及碳酸铯(9.5g，28.9mmol)于DMF(50mL)中的混合物滴加甲苯-4-磺酸甲酯(4.5g，23.7mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜且随后在60℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温之后添加稀磷酸且用Et2O萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机相并经Na2SO4干燥。在移除溶剂之后，通过氧化铝色谱(环己烷/EtOAc 99∶1-＞70∶30)来纯化残余物。
产量：6.6g(100％)
ESI-MS：m/z＝337[M+H]+
实施例XII
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00392
在回流下将2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.0g，0.115mol)及水合肼(80％，8.0g，128mmol)的EtOH(300mL)溶液搅拌2小时。在冰浴中冷却之后收集沉淀物，用冷EtOH洗涤且在真空下干燥以得到呈白色固体的产物。
产量22.5g(70％)
ESI-MS：m/z＝225[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00401
ESI-MS：m/z＝313[M+H]+
(2)4-(4-碘-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00402
ESI-MS：m/z＝315[M+H]+
(3)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00403
ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(4)4-(4-苄氧基-2-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00411
ESI-MS：m/z＝313[M+H]+
(5)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00412
ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(6)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00413
ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(7)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00414
ESI-MS：m/z＝221[M+H]+
(8)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00421
ESI-MS：m/z＝237[M+H]+
(9)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00422
ESI-MS：m/z＝253/255[M+H]+(氯)
(10)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00423
ESI-MS：m/z＝253/255[M+H]+(氯)
(11)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00431
由4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯起始，按照上述方法来制备产物。
ESI-MS：m/z＝289[M-H]-
(12)4-(4-溴-3-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00432
(13)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00433
Rf 0.05(硅胶，己烷/EtOAc 5∶1)
(14)4-(4-溴-2-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00434
Rf 0.15(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(15)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00441
Rf 0.11(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XIII
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
向4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(0.21g，0.72mmol)及咪唑(8.0g，128mmol)的DMF(2mL)溶液中添加叔丁基二甲基硅烷基氯(0.13g，0.86mmol)。在室温下搅拌4小时之后，用EtOAc稀释溶液且用水及盐水洗涤。干燥有机相且移除溶剂。
产量：0.34g(约80％纯)
ESI-MS：m/z＝405[M+H]+
实施例XIV
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑
向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(0.27g，0.67mmol)及Ph3P(0.20g，0.76mmol)的异丙醇(2mL)悬浮液中添加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，0.35mL，0.76mmol)。在室温下搅拌溶液1小时且接着用Et2O稀释。用水及NaOH水溶液(2N)洗涤所得溶液，经Na2SO4干燥且移除溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 99∶1-＞4∶1)来纯化残余物以得到呈无色油状的产物。
产量：0.14g(47％)
ESI-MS：m/z＝447[M+H]+
实施例XV
4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇
Figure S2006800257283D00451
在60℃下将3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑(0.27g，0.67mmol)、含水HCl(1N，1mL，1mmol)、MeOH(0.5mL)及THF(12mL)的溶液搅拌2小时。在冷却至室温之后，用EtOAc稀释溶液并用水及盐水洗涤。在经Na2SO4干燥且在真空下移除溶剂之后得到呈白色固体的产物。
产量：0.10g(100％)
ESI-MS：m/z＝333[M+H]+
实施例XVI
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00461
以使得溶液维持在2-6℃的速度向0℃的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(2.14g，8.4mmol)、2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖(4.54g，8.4mmol)及PPh3(2.20g，8.4mmol)的无水THF(80mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，3.85mL，8.4mmol)。10分钟后移除冷却浴，且将反应溶液在室温下搅拌过夜。接着在减压下于40℃下浓缩溶液，且用Et2O(50mL)处理剩余物。使醚溶液冷却至-18℃，且分离所形成的沉淀物并用冷Et2O洗涤。用Et2O稀释滤液且用NaOH水溶液(2N)、水及盐水洗涤。在经MgSO4干燥且蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 2∶1-＞1∶6)来纯化残余物。从iPr2O中重结晶经纯化的产物以得到呈白色固体的产物(＜5％ α异构体)。
产量：3.10g(48％)
ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00471
ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(2)4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00472
ESI-MS：m/z＝835[M+H]+
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00481
ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00482
ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(5)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00491
使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝743[M+H]+
(6)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝759[M+H]+
(7)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00501
使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝775/777[M+H]+(氯)
(8)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00502
使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝775/777[M+H]+(氯)
(9)4-(4-溴-3-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00511
(10)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00512
Rf 0.24(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(11)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00521
Rf 0.48(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XVII
4-(4-碘-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00522
