BRPI0614121A2 - métodos para prevenção e tratamento de distúrbios metabólicos e derivados de pirazol-o-glicosìdeo - Google Patents

Abstract

MéTODOS PARA PREVENçãO E TRATAMENTO DE DISTúRBIOS METABóLICOS E DERIVADOS DE PIRAZOL-O-GLICOSIDEO. A presente invenção refere-se a métodos para prevenção ou tratamento de distúrbios metabólicos, para melhoria de controle glicêmico, para prevenção de progressão de tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e/ou de síndrome metabólica em diabetes melito tipo 2, para prevenção ou tratamento de complicações de diabetes melito, para redução do peso, para prevenção ou tratamento da degeneração de células beta pancreáticas, para tratamento de hiperinsulinemia e resistência à insulina e diabetes tipo 1, em pacientes com necessidade dos mesmos por meio de administração de uma composição farmacêutica que compreende um deri- vado de pirazol-O-glicosídeo como definido na reivindicação 1, ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS METABÓLICOSE DERIVADOS DE PIRAZOL-O-GLICOSÍDEO".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a métodos:para prevenção, desaceleração de progressão de, retardamentoou tratamento de um distúrbio metabólico;

para melhoria de controle glicêmico e/ou redução de glicoseplasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi-na HbAIc glicosilada;

para prevenção, desaceleração, retardamento ou reversão deprogressão de tolerância à glicose prejudicada, de resistência à insulina e/oude síndrome metabólica em diabetes melito tipo 2;

para prevenção, desaceleração de progressão de, retardamentoou tratamento de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que con-siste em complicações de diabetes melito;

para redução do peso ou prevenção de um aumento do peso oufacilitação de uma redução do peso;

para prevenção ou tratamento da degeneração de células betapancreáticas e/ou melhoria e/ou restauração da funcionalidade de célulasbeta pancreáticas e/ou restauração da funcionalidade de secreção de insuli-na pancreática;

manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulina e/ou paratratamento ou prevenção de hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina, empacientes com necessidade destes por meio de administração de uma com-posição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeoselecionado do grupo de compostos (1) a (29) como definido a seguir, ou umpró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável des-ses compostos. Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso de umderivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção para prepara-ção de uma composição farmacêutica e a esses medicamentos e composi-ções farmacêuticas.Adicionalmente, a presente invenção refere-se a novos deriva-dos de pirazol-O-glicosídeo como definido a seguir, ou pró-fármacos dessesderivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

A presente invenção também se refere a composições farma-cêuticas que compreendem pelo menos um dos derivados de pirazol-O-glicósídeo cornos definidos a seguir, ou pró-fármacos desses derivados ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O Pedido de Patente Europeu EP 1 338 603 A1 descreve novosderivados de pirazol-O-glicosídeo. Os derivados de pirazol-O-glicosídeo sãopropostos como indutores de excreção urinária de açúcar e como medica-mentos no tratamento de diabetes.

Filtração renal e reabsorção de glicose contribuem, entre outrosmecanismos, para a concentração de glicose plasmática em estado estacio-nário e podem, portanto, funcionar como um alvo antidiabético. Reabsorçãode glicose filtrada através de células epiteliais dos rins realiza-se via co-transportadores de glicose dependentes de sódio (SGLTs) localizados nasmembranas ciliadas nos túbulos proximais ao longo do gradiente de sódio(1).

Há pelo menos 3 isoformas SGLT que diferem em seu padrão de expressão,bem como em suas propriedades físico-químicas(2). SGLT2 é exclusivamen-te expresso nos rins(3), considerando que SGLT1 é expresso adicionalmenteem outros tecidos tais como intestino, cólon, músculos esquelético e cardía-co(4;5). SGLT3 verificou-se ser um sensor de glicose em células intersticiaisdo intestino sem qualquer função de transporte(6). Potencialmente, outrosgenes afins, mas não ainda caracterizados, poderão contribuir adicionalmen-te para reabsorção renal de glicose(7, 8' 9). Sob normoglicemia, glicose écompletamente reabsorvida por SGLTs nos rins, considerando que a capa-cidade de reabsorção dos rins é saturada sob concentrações de glicosemaiores que 10mM, resultando em glicosúria ("diabetes mellitus"). Essa con-centração limite pode ser diminuída por inibição de SGLT2. Tem sido mos-trado em experimentos com o inibidor de SGLT florizina que inibição de S-GLT inibirá parcialmente a reabsorção de glicose do filtrado glomerular nosangue levando a uma diminuição nas concentrações de glicose no sanguee a glicosúria(10;11).

(1) Wright1 E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18;

(2) Wright, E.M. e outros (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8;

(3) You, G. e outros (1995) J. BioL Chem. 270 (49) 29365-29371;

(4) Pajor AM, Wright EM (1992) J BioL Chem. 267(6):3557-3560;

(5) Zhou, L. e outros (2003) J. CeIL Biochem. 90:339-346;

(6) Diez-Sampedro, A. e outros (2003) Proc. Natl. Acad. Sei.USA 100(20), 11753-11758;

(7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330;

(8) Curtis, R.A.J. (2003) U.S. Patent Appl. 2003/0054453;

(9) Bruss1M. and Bonisch1H. (2001) Cloning and functional cha-racterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Acc. No.AJ305237);

(10) Rossetti, L. e outros (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515;

(11) Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4): 1041 -1048.

Diabetes tipo 2 é uma doença crescentemente prevalente quedevido a uma alta freqüência de complicações leva a uma significativa redu-ção de expectativa de vida. Devido a complicações microvasculares associ-adas a diabetes, diabetes tipo 2 é correntemente a causa mais freqüente deperda de visão gradual em adulto, insuficiência renal e amputações no mun-do industrializado. Além disso, a presença de diabetes tipo 2 é associada aduas a cinco vezes aumento de risco de doença cardiovascular.

Após longa duração da doença, a maioria dos pacientes comdiabetes tipo 2 eventualmente falhará sob terapia oral e se tornará depen-dente de insulina com a necessidade de injeções diárias e medições múlti-plas diárias de glicose.

O UKPDS (Estudo de Perspectiva de Diabetes no Reino Unido)demonstrou que tratamento intensivo com metformina, sulfoniluréias ou insu-lina resultou em apenas uma melhoria limitada de controle glicêmico (dife-rença em HbAIc -0,9%). Adicionalmente, mesmo em pacientes sob trata-mento intensivo, controle glicêmico no braço deteriorou significativamentecom o tempo e isso foi atribuído à deterioração da função de células β. Demodo importante, tratamento intensivo não foi associado a uma redução sig-nificativa em complicações macrovasculares, isto é, eventos cardiovasculares.

Portanto, há uma necessidade médica não satisfeita de fárma-cos com uma boa eficácia em relação a controle, com relação a proprieda-des modificadoras da doença e com relação à redução de morbidez cardio-vascular e mortalidade, enquanto ao mesmo tempo mostra um perfil de se-gurança melhorado.

OBJETIVO DA PRESENTE INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é proporcionar um método paraprevenção, desaceleração de progressão de, retardamento ou tratamento deum distúrbio metabólico.

Um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar ummétodo para melhoria de controle glicêmico em um paciente com necessi-dade desse tratamento.

Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar um mé-todo para prevenção, desaceleração ou retardamento de progressão de tole-rância à glicose prejudicada, resistência à insulina e/ou síndrome metabólicaem diabetes melito tipo 2.

Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar ummétodo para prevenção, desaceleração de progressão de, retardamento outratamento de uma condição ou distúrbio do grupo que consiste em compli-cações de diabetes melito.