向4-(4-碘-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(0.70g，2.23mmol)的无水THF(80mL)溶液中添加Ag2CO3(0.65g，2.36mmol)，随后添加2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基溴化物(1.00g，2.43mmol)。在黑暗中于回流下搅拌反应混合物，随后添加另一份Ag2CO3(0.75g，2.72mmol)及2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基溴化物(1.10g，2.68mmol)。在回流下搅拌反应混合物另一夜接着冷却至室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 1∶0-＞10∶1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。
产量：0.40g(28％)
ESI-MS：m/z＝645[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00531
ESI-MS：m/z＝643[M+H]+
(2)4-(4-溴-2-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00532
Rf 0.46(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XVIII
4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00541
向4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(1.84g，5.54mmol)、K2CO3(7.5g，54.3mmol)及nBu3BnNCl(0.25g，0.8mmol)的水(5mL)及CH2Cl2(25mL)的溶液中添加2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基溴化物(3.80g，8.78mmol)。在黑暗中于室温下用力搅拌反应混合物过夜。接着添加CH2Cl2且分离有机相。在用水及1M磷酸洗涤之后，经Na2SO4干燥有机且移除溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 3∶2-＞0∶1)来纯化残余物。
产量：2.42g(约50％纯)
ESI-MS：m/z＝663[M+H]+
实施例XIX
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00542
向20℃的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(2.90g，3.7mmol)及Cs2CO3(12.30g，37.8mmol)于DMF(56mL)中的混合物添加异丙基碘(1.90mL，18.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。接着将反应混合物倾倒入水(300mL)中，且用EtOAc萃取所得溶液。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物并经MgSO4干燥。在减压下于40℃下浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 6∶1-＞1∶1)来纯化残余物。
产量：2.10g(69％)
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00551
ESI-MS：m/z＝685[M+H]+
(2)4-(4-碘-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝687[M+H]+
(3)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(4)4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00571
ESI-MS：m/z＝877[M+H]+
(5)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00572
ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(6)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(7)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00582
使用溴-环丁烷替代异丙基碘作为亲电子试剂。
ESI-MS：m/z＝797[M+H]+
(8)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00591
其在实施例XVIII(7)的制备中作为副产物得到。
ESI-MS：m/z＝797[M+H]+
(9)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00592
使用溴-环丁烷替代异丙基碘作为亲电子试剂。
ESI-MS：m/z＝813[M+H]+
(10)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00601
反应优选是在甲苯及THF中以六甲基二甲硅烷氨基钾作为碱来进行
ESI-MS：m/z＝817/819[M+H]+(氯)
(11)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00602
反应优选是在甲苯及THF中以六甲基二甲硅烷氨基钾作为碱来进行
ESI-MS：m/z＝817/819[M+H]+(氯)
(12)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00611
(13)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00612
Rf 0.65(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(14)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00621
Rf 0.50(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(15)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00622
Rf 0.53(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)
实施例XX
4-(3-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00631
在氢气氛(3巴)中于室温下搅拌4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.26g，0.38mmol)及10％钯碳(0.05g)于EtOAc(10mL)中的混合物。在3小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下移除溶剂。将残余物溶于Et2O中，经Celite过滤且在真空下浓缩。
产量：0.22g(97％)
ESI-MS：m/z＝595[M+H]+
实施例XXI
4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00632
向4-(3-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.22g，0.37mmol)及碳酸铯(0.31g，0.40mmol)的DMF(3mL)悬浮液中添加乙基溴(30μL，0.40mmol)。在环境温度下搅拌5小时之后，将混合物倾倒入EtOAc与磷酸(0.1M)的混合物中。分离有机相，用NaHCO3水溶液及盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机溶液且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc 1∶1)来纯化残余物。
产量：0.18g(78％)
ESI-MS：m/z＝623[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00641
ESI-MS：m/z＝637[M+H]+
实施例XXII
4-(2-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00642
在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(2.0g，2.3mmol)及20％钯碳(1.0g)于EtOH(70mL)中的混合物。在2小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下移除溶剂。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 10∶1-＞3∶1)来纯化残余物。
产量：0.69g(71％)
ESI-MS：m/z＝427[M+H]+
实施例XXIII
4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00651
在Ar下向4-(4-碘-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.31g，0.45mmol)的DMF(5mL)脱气溶液中以既定顺序添加NEt3(0.2mL，1.43mmol)、CuI(0.02g，0.11mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.05g，0.07mmol)及三甲基硅烷基乙炔(0.10mL，0.69mmol)。在90℃下将反应混合物搅拌3.5小时。在冷却至室温之后添加EtOAc，且用NaHCO3水溶液洗涤所得溶液并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 9∶1-＞1∶1)来纯化残余物以得到呈黄色油状的产物。
产量：0.18g(64％)
ESI-MS：m/z＝657[M+H]+
产物的制备
实施例1
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00661
在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(1.80g，2.2mmol)及20％钯碳(1g)于EtOH(50mL)中的混合物。在2.5小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下移除溶剂。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 1∶0-＞4∶1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。
产量：0.48g(48％)
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00671
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00672