Um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar ummétodo para redução do peso ou prevenção de um aumento do peso em umpaciente com necessidade desse tratamento.

Objetivos adicionais da presente invenção referem-se a novosusos de derivados de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção,incluindo pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados.

Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar novosderivados de pirazol-O-glicosídeo e novos pró-fármacos de derivados depirazol-O-glicosídeo que apresentam um efeito inibidor bom a muito bomsobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT1 em particu-lar SGLT2, in vitro e/ou in vivo, e/ou apresentam propriedades farmacológi-cas e/ou farmacinéticas e/ou físico-químicas boas a muito boas.

Objetivos adicionais da presente invenção tornam-se evidentesàquele versado na técnica por meio de descrição anterior e a seguir e pelosexemplos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Dentro do escopo da presente invenção, verificou-se agora sur-preendentemente que um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado dogrupo de compostos (1) a (29), ou pró-fármacos desses compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos, como definido a seguir,pode vantajosamente ser usado na prevenção, desaceleração de progres-são de, retardamento ou tratamento de um distúrbio metabólico, em particu-lar na melhoria de controle glicêmico em pacientes. Isso abre novas possibi-lidades terapêuticas no tratamento e prevenção de diabetes melito tipo 2,excesso de peso, obesidade, complicações de diabetes melito e de estadosvizinhos à doença.

Portanto, em um primeiro aspecto a presente invenção propor-ciona um método para prevenção, desaceleração de progressão de, retar-damento ou tratamento de um distúrbio metabólico selecionado do grupoque consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância àglicose prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, excesso depeso, obesidade, incluindo obesidade classe I, obesidade classe II, obesida-de classe III, obesidade visceral e obesidade abdominal, e síndrome meta-bólica em um paciente com necessidade desse tratamento, método este ca-racterizado pelo fato de que é administrada uma composição farmacêuticaque compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupode compostos (1) a (29) que consiste em

(1) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(2) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(3) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(4) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-R-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(5) 1-ciclobutil-4-(3-flüor-4-metil-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(6) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(7) 1-ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(8) 4-(3-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(9) 4-(2-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(10) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(11) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(12) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(13) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(14) 4-(4-etinil-benzil)-1 -isopropíl-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(15) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(16) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(17) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(18) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(19) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(20) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(21) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(22) 4-(4-bromo-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(23) 4-(4-etil-benzil)-1-ciclobutil-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(24) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(25) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(26) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(27) 4-(2,3-diflúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(28) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(29) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desses compostos em que um ou mais gru-pos hidroxila do grupo β-D-glicopiranosila são acilados com grupos selecio-nados de (Ci--i8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila, fe-nil-(Ci-3-alquil)-carbonila, feniloxicarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-oxicarbonila, ouum sal farmaceuticamente aceitável desses compostos;

É administrado.

De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-seum método para melhoria de controle glicêmico e/ou para redução de glicoseplasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi-na glicosilada HbAIc em um paciente com necessidade desse tratamento,método este caracterizado pelo fato de que é administrada uma composiçãofarmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecio-nado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco desses compos-tos ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos, definidos co-mo acima e abaixo neste relatório.

Como pelo uso de um composto de acordo com esta invençãouma melhoria do controle glicêmico em pacientes com necessidade dessecontrole é obtenível, também aquelas condições e/ou doenças relacionadascom ou causadas por um nível elevado de glicose no sangue poderão sertratadas.

Portanto, em um outro aspecto a invenção proporciona um mé-todo para prevenção, desaceleração de progressão de, retardamento ou tra-tamento de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consisteem complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças micro emacrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia te-cidual, arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e do-ença oclusiva arterial periférica, em um paciente com necessidade dessetratamento, método este caracterizado pelo fato de que é administrada umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodesses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compos-tos, definidos como acima e abaixo neste relatório. O termo "insquemia teci-dual" particularmente compreende macroangiopatia diabética, microangiopa-tia diabética, cicatrização de ferida prejudicada e úlcera diabética.

Os compostos de acordo com esta invenção poderão tambémapresentar valiosas propriedades modificadoras de doença com respeito adoenças ou condições relacionadas com tolerância à glicose prejudicada,resistência à insulina e/ou síndrome metabólica.

Portanto, em um outro aspecto da presente invenção proporcio-na-se um método para prevenção, desacelaração, retardamento ou progres-são reversa de tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e/oude síndrome metabólica em diabetes melito tipo 2 em um paciente com ne-cessidade desse tratamento, método este caracterizado pelo fato de que éadministrada uma composição farmacêutica que compreende um derivadode pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ouum pró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesses compostos, definidos como acima e abaixo neste relatório.

Pela administração de um composto de acordo com esta inven-ção, níveis excessivos de glicose sangüínea não são convertidos em formasde armazenamento insolúveis, tal como gordura, mas excretados pela urinado paciente. Portanto, nenhum ganho de peso ou mesmo uma redução dopeso é o resultado.

Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção pro-porciona um método para redução do peso ou prevenção de um aumento depeso ou facilitação de uma redução do peso em um paciente com necessi-dade desse tratamento, método este caracterizado pelo fato de que é admi-nistrada uma composição farmacêutica que compreende um derivado depirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou umpró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável des-ses compostos, definidos como acima e abaixo neste relatório.

O efeito farmacológico dos compostos de acordo com esta in-venção é independente de insulina. Portanto, uma melhoria do controle gli-cêmico é possível sem uma linhagem adicional nas células beta pancreáti-cas. Por meio de administração de um composto de acordo com esta inven-ção, uma degeneração de células beta e um declínio da funcionalidade decélulas beta tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células betapancreáticas podem ser retardados ou prevenidos. Adicionalmente, a fun-cionalidade de células pancreáticas pode ser melhorada ou restaurada e onúmero e tamanho de células beta pancreáticas aumentado. Pode-se mos-trar que a status de diferenciação e hiperplasia de células beta pancreáticasperturbadas por hiperglicemia podem ser normalizados por meio de trata-mento com um composto de acordo com esta invenção.Portanto, um outro aspecto da presente invenção proporcionaum método para prevenção, desacelaração, retardamento ou tratamento dadegeneração de células beta pancreáticas e/ou do declínio da funcionalidadede células beta pancreáticas e/ou para melhoria de e/ou restauração da fun-cionalidade de células beta pancreáticas e/ou restauração da funcionalidadede secreção de insulina pancreática em um paciente com necessidade des-se tratamento, método este caracterizado pelo fato de que é administradauma composição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodesses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compos-tos, definidos como acima e abaixo neste relatório.

Como resultado, um outro aspecto da presente invenção propor-ciona um método para manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulinae/ou para tratamento ou prevenção de hiperinsulinemia e/ou resistência àinsulina em um paciente com necessidade desse tratamento, método estecaracterizado pelo fato de que é administrada uma composição farmacêuticaque compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupode compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco desses compostos ou um salfarmaceuticamente aceitável desses compostos, definidos como acima eabaixo neste relatório.

Outros aspectos da presente invenção referem-se ao uso de umderivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a(29), ou um pró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses compostos, definidos como acima e abaixo neste relatório,no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições conforme descrito aci-ma e abaixo neste relatório.

Aspectos adicionais da presente invenção referem-se ao uso deum derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1)a (29), ou um pró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses compostos, definidos como acima e abaixo neste relatório,para a produção de um medicamento para um método terapêutico comodescrito acima e abaixo neste relatório.Adicionalmente, um outro aspecto da presente invenção refere-se a um medicamento ou composição farmacêutica que compreende umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco desses compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dessescompostos, definidos como acima e abaixo neste relatório, para o tratamentoou profilaxia de doenças ou condições conforme descrito acima e abaixoneste relatório.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a novos deri-vados de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo que consiste em:

(1) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(2) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(3) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(4) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(5) 1 -ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(6) 1 -ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(7) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(8) 4-(3-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(9) 4-(2-cloro-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(10) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(11) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(12) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(13) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(14) 4-(4-etinil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopira-nos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(15) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

(17) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(18) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(19) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

(20) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desses compostos em que um ou mais gru-pos hidroxila do grupo β-D-glicopiranosila são acilados com grupos selecio-nados de (Ci-i8-alquil)carbonila, (C-Me-alquiOoxicarbonila, fenilcarbonila, fe-nil-(C-i-3-alquil)-carbonila, feniloxicarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-oxicarbonila, ouum sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

Ainda um outro aspecto da presente invenção rerefe-se a novospró-fármacos de derivados de pirazol-O-glicosídeo selecionados do grupoque consiste em:

(46) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(47) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(48) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-isobutiloxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(49) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-hex-1 -iloxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(50) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-fenoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(51) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-benziloxicarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(52) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(53) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-propilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(54) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-isopropilcarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(55) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-benzilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(56) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(57) 4-(4-bromo-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(58) 4-(4-etil-benzil)-1 -ciclobutil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(59) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluormetil-3-(6-O-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(60) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-eto-xicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(61) 4-(4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-eto-xicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(62) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbo-nil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(63) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbo-nil-B-D-gli-copiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.

Um aspecto da presente invenção refere a composições farma-cêuticas que compreende pelo menos um derivado de pirazol-O-glicosídeode acordo com esta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessederivado.

DEFINIÇÕES

O termo "índice de massa corporal" ou "IMC" de um pacientehumano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado daaltura em metros, tal que IMC tenha unidades de kg/m2.

O termo "excesso de peso" é definido como a condição em queo indivíduo apresenta um IMC maior que ou de 25 kg/m2 e menor que 30kg/m2. Os termos "excesso de peso" e "pré-obeso" são usados de forma in-tercambiável.

O termo "obesidade" é definido como a condição em que o in-divíduo apresenta um IMC igual ou maior que 30 kg/m2. De acordo com umadefinição da WHO, o termo obesidade poderá ser categorizado como segue:o termo "obesidade classe I" é a condição em que o IMC é igual a ou maiorque 30 kg/m2, porém menor que 35 kg/m2; o termo "obesidade classe II" é acondição em que o IMC é igual ou maior que 35 kg/m2, porém menor 40kg/m2; o termo "obesidade classe III" é a condição em que o IMC é igual oumaior que 40 kg/m2.

O termo "obesidade visceral" é definido como a condição emque é medida uma razão cintura-quadril maior que ou igual a 1,0 em homense 0,8 em mulheres. Ele define o risco de resistência à insulina e o desenvol-vimento de pré-diabetes.

O termo "obesidade abdominal" é usualmente definido como acondição em que a circunferência da cintura é > 40 polegadas ou 102 cm emhomens e > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres, com relação a uma etnici-dade japanesa, ou obesidade abdominal em pacientes japoneses poderá serdefinida como circunferência da cintura ^ 85 cm em homens e > 90 cm emmulheres (vide, por exemplo, comitê de investigação para a diagnose desíndrome metabólica no Japão).

O termo "euglicemia" é definido como a condição em que umindivíduo aspresenta uma concentração de glicose sangüínea em jejum nafaixa normal, maior que 70 mg/dL (3,89 mmols/L) e menor que 110 mg/dl_(6,11 mmols/L). A palavra "em jejum" tem o significado usual como termomédico.

O termo "hiperglicemia" é definido como a condição em queum indivíduo apresenta uma concentração de glicose sangüínea em jejumacima da faixa normal, maior que 110 mg/dL (6,11 mmols/L). A palavra "emjejum" tem o significado usual como termo médico.

O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como a condi-ção em que um indivíduo apresenta uma concentração de glicose sangüíneaou concentração de glicose sérica pós-prandial em 2 horas maior que 200mg/dL (11,11 mmols/L).

O termo "tolerância à glicose prejudicada" ou "IGT" é definidocomo a condição em que um indivíduo apresenta uma concentração de gli-cose sangüínea em jejum ou concentração de glicose sérica em jejum maiorque 110 mg/dL e menor que 126 mg/dl (7,00 mmols/L), ou uma concentra-ção de glicose sangüínea ou concentração de glicose sérica pós-prandial em2 horas maior que 140 mg/dl (7,78 mmols/L) e menor que 200 mg/dL (11,11mmols/L). O termo tolerância à glicose prejudicada pretende também aplicar-se à condição de glicose em jejum prejudicada. A tolerância anormal à glico-se, isto é, concentração de glicose sangüínea ou concentração de glicosesérica pós-prandial em 2 horas, pode ser medida como o nível de açúcar nosangue em mg de glicose por dL de plasma 2 horas após tomar 75 g de gli-cose após um jejum.

O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição em queum indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, apresentaa concentração de insulina sérica ou plasmática em jejum ou pós-prandialelevada acima da concentração de indivíduos magros normais sem resistên-cia à insulina, apresentando uma razão cintura-quadril < 1,0 (para homens)ou < 0,8 (para mulheres).

Os termos "sensibilização a insulina", "melhoria de resistência àinsulina" ou "baixamento de resistência à insulina" são sinônimos e usadosde forma intercambiável.

O termo "resistência à insulina" é definido como um estado emque níveis de insulina circulante acima da resposta normal a uma carga deglicose são exigidos para manter o estado euglicêmico (Ford ES e outrosJAMA. (2002) 287:356-9). Um método de determinação de resistência à in-sulina é o teste de ajuste euglicêmico-hiperinsulinêmico. A razão de insulinapara glicose é determinada no âmbito de uma técnica combinada de infusãoinsulina-glicose. Verifica-se haver resistência à insulina se a absorção deglicose situa-se abaixo do 25Q percentil da população-base investigada (defi-nição da WHO). Um pouco menos laboriosos do que o teste de ajuste são oschamados modelos mínimos em que, durante um teste de tolerância à glico-se intravenosa, as concentrações de insulina e glicose no sangue são medi-das em intervalos de tempo fixos e a partir destes a resistência à insulina écalculada. Nesse método não é possível distinguir entre resistência à insuli-na hepática e periférica.

Além de resistência á insulina, a resposta de um paciente comresistência à insulina a terapia, sensibilidade à insulina e hiperinsulinemiapoderá ser quantificada mediante avaliação do valor da "determinação deresistência à insulina por modelo homeostático (HOMA-IR)", um indicadorconfiável de resistência à insulina (Katsuki A e outros, Diabetes Care 2001;24: 362-5). Referência adicional é feita a métodos para a determinação doíndice HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews e outros, Diabetologia1985, 28: 412-19), da razão de pró-insulina intacta parà insulina (Forst e ou-tros, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) e a um estudo de ajuste euglicêmi-co. Adicionalmente, níveis plasmáticos de adiponectina podem ser monitora-dos como um substituto potential de sensibilidade à insulina. A estimativa deresistência à insulina pelo valor de modelo de determinação homeostática(HOMA)-IV é calculada com a fórmula (Galvin P e outros, Diabet Med1992;9:921-8):

HOMA-IV = [insulina sérica em jejum (μυ/mL) χ glicose plasmá-tica em jejum (mmol/L)/22,5

Por via de regra, outros parâmetros são usados em prática clíni-ca diária para avaliar resistência à insulina. Preferencialmente, a concentra-ção de triglicerídeos do paciente é utilizada, por exemplo como níveis eleva-dos de triglicerídeos correlacionam-se significativamente com a presença déresistência à insulina.