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00673
ESI-MS：m/z＝437[M+H]+
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00681
ESI-MS：m/z＝437[M+H]+
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00682
ESI-MS：m/z＝453[M+H]+
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00691
ESI-MS：m/z＝457/459[M+H]+(氯)
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00692
ESI-MS：m/z＝457/459[M+H]+(氯)
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00693
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00701
Rf 0.24(硅胶，CHCl3/MeOH 9∶1)
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00702
Rf 0.24(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
实施例2
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00703
向冰冷的4-(4-乙氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.17g，0.27mmol)的MeOH(1mL)及THF(1.5mL)溶液中添加LiOH水溶液(1M，1.25mL)。在冰浴中搅拌溶液1小时且接着用EtOAc及水稀释。分离有机相，用水及盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物以得到呈白色泡沫的产物。
产量：0.12g(95％)
ESI-MS：m/z＝455[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
使4-(4-三甲基硅烷基-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑进行上述反应条件。
ESI-MS：m/z＝417[M+H]+
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00712
ESI-MS：m/z＝469[M+H]+
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00721
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00722
ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00731
Rf 0.29(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
实施例3
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00732
向4-(2-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑(0.20g，0.47mmol)及碳酸铯(0.16g，0.50mmol)的DMF(3.5mL)悬浮液中添加异丙基碘(52μL，0.50mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜之后，添加另一份碳酸铯(0.10g)及异丙基碘(30μL)。在室温下另外搅拌24小时之后，用EtOAc、磷酸(0.1M)及盐水稀释混合物。分离有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10∶1)来纯化残余物以得到呈白色泡沫的产物。
产量：0.16g(73％)
ESI-MS：m/z＝469[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00741
ESI-MS：m/z＝455[M+H]+
以本申请中或文献中所述的方法可获得化合物(21)至(29)。
实施例4
(30a)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
向冰冷的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑(0.23g，0.50mmol)的2，4，6-三甲基吡啶(0.7mL)溶液中添加氯甲酸甲酯(42μL，0.55mmol)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过夜。接着用Et2O稀释溶液，用含水HCl(1M)及盐水洗涤且经MgSO4干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 25∶1-＞3∶1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。
产量：0.15g(56％)
ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00751
ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(32a)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00752
ESI-MS：m/z＝527[M+H]+
(33a)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00761
ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00762
ESI-MS：m/z＝527[M+H]+
(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00771
ESI-MS：m/z＝553[M+H]+
(37a)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(38a)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00773
ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(40a)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00791
ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(42a)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00792
(43a)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Rf0.49(硅胶，CHCl3/MeOH 10∶1)
(44a)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00801
Rf 0.39(硅胶，CH2Cl2/MeOH 19∶1)
(45a)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00802
Rf 0.62(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
可类似地获得化合物(30b)、(31b)、(32b)、(33b)、(34b)、(35b)、(36b)、(37b)、(38b)、(39b)、(40b)、(41b)、(42b)、(43b)、(44b)及(45b)。
实施例5
(46)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00811
向冰冷的4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑(0.30g，0.70mmol)的2，4，6-三甲基吡啶(1mL)中添加氯甲酸甲酯(76μL，0.80mmol)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过夜。接着用Et2O稀释溶液，用含水HCl(1M)及盐水洗涤且经MgSO4干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 25∶1-＞3∶1)来纯化残余物以得到呈白色固体的产物。
产量：0.23g(66％)
ESI-MS：m/z＝497[M+H]+
可类似于上述方法来获得下列化合物：
(47)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00812
ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丁基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00821
ESI-MS：m/z＝541[M+H]+
(49)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-己-1-基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00822
ESI-MS：m/z＝569[M+H]+
(50)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苯氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
ESI-MS：m/z＝561[M+H]+
(51)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基氧羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
ESI-MS：m/z＝575[M+H]+
(52)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00832
ESI-MS：m/z＝483[M+H]+
(53)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00841
ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(54)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00842
ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑
Figure S2006800257283D00843
ESI-MS：m/z＝559[M+H]+
可类似于上述方法来获得化合物(56)至(63)。