Pacientes com predisposição para o desenvolvimento de IGT oudiabetes tipo 2 são aqueles que apresentam euglicemia com hiperinsuline-mia e são, por definição, resistentes à insulina. Um paciente típico com resis-tência à insulina está usualmente acima do peso ou obeso. Se resistência àinsulina pode ser detectada, isso é uma indicação particularmente forte dapresença de pré-diabetes. Assim, poderá ocorrer que a fim de manter home-ostase de glicose uma pessoa necessite de 2-3 vezes tanta insulina quantouma outra pessoa, sem que isso tenha qualquer significância patológica direta.

Os métodos para investigar a função de células beta pancreá-ticas são similares aos métodos acima com relação a sensibilidade à insuli-na, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: uma melhoria da função decélulas beta pode ser medida, por exemplo, determinando um índice HOMApara função de células beta (Matthews e outros, Diabetologia 1985, 28: 412-19), a razão de pró-insulina intacta parà insulina (Forst e outros, Diabetes2003, 52(Suppl.1): A459), a secreção insulina/peptídeo C após um teste detolerância à glicose oral ou um teste de tolerância a refeição, ou empregandoum estudo de ajuste hiperglicêmico e/ou modelagem mínima após um testede tolerância à glicose intravenosa freqüentemente amostrada (Stumvoll eoutros, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

O termo "pré-diabetes" é a condição em que um indivíduo épré-disposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Pré-diabetes amplia adefinição de tolerância à glicose prejudicada para incluir indivíduos com umaglicose sangüínea em jejum na faixa normal alta > 100 mg/dl_ (J. B. Meigs eoutros, Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia em jejum (concen-tração elevada de insulina plasmática). A base científica e médica para iden-tificar pré-diabetes como uma grave ameaça à saúde é apresentada em umaDeclaração de Posição intitulada " The Prevention or Delay of Type 2 Diabe-tes", publicada em conjunto pela Associação Americana de Diabetes e o Ins-tituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (Diabetes Care2002; 25:742-749).Indivíduos prováveis de apresentar resistência à insulina sãoaqueles que apresentam dois ou mais dos seguintes atributos: 1) excesso depeso ou obesidade, 2) pressão sangüínea alta, 3) hiperlipidemia, 4) um oumais parentes em 1- grau com um diagnóstico de TGP ou diabetes tipo 2.

Resistência à insulina pode ser confirmada nesses indivíduos calculando ovalor HOMA-IV. Para a finalidade desta invenção, resistência à insulina édefinida como a condição clínica em que um indivíduo apresenta um valorHOMA-IV > 4,0 ou um valor HOMA-IV acima do limite superior normal comodefinido para a realização em laboratório dos ensaios de glicose e insulina.

O termo "diabetes tipo 2" é definido como a condição em queum indivíduo apresenta uma concentração de glicose sangüínea ou concen-tração de glicose sérica em jejum maior que 125 mg/dL (6,94 mmols/L). Amedição de valores de glicose sangüínea é um procedimento-padrão emanálise médica de rotina. Se um teste de tolerância à glicose é realizado, onível de açúcar no sangue de um diabético será acima de 200 mg de glicosepor dL de plasma 2 horas após 75 g de glicose terem sido tomados com es-tômago vazio. Em um teste de tolerância à glicose, 75 g de glicose são ad-ministrados oralmente ao paciente que é testado após 10-12 horas de jejume o nível de açúcar no sangue é registrado imediatamente após tomar a gli-cose e 1 e 2 horas após tomá-la. Em um indivíduo saudável, o nível de açú-car no sangue antes de tomar a glicose ficará entre 60 e 110 mg por dL deplasma, menos de 200 mg por dL 1 hora após tomar a glicose e menos de140 mg por dL após 2 horas. Se após 2 horas o valor situar-se entre 140 e200 mg, esse valor é registrado como tolerância anormal à glicose.

O termo "diabetes melito tipo 2 em estado avançado" incluipacientes com insuficiência secundária a fármaco, indicação para terapiacom insulina e progressão para complicações micro e macrovasculares, porexemplo nefropatia diabética, doença cardíaca coronária (CHD).

O termo "HbA1c" refere-se ao produto de uma glicação não-enzimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem-conhecida daquele versado na técnica. No monitoramento do tratamento dediabetes melito, o valor de HbAIc é de excepcional importência. Como suaprodução depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e da vidados eritrócitos, HbAIc no sentido de uma "memória de açúcar no sangue"reflete o nível médio de açúcar no sangue das 4-6 semanas precedentes.Pacientes diabéticos cujo valor de HbAIc é consistentemente bem ajustadopor tratamento intensivo de diabetes (isto é, < 6,5% da hemoglobina total naamostra) são significativamente melhor protegidos contra microangiopatiadiabética. Por exemplo, metformina em si mesma efetua uma melhoria mé-dia no valor de HbAIc no diabético da ordem de 1,0 - 1,5%. Essa reduçãodo valor de HbAIC não é suficiente em todos os diabéticos para atingir afaixa-alvo desejada de < 6,5% e preferencialmente < 6% de HbA1c.

A "síndrome metabólica", também chamada "síndrome X"(quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), também chamada"dissíndrome metabólica", é uma síndrome complexa com a característicaprincipal sendo resistência à insulina (Laaksonen DE e outros, Am J Epide-miol 2002;156:1070-7). De acordo com as orientações ATP lll/NCEP (Re-sumo Executivo do Relatório do Terceiro Painel Técnico do Programa Na-cional de Educação em Relação a Colesterol (NCEP) Sobre Detecção, Ava-liação e Tratamento de Colesterol Elevado no Sangue de Adultos (Painel Illde Tratamento de Adultos) JAMA: Journal of the American Medicai Associa-tion (JAMA: Revsita da Associação Médica Americana) (2001) 285:2486-2497), diagnose da síndrome metabólica é realizada quando três ou maisdos seguintes fatores de risco estão presentes:

1. Obesidade abdominal, definida como circunferência da cintura> 40 polegadas ou 102 cm em homens e > 35 polegadas ou 94 cm em mu·lheres; ou com relação a uma etnicidade japanesa ou pacientes japoneses,definida como circunferência da cintura > 85 cm em homens e £ 90 cm emmulheres;

2. Triglicerídeos: > 150 mg/dl_;

3. Colesterol HDL < 40 mg/dl_ em homens;

4. Pressão sangüínea > 130/85 mm Hg (PSS > 130 ou PSD >85);

5. Glicose sangüínea em jejum >110 mg/dL.As definições do NCEP foram validadas (Laaksonen DE e ou-tros, Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL nosangue podem também ser determinados por métodos-padrões em análisemédica e são descritos, por exemplo, em Thomas L (Editor): "Trabalho e Di-agnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acordo com uma definição comumente usada, hipertensão édiagnosticada se a pressão sangüínea sistólica (PSS) excede um valor de140 mm Hg e a pressão sangüínea diastólica (PSD) excede um valor de 90mm Hg. Se um paciente está sofrendo de diabetes manifesta, é corrente-mente recomendado que a pressão sangüínea sistólica seja reduzida a umnível abaixo de 130 mm Hg e a pressão sangüínea diastólica seja reduzidaabaixo de 80 mm Hg.

Os termos "tratar profilaticamente " e "prevenção" são usados deforma intercambiável.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particularos métodos e usos, referem-se a derivados de pirazol-O-glicosídeo selecio-nados do grupo de compostos (1) a (29) como definido acima e abaixo nesterelatório, ou pró-fármacos desses compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis desses compostos.

Preferencialmente, todos os grupos hidroxila não são substituí-dos ou apenas o grupo hidroxila ligado ao átomo de carbono na 6§ posiçãodo grupo β-D-glicopiranosila é substituído como definido. Substituintes prefe-ridos são selecionados dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (Ci-6-alquil)oxicarbonila,feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila. Substituintes aindamais preferidos são selecionados dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicar-bonila, em particular etoxicarbonila.

PRÓ-FÁRMACOS PREFERIDOS SÃO SELECIONADOS DO GRUPO QUECONSISTE EM

(30a) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(30b) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxi-carbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(31a) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-meto-xicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(31 b) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(32a) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-ísopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(32b) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(33a) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(33b) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(34a) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(34b) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(35a) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(35b) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(36a) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(36b) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(37a)4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(37b) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(38a) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(38b) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(39a) 1 -ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(39b) 1-ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(40a) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(40b) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(41 a) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(41 b) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(42a) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(42b) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(43a) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbo-nil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(43b) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(44a) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(44b) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(45a) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(45b) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.

Além disso, pró-fármacos adicionalmente preferidos são selecio-nados do grupo que consiste nos compostos (46) a (63), ou sais farmaceuti-camente aceitáveis desses compostos, como definido acima e abaixo nesterelatório.

Pró-fármacos ainda adicionalmente preferidos são selecionadosdo grupo que consiste nos compostos (64) a (73)

(64) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxi-carbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(65) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicar-bonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(66) 4-(4-bromo-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxi-carbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;

(67) 4-(4-etil-benzil)-1-ciclobutil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicar-bonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(68) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluor-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(69) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(70) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbo-nil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(71) 4-(4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(72) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

(73) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicar-bonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

De acordo com uma primeira modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(1) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6- posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (C-i.6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (30a) e (30b).

De acordo com uma segunda modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(11) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6â posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (C-i-6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;

por exemplo compostos (43a) e (43b).

De acordo com uma terceira modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(12) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6- posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (Ci.6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (45a) e (45b).

De acordo com uma quarta modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(16) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6ã posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (Cr.6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (47) e (72).

De acordo com uma quinta modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(20) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopi-ranos-1-ilóxi-1H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6- posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (Ci-6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (35a) e (35b).

De acordo com uma sexta modalidade preferida, os aspectos deacordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, referem-se a

(26) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glico-piranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;

ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6- posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (Ci.6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (46) e (70).

De acordo com uma sétima modalidade preferida, os aspectosde acordo com a presente invenção, em particular os métodos e usos, refe-rem-se a

(28) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;ou um pró-fármaco desse composto em que o grupo hidroxilaligado ao átomo de carbono na 6ã posição do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um substituinte selecionado dentre (Ci-3-alquil)carbonila, (C-i.6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila,em particular selecionado dentre acetila, metoxicarbonila e etoxicarbonila;por exemplo compostos (62) e (64).

Quando esta invenção refere-se a pacientes que exigem trata-mento ou prevenção, ela se refere principalmente a tratamento e prevençãoem seres humanos, mas a substância ativa poderá também ser usada con-seqüentemente em medicina veterinária em mamíferos.

Dentro do escopo da presente invenção a composição farma-cêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionadodo grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco desses compostos ouum sal farmaceuticamente aceitável desses compostos, é preferencialmenteadministrada oralmente. Outras formas de administração são possíveis edescritas a seguir. Adicionalmente, o tratamento e/ou profilaxia, na seguintechamada terapia, de acordo com esta invenção é preferencialmente umamonoterapia, isto é, durante o tempo da terapia preferencialmente nenhumoutro fármaco antidiabético diferente do composto de acordo com esta in-venção é dado ao paciente.

Conforme descrito acima, por meio da administração de um de-rivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse derivado, glicose exces-siva no sangue é excretada através da urina do paciente, de modo que ne-nhum ganho de peso ou então uma redução de peso possa resultar. Portan-to, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosa-mente adequado para aqueles pacientes com necessidade de tal tratamentoou profilaxia, que são diagnosticados de uma ou mais das condições sele-cionadas do grupo que consiste em excesso de peso, obesidade classe I,obesidade classe II, obesidade classe III, obesidade visceral e obesidadeabdominal, ou para aqueles indivíduos em que um aumento de peso é con-tra-indicado.Verificou-se que um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordocom esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitáveldesse derivado, exibe uma eficácia muito boa com relação a controle glicê-mico, em particular em vista de uma redução de glicose plasmática em je-jum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1c).Mediante administração de um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordocom esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitáveldesse derivado, uma redução de HbAIc igual a ou maior que preferencial-mente 0,5%, ainda mais preferencialmente igual a ou maior que 1,0%, podeser obtida e a redução situa-se particularmente na faixa de 1,0% a 1,5%.

Adicionalmente, o método de acordo com esta invenção é vanta-josamente aplicável àqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais dasseguintes condições:

(a) uma concentração de glicose sangüínea ou concentração deglicose sérica em jejum maior que 110 mg/dl_, em particular maior que 125mg/dL;

(b) uma glicose plasmática pós-prandial igual a ou maior que140 mg/dL;

(c) um valor de HbAIc igual a ou maior que 6,5%, em particularigual a ou maior que 8,0%.

A presente invenção também descreve o uso de uma composi-ção farmacêutica para melhoria de controle glicêmico em pacientes que a-presentam diabetes tipo 2 ou que mostram primeiros sinais de pré-diabetes.Assim, a invenção também inclui diabetes prevenção. Se, portanto, um deri-vado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse derivado, é usado ime-diatamente para melhorar o controle glicêmico tão logo um dos sinais acimamencionados de pré-diabetes esteja presente, o início de diabetes melitotipo 2 manifesto pode ser retardado ou prevenido.

Adicionalmente, o derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordocom esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitáveldesse derivado, é particularmente adequado no tratamento de pacientescom dependência de insulina, isto é, em pacientes que são tratados ou queentão seriam tratados ou precisam de tratamento com insulina ou um deri-vado de insulina ou um substituto de insulina ou uma formulação que com-preende uma insulina ou um derivado ou substituto dessa insulina. Essespacientes incluem pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes com diabetestipo 1.

Pode-se verificar que usando um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farma-ceuticamente aceitável desse derivado, uma melhoria do controle glicêmicopode ser obtida mesmo naqueles pacientes que apresentam controle glicê-mico insuficiente, em particular apesar de tratamento com um ou mais fár-macos antidiabéticos, por exemplo apesar de dose máxima tolerada de mo-noterapia oral com metformina ou com um antidiabático da classe de sulfoni-luréias. Uma dose máxima tolerada com relação a metformina são, por e-xemplo, 850 mg três vezes ao dia ou qualquer equivalente dessa dose. Noescopo da presente invenção o termo "controle glicêmico insuficiente" signi-fica uma condição em que pacientes mostram valores de HbAIc acima de6,5%, em particular acima de 8%.

Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da presenteinvenção, proporciona-se um método para melhoria de controle glicêmicoe/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmáticapós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbAIc em um paciente comnecessidade desse tratamento que é diagnosticado com tolerância à glicoseprejudicada, com resistência à insulina, com síndrome metabólica e/ou comdiabetes melito tipo 2 ou tipo 1, método este caracterizado pelo fato de que éadministrada uma composição farmacêutica que compreende um derivadode pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ousal farmaceuticamente aceitável desse derivado.