Claims (22)

1.一种用于在有需要的患者中预防、减缓发展、延迟或治疗选自由1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合症的代谢病的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药，或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自下列化合物(1)至(29)：
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(21)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(22)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(23)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(24)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(29)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
对于前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化。
2.一种用于在有需要的患者中改善血糖控制及/或减少空腹血糖、饭后血浆血糖及/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
3.一种用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受性及/或代谢综合症发展成2型糖尿病的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
4.一种用于在有需要的患者中预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症，如白内障及微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
5.一种用于在有需要的患者中降低体重或预防体重增加或有助于体重降低的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
6.一种用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化及/或胰腺β细胞功能下降及/或改良及/或恢复胰腺β细胞功能及/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
7.一种用于在有需要的患者中维持及/或改善胰岛素敏感性及/或治疗或预防高胰岛素血症及/或胰岛素耐受性的方法，其特征在于给予包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于对于成年患者而言，每天给予包含1mg至100mg量的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐的药物组合物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自如权利要求1的化合物(1)至(29)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为经诊断患有一种或多种选自超重、肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖的病症中的个体。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为表现出一种、两种或多种下述病症的个体：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，特别是大于125mg/dL；
(b)饭后血浆血糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbAlc值等于或大于6.5％，特别是等于或大于8.0％。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为其中存在一种、两种、三种或多种下述病症的个体：
(a)肥胖、内脏肥胖及/或腹部肥胖，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者中＜40mg/dL且在男性患者中＜50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者为禁忌用二甲双胍进行治疗及/或对治疗剂量的二甲双胍不耐受的个体。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者为以一种或多种抗糖尿病药物进行治疗但血糖控制不充分的个体。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物为选自如权利要求1的化合物(1)至(29)的前药，其中在β-D-吡喃葡萄糖基的6-位的羟基的氢原子被选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基的基团取代；或其可药用盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求20和21的化合物(30a)至(45a)、(30b)至(45b)和(46)至(63)，或其可药用盐，或选自化合物(64)至(73)：
(64)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(65)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(66)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(67)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(68)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(69)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(70)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(71)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(72)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(73)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
16.选自权利要求1中的化合物(1)至(29)或其前药或其可药用盐在用于制备用于权利要求1至15中的一项或多项治疗方法的药物中的用途。
17.用于根据权利要求1至15中的一项或多项中的方法中的药物或药物组合物，包括治疗或预防有效量的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药，或其可药用盐，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1中的化合物(1)至(29)。
18.吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其选自：
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化；或其可药用盐。
19.如权利要求18的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其特征在于其为前药，其中在β-D-吡喃葡萄糖基的6-位上的羟基的氢原子被选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基的基团取代；或其可药用盐。
20.如权利要求19所述的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其选自：
(30a)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(30b)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31b)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32a)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32b)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33a)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33b)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34b)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35b)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36b)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37a)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37b)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38a)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38b)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39b)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40a)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40b)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41b)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42a)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42b)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43a)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43b)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44a)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44b)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45a)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45b)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
21.吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，其选自：
(46)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(47)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丁基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(49)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-己-1-基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(50)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苯氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(51)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(52)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(53)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(54)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丙基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(56)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(57)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(58)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(59)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(60)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(61)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(62)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(63)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；或其可药用盐。
22.药物组合物，其包含至少一种如权利要求18、19、20或21的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其可药用盐。
CNA2006800257283A 2005-07-28 2006-07-27 用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物 Pending CN101222928A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05016390.6 2005-07-28
EP05016390 2005-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101222928A true CN101222928A (zh) 2008-07-16