Verificou-se que o baixamento do nível de glicose sangüíneapela administração de um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo comesta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dessederivado, é independente de insulina. Portanto, um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ou saí farma-ceuticamente aceitável desse derivado, é particularmente adequado no tra-tamento de pacientes que são diagnosticados apresentar uma ou mais dasseguintes condições:

- resistência à insulina,

- hiperinsulinemia,

- pré-diabetes,

- diabetes melito tipo 2, particularmente apresentando um diabe-tes melito tipo 2 em estágio avançado,

- diabetes melito tipo 1.

Adicionalmente, um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordocom esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitáveldesse derivado, é particularmente adequado no tratamento de pacientes quesão diagnosticados apresentar uma ou mais das seguintes condições:

(a) obesidade (incluindo obesidade classe I, Il e/ou III), obesida-de visceral e/ou obesidade abdominal,

(b) nível de triglicerídeos no sangue > 150 mg/dL,

(c) nível de colesterol HDL no sangue < 40 mg/dL em pacientesdo sexo feminino e < 50 mg/dL em pacientes do sexo masculino,

(d) uma pressão sangüínea sistólica > 130 mm Hg e uma pres-são sangüínea diastólica £ 85 mm Hg,

(e) um nível de glicose sangüínea em jejum >110 mg/dL.

Admite-se que pacientes diagnosticados com tolerância à glico-se prejudicada, com resistência à insulina e/ou com síndrome metabólicasofrem de um risco elevado de desenvolvimento de doença cardiovascular,tais como, por exemplo, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronária,insuficiência cardíaca, episódios tromboembólicos. Um controle glicêmico deacordo com esta invenção poderá resultar em uma redução dos riscos cardi-ovasculares.

Derivados de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção,ou pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados,exibem um bom perfil de segurança. Portanto, um tratamento ou profilaxiade acordo com esta invenção é vantajosamente possível naqueles pacientespara os quais o tratamento com outros fármacos antidiabéticos, tal como, porexemplo, metformina, é contra-indicado e/ou que apresentam uma intolerân-cia contra tais fármacos em doses terapêuticos. Em particular, um tratamen-to ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente possível na-queles pacientes que mostram ou apresentam um risco elevado de um oumais dos seguintes distúrbios: insuficiência ou doenças renais, doenças car-díacas, insuficiência cardíaca, doenças hepáticas, doenças pulmonares, es-tados catabolíticos e/ou perigo de Iactato acidose, ou pacientes do sexo fe-minino que estão grávidas ou durante lactação.

Adicionalmente, poder-se-ia verificar que a administração de umderivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse derivado, resulta em ne-nhum ou em baixo risco de hipoglicemia. Portanto, um tratamento ou profila-xia de acordo com esta invenção é também vantajosamente possível naque-les pacientes que mostram ou apresentam um risco elevado de hipoglicemia.

Derivados de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção,ou pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados,são particularmente adequados no tratamento ou profilaxia a longo prazodas doenças e/ou condições como descrito acima e abaixo neste relatório,em particular no controle glicêmico a longo prazo em pacientes com diabetesmelito tipo 2.

O termo "longo prazo" como usado acima e abaixo neste relató-rio indica um tratamento ou administração a um paciente dentro de um perí-odo de tempo não maior que 12 semanas, preferencialmente não maior que25 semanas, ainda mais preferencialmente não maior que 1 ano.

Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presenteinvenção proporciona um método para terapia oral, preferencialmente mono-terapia oral, para melhoria, especialmente melhoria a longo prazo, de contro-Ie glicêmico em pacientes com diabetes melito tipo 2, especialmente em pa-cientes com diabetes melito tipo 2 em estágio avançado, em particular empacientes adicionalmente diagnosticados com excesso de peso, obesidade(incluindo obesidade classe I, classe Il e/ou classe III), obesidade viscerale/ou obesidade abdominal.

Entender-se-á que a quantidade de derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com esta invenção, ou o pró-fármaco ou sal farmaceu-ticamente aceitável desse derivado, a ser administrado ao paciente e exigidopara uso no tratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção va-riará com a via de administração, a natureza e gravidade da condição para aqual tratamento ou profilaxia é exigido, a idade, peso e condição do pacien-te, medicação concomitante e estará por fim sob o critério do médico assi-tente. Em geral, contudo, o derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo comesta invenção, ou o pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dessederivado, é incluído na composição farmacêutica ou forma de dosage emuma quantidade suficiente para melhorar controle glicêmico no paciente aser tratado.

A composição farmacêutica a ser administrada ao paciente deacordo com o método como descrito acima e abaixo neste relatório prefe-rencialmente compreende uma quantidade na faixa de 1 mg a 1.000 mg,ainda mais preferencialmente de 10 a 500 mg, bem mais preferencialmentede 50 a 500 mg, de um derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com estainvenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse de-rivado, por dia com relação a um paciente adulto. As quantidades acima es-pecificadas são especialmente preferidas para administração oral. Um e-xemplo de uma composição farmacêutica adequada de acordo com estainvenção é um comprimido para administração oral que compreende 200 mgde 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1H-pirazol.

A dose desejada da composição farmacêutica de acordo comesta invenção poderá convenientemente apresentar-se em uma única doseuma vez ao dia ou como doses divididas administrada em intervalos apropri-ados, por exemplo como duas, três ou mais doses por dia.

A composição farmacêutica poderá ser formulada para adminis-tração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica,vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) emforma líquida ou sólida, ou em uma forma adequada para administração porinalação ou insuflação. As formulações poderão, onde apropriado, conveni-entemente apresentar-se dosagens unitárias separadas e poderão ser pre-paradas por qualquer dos métodos bem-conhecidos no estado da técnica defarmácia. Todos os métodos incluem a etapa de levar a associação o com-posto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ouambos, e, em seguida, se necessário, perfilar o produto na formulação dese-jada.

A composição farmacêutica poderá ser formulada na forma decomprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, caplets, cápsulas ma-cias, pílulas, soluções orais, xaropes, xaropes insípidos, comprimidos masti-gáveis, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensão, comprimi-dos de dissolução rápida, comprimidos orais de dispersão rápida, etc.

A composição farmacêutica preferencialmente compreende umou mais veículos farmacêuticos aceitáveis que têm de ser "aceitáveis" nosentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação enão deletérios ao seu recipiente.

Composições farmacêuticas adequadas para administração oralpoderão convenientemente apresentar-se como unidades separadas taiscomo cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina macias, cachets ou compri-midos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingredienteativo; como pó ou grânulos; como solução, suspensão ou como uma emul-são, por exemplo como xaropes, elixires ou sistemas de transporte auto-emulsificantes (SEDDS). O ingrediente ativo poderá também apresentar-secomo bolo, eletuário ou pasta. Comprimidos e cápsulas para administraçãooral poderão conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação,cargas, lubrificantes, agentes de desintegração ou agentes de umectação.Os comprimidos poderão ser revestidos de acordo com métodos bem-conhecidos na técnica. Preparações líquidas orais poderão ser na forma de,por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropesou elixires, ou poderão apresentar-se como um produto seco para constitui-ção com água ou outro veículo adequado antes de uso. Tais preparaçõeslíquidas poderão conter aditivos convencionais tais como agentes de sus-pensão, agentes de emulsificação, veículos não-aquosos (que poderão in-cluir óleos comestíveis) ou conservantes.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção poderátambém ser formulada para administração parenteral (por exemplo, por inje-ção, por exemplo injeção por bolo ou infusão contínua) e poderá apresentar-se em forma de doses unitárias em ampolas, seringas previamente enchi-das, infusão em pequeno volume ou em recipientes multidose com um con-servante adicionado. As composições poderão tomar formas tais como sus-pensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e poderãoconter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabili-zação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo poderá ser emforma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por Iiofiliza-ção de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemploágua estéril sem pirogênio, antes de uso.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retalem que o veículo é um sólido apresentam-se mais preferencialmente comosupositórios de doses unitárias. Veículos adequados incluem manteiga decacua e outros materiais comumente usados na técnica, e os supositóriospoderão ser convenientemente formados por mistura do(s) composto(s) ati-vo(s) com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou derretido(s) seguida de resfria-mento ou formação de perfil em moldes.

Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhe-cidos daquele versado no estado da técnica.

Métodos para a produção de derivados de pirazol-O-glicosídeode acordo com esta invenção e de pró-fármacos desses derivados são co-nhecidos daquele versado no estado da técnica. Vantajosamente, os com-postos de acordo com esta invenção podem ser preparados utilizando méto-dos sintéticos conforme descrito na literatura, em particular como descritoem EP 1 338 603 A1, EP 1 389 621 A1, WO 04/014932, WO 04/018491, WO04/019958, WO 04/031203, WO 04/050122 e WO 03/020737. Métodos pre-feridos para a síntese dos compostos de acordo com esta invenção são des-critos nos exemplos.

Quando os compostos de acordo com esta invenção podemformar sais desses compostos, os sais deverão ser farmaceuticamente acei-táveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem tais como sais de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; saisde ácidos orgânicos carboxílicos tais como ácido oxálico, ácido acético, áci-do cítrico, ácido málico, ácido benzóico, ácido maléico, ácido fumárico, ácidotartárico, ácido succínico e ácido glutâmico; e sais de ácidos orgânicos sul-fônicos tais como ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Ossais podem se formados combinando os compostos desta invenção e umácido na quantidade e razão apropriadas em um solvente e um agente dedecomposição. Eles podem ser também obtidos pela troca catiônica ou ani-ônica da forma de outros sais.

Os compostos de acordo com esta invenção incluem solvatostais como hidratos e aductos de álcoois.

As propriedades biológicas dos novos compostos poderão serinvestigadas como descrito, por exemplo, em EP 1 338 603 A1, em particularcom relação à atividade inibidora sobre absorção de glicose pelas membra-nas ciliadas renais e à atividade sobre excreção de urina com açúcar emratos. Adicionalmente os seguintes testes poderão ser aplicados:

A capacidade das substâncias inibirem a atividade de SGLT-2poderá ser demonstrada em uma estrutura de teste em que se usa uma li-nhagem de células CHO-K1 (No. ATCC CCL 61) ou alternativamente umalinhagem de células HEK293 (No. ATCC CRL-1573), que é estavelmentetransfectada com um vetor de expressão pZeoSV (Invitrogen, número deacesso EMBL L36849), que contém o cDNA para a seqüência de codificaçãodo co-transportador 2 humano de sódio glicose (No. De Acesso GenbankNM_003041) (CHO-hSGLT2 ou HEK-hSGLT2). Essas linhagens de célulastransportam alfa-metil-glicopiranosídeo marcado com 14C (14C-AMG, Amer-sham) para o interior da célula de maneira dependente de sódio.O ensaio de SGLT-2 é realizado como segue:Células CH0-hSGLT2 são cultivadas em Meio F12 de Ham (Bi-o\NhitXaker) com soro fetal de bezerro a 10% e 250 μς/ιτιΙ de zeocina {Invi-trogen), e células HEK293-hSGLT2 são cultivadas em meio DMEM com sorofetal de bezerro a 10% e 250 μς/ml de zeocina (Invitrogeri).

As células são destacadas dos frascos de cultura lavando duasvezes com PBS e subseqüentemente tratando com tripsina/EDTA. Após aadição de meio de cultura de células, as células são centrifugadas, ressus-pensas em meio de cultura e contadas em um contador de células Çasy. Emseguida, 40.000 células por cavidade são semeadas em uma placa brancade 96 cavidades revestida com poli-D-lisina e incubadas da noite para o diaa 37°C, 5% de CO2. As células são lavadas duas vezes com 250 μΙ de tam-pão de ensaio (Solução Salina Balanceada de Hanks, 137 mM de NaCI, 5,4mM de KCI, 2,8 mM de CaCI2, 1,2 mM de MgSO4 e 10 mM de HEPES (pH7,4), 50 pg/ml de gentamicina). 250 μΙ de tampão de ensaio e 5 μΙ de com-posto de teste são então adicionados em cada cavidade e a placa é incuba-da por 15 minutos adicionais na incubadora. 5 μΙ de DMSO a 10% são usa-dos como controle negativo. A reação é iniciada mediante adição de 5 μΙ de14C-AMG (0,05 μΟΐ) em cada cavidade. Após 2 horas de incubação a 37°C,5% de CO2, as células são lavadas novamente com 250 μΙ de PBS (20°C) eem seguida Iisadas pela adição de 25 μΙ de NaOH 0,1 N (5 min a 37°C). 200μΙ de MicroScint20 (Packard) são adicionados em cada cavidade e a incuba-ção é continuada por 20 min adicionais a 37°C. Após essa incubação, a ra-dioatividade do 14C-AMG absorvido é medida em um Topcount (Packard)usando um programa de cintilação de 14C.

Para determinar a seletividade com relação a SGLT1 humano, émontado um teste análogo em que o cDNA para hSGLTI (No. de AcessoGenbank NM000343) em vez de cDNA para hSGLT2 é expresso em célulasCHO-K1 ou HEK293.

No texto precedente e a seguir, átomos de H de grupos hidroxilanão são explicitamente mostrados em cada caso em fórmulas estruturais. OsExemplos que seguem destinam-se a ilustrar a presente invenção sem res-tringi-la.EXEMPLOS

As seguintes abreviações são usadas acima e abaixo:

Bn benzila Bu butila DCM diclorometano DMF dimetilformamida Et etila EtOAc acetato de etila iPr isopropila i. vac. a vácuo Me metila Ph fenila TA temperatura ambiente (aprox. 20°C) THF tetraidrofurano PREPARAÇÃO DE MATERIAIS-PADRÃO:

EXEMPLO I

2-FLÚOR-4-HIDRÓX1-BENZALDEÍDO

<formula>formula see original document page 37</formula>

A uma solução de 2-flúor-4-metóxi-benzaldeído (19,1 g, 120mmols) a -70°C em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado tribrometo de boro emCH2CI2 (1 M, 160 mL, 160 mmols). Após agitação da solução reacional a -68°C por 45 min, o banho de resfriamento foi removido e a solução adicio-nalmente agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A solução re-acional foi derramada em água gelada e agitada por 30 min. O precipitadoformado foi separado, lavado com CH2CI2 e dissolvido em EtOAc. A fase deEtOAc resultante foi lavada com água e secada sobre MgSO4. Após evapo-ração do solvente, o resíduo foi lavado com pouco CH2CI2 e secado a vácuopara fornecer o produto como um sólido bege.

Rendimento: 14,5 g (86%)

ESI-MS: m/z= 139 [M-H]"EXEMPLO II

4-BENZILÓXI-3-FLÚOR-BENZALDEÍDO

<formula>formula see original document page 38</formula>

A uma suspensão de 4-hidróxi-3-flúor-benzaldeído (10,0 g, 70mmols) e carbonato de potássio (10,2 g, 74 mmols) em DMF (60 mL) foi adi-cionado gota a gota brometo de benzila (8,7 mL, 74 mmols). A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 48 h e subseqüentemente resfriada deforma rápida com água gelada. A mistura foi adicionalmente diluída com á-gua e o precipitado separado por filtração. O precipitado foi lavado com águae dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmou-ra, secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido a vácuo.