Family

ID=35427576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800257283A Pending CN101222928A (zh) 2005-07-28 2006-07-27 用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20070072813A1 (zh)
EP (1) EP1912656A2 (zh)
JP (1) JP2009502875A (zh)
KR (1) KR20080043801A (zh)
CN (1) CN101222928A (zh)
AR (1) AR054593A1 (zh)
AU (1) AU2006274834A1 (zh)
BR (1) BRPI0614121A2 (zh)
CA (1) CA2616702A1 (zh)
EA (1) EA200800198A1 (zh)
EC (1) ECSP088139A (zh)
IL (1) IL188988A0 (zh)
NO (1) NO20076346L (zh)
PE (1) PE20070402A1 (zh)
TW (1) TW200738246A (zh)
UY (1) UY29694A1 (zh)
WO (1) WO2007014895A2 (zh)
ZA (1) ZA200710713B (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR054852A1 (es) * 2005-07-22 2007-07-18 Boehringer Ingelheim Int Procesos para preparar derivados de pirazol 0- glucosido y nuevos intermediarios de dichos procesos
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20080020987A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Waldemar Pfrengle Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
CL2008000133A1 (es) * 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200843785A (en) * 2007-01-26 2008-11-16 Boehringer Ingelheim Int Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
CL2008002424A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
UY32030A (es) * 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010127067A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Glaxosmithkline Llc Chemical process
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
US5274111A (en) * 1992-04-07 1993-12-28 American Home Products Corporation Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof
CZ303372B6 (cs) * 1999-08-31 2012-08-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE455785T1 (de) * 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
HU228915B1 (en) * 2000-12-28 2013-06-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof
DE60230591D1 (de) * 2001-02-26 2009-02-12 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
JP4292570B2 (ja) * 2001-04-27 2009-07-08 味の素株式会社 Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
JP4424203B2 (ja) * 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
CN1761676A (zh) * 2003-04-01 2006-04-19 大正制药株式会社 杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
DE502004008951D1 (de) * 2003-08-26 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR054852A1 (es) * 2005-07-22 2007-07-18 Boehringer Ingelheim Int Procesos para preparar derivados de pirazol 0- glucosido y nuevos intermediarios de dichos procesos

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006274834A8 (en) 2008-07-17
BRPI0614121A2 (pt) 2011-03-09
AR054593A1 (es) 2007-06-27
EA200800198A1 (ru) 2008-08-29
TW200738246A (en) 2007-10-16
IL188988A0 (en) 2008-08-07
NO20076346L (no) 2008-04-23
KR20080043801A (ko) 2008-05-19
WO2007014895A3 (en) 2007-05-10
JP2009502875A (ja) 2009-01-29
WO2007014895A2 (en) 2007-02-08
UY29694A1 (es) 2007-02-28
PE20070402A1 (es) 2007-04-30
ZA200710713B (en) 2008-12-31
US20070072813A1 (en) 2007-03-29
CA2616702A1 (en) 2007-02-08
EP1912656A2 (en) 2008-04-23
AU2006274834A1 (en) 2007-02-08
ECSP088139A (es) 2008-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101222928A (zh) 用于预防和治疗代谢病的方法和新颖的吡唑-o-葡萄糖苷衍生物
CN101600440A (zh) 包含吡唑-o-葡萄糖苷衍生物的药物组合物
US7838500B2 (en) Crystalline form of 1′-(1-methylethyl)-4′-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-5′-methyl-1H-pyrazol-3′-O-β-D-glucopyranoside, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2187879B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP2672966B1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN101784286A (zh) 包含sglt2抑制剂与dpp-iv抑制剂的药物组合物
KR20090089387A (ko) Ｓｇｌｔ-2 억제제를 사용한 병용 치료법 및 이의 약제학적 조성물
EP3362055B1 (en) Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2009022008A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
JP2016121156A (ja) 医薬組成物、治療のための方法およびその使用
WO2009022009A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
MX2008000849A (es) Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1119971

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AJINOMOTO CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL CO.,LTD.

Effective date: 20100528

Free format text: FORMER OWNER: AJINOMOTO CO., LTD.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: INGELHEIM, GERMANY TO: TOKYO, JAPAN

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20100528

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Applicant after: Ajinomoto K. K.

Address before: In Germany

Applicant before: Boehringer Ingelheim International GmbH

Co-applicant before: Ajinomoto K. K.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080716