Rendimento: 16,0 g (99%)

ESI-MS: m/z = 231 [M+H]+

De maneira análoga, os seguintes compostos podem ser obtidos:

(1) 4-Benzilóxi-2-flúor-benzaldeído

<formula>formula see original document page 38</formula>

ESI-MS: m/z = 253 [M+Na]+

(2) 2-Cloro-4-metóxi-1 -metil-benzeno

<formula>formula see original document page 38</formula>

O procedimento acima foi seguido, exceto por brometo de benzi-la, uma vez que iodeto de metila foi empregado como eletrófilo.

ESI-MS: m/z = 156/158 [M]+(Cloro)

EXEMPLO III

2.5-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZALDEÍDO<formula>formula see original document page 39</formula>

A uma solução de 1-bromo-2,5-diflúor-4-metóxi-benzeno (25,0 g,0,11 mol) a -65°C em THF (150 mL) e Et2O (250 ml_) sob Ar foi adicionadogota a gota n-BuLi em hexano (1,6 M, 70 mL, 0,11 mol). Após agitação dasolução a -65°C por 45 min, DMF (10 mL, 0,13 mol) foi adicionada lentamen-te. A solução foi aquecida em banho de resfriamento à temperatura ambien-te da noite para o dia e em seguida diluída com Et2O (500 mL). A soluçãoorgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e o sol-vente removido a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de IPr2O parafornecer o produto como cristais amarelos.

Rendimento: 6,7 g (35%)

Rf de 0,63 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 1:1)

De maneira análoga, os seguintes compostos podem ser obtidos:

(1) 2,6-Diflúor-4-metóxi-benzaldeído

ESI-MS: m/z = 173 [M+H]+

(2) Ácido 3,5-diflúor-4-metóxi-benzóico

<formula>formula see original document page 39</formula>

O procedimento acima foi seguido, exceto pelo resfriamento rá-pido do composto de arilítio com gelo seco esmagado (CO2) em vez deDMF.

ESI-MS: m/z= 187 [M-H]"

EXEMPLO IV

(4-BENZILÓXI-3-FLÚOR-FENIÜ-METANOL<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma suspensão de boridreto de sódio (3,4 g, 90 mmols) emTHF (60 ml_) foi adicionada uma solução de 4-benzilóxi-3-flúor-benzaldeído(16,1 g, 70 mmols) em THF (60 mL). Após agitação à temperatura ambienteda noite para o dia, a mistura reacional foi resfriada rapidamente pela adiçãode água gelada. A mistura foi acidificada com HCI aquoso (4 M) e extraídacom Et2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução a-quosa de NaHCOa e secadas sobre sulfato de sódio. Após remoção do sol-vente, o produto foi fornecido.

Rendimento: 16,2 g (100%)

ESI-MS: m/z = 215 [M-OH]+

De maneira análoga, os seguintes compostos podem ser prepa-rados:

(1) (2,5-Diflúor-4-metóxi-fenil)-metanol

<formula>formula see original document page 40</formula>

ESI-MS: m/z = 215 [M-OH]+

(2) (4-Benzilóxi-2-flúor-fenil)-metanol

<formula>formula see original document page 40</formula>

ESI-MS: m/z = 232 [M]+

(3) (2-Flúor-4-metóxi-fenil)-metanol

<formula>formula see original document page 40</formula>

ESI-MS: m/z = 139 [M-OH]+

(4) (2,6-Diflúor-4-metóxi-fenil)-metanol

<formula>formula see original document page 40</formula>ESI-MS: m/z = 157 [M-OH+H]+

EXEMPLO V

(3.5-DIFLÚOR-4-METÓXI-FENIÜ-METANOL

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma suspensão de hidreto de lítio-alumínio (0,57 g, 15 mmols)a 20°C em THF (50 mL) e tolueno (30 mL) foi adicionada uma solução deácido 3,5-diflúor-4-metóxi-benzóico (2,9 g, 15 mmols) em THF (20 mL). Apósagitação da mistura reacional à temperatura ambiente da noite para o dia,água gelada foi adicionada e a solução resultante acidificada com ácido sul-fúrico a 2 Ν. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraídacom EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução a-quosa de NaHCÜ3 e salmoura e secadas sobre MgSO4. Após remoção dosolvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter depetróleo/EtOAc 2:1).

Rendimento: 1,6 g (60%)

Rf de 0,7 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 1:1)

EXEMPLO Vl

1-BENZILÓXI-4-BROMOMETIL-2-FLÚOR-BENZENO

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução gelada de (4-benzilóxi-3-flúor-fenil)-metanol (16,7g, 72 mmols) em éter dietílico (130 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo(2,8 mL, 30 mmols) sob uma taxa tal que a temperatura da reação não ex-cedesse 8°C. Após agitação à temperatura ambiente por 2 h, a mistura rea-cional foi resfriada em um banho de gelo e extinta pela adição de água gela-da, acetato de etila e Et2O. A camada orgânica foi separada e lavada comsolução aquosa de NaHC03 e salmoura. O produto foi fornecido após eva-poração do solvente.

Rendimento: 20,5 g (97%)rados:

ESI-MS: m/z = 294/296 [M]+ (bromo)

De maneira análoga, os seguintes compostos podem ser prepa-rados

<formula>formula see original document page 42</formula>

(1) 1 -Bromometil-2,5-diflúor-4-metóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 42</formula>

ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ (bromo)

(2) 4-Benzilóxi-1 -bromometil-2-flúor-benzeno

<formula>formula see original document page 42</formula>

ESI-MS: m/z = 294/296 [M]+ (bromo)

(3) 1 -Bromometil-2-flúor-4-metóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 42</formula>

Rf 0,8 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 1:1)

(4) 2-Bromometil-1,3-diflúor-5-metóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 42</formula>

ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ (bromo)

(5) 5-Bromometil-1,3-diflúor-2-metóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 42</formula>

ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ (bromo)EXEMPLO Vll

2.3-DIFLÚOR-1-METÓXI-4-METIL-BENZENO

<formula>formula see original document page 42</formula>

A uma solução de hidróxido de sódio (14,4 g, 0,36 mol) e 2,3-diflúor-4-metil-fenol (50,0 g, 0,35 mol) a 20°C em água (160 mL) foi adicio-nado gota a gota sulfato de dimetila (34 mL, 0,36 mol). Após agitação à tem-peratura ambiente da noite para o dia, a solução reacional foi extraída comEt2O. A fase éter foi lavada com solução de NaOH a 2 N, água e salmoura esubseqüentemente secada sobre MgSO4. Após remoção do solvente sobpressão reduzida, o produto foi fornecido como um óleo incolor.

0,25 mol), N-bromo succinimida (44,5 g, 0,25 mol) e azobisisobutironitrila(0,41 g, 2,5 mmols) em CCI4 (300 mL) foi agitada sob refluxo por 3,5 h. Emseguida, a succinimida formada foi removida por filtração e o filtrado concen-trado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em Et2O (200 mL) e concentrado atécerca de 100 mL. Após resfriamento em um banho de gelo, o precipitadoformado foi filtrado, lavado com Et2O frio e secado a vácuo para fornecer oproduto como um sólido branco.

Rendimento: 36,0 g (61%)

Rendimento: 49,0 g (89%)

ESI-MS: m/z = 158 [M]+

EXEMPLO Vlll

1-BROMOMETIL-2.3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZENO

<formula>formula see original document page 43</formula>

Rf de 0,3 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 20:1)

Os seguintes compostos podem ser obtidos por analogia com oprocedimento descrito acima:

(1) 4-Bromometil-2-cloro-1 -metóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 43</formula>

Rf de 0,4 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 20:1)

(2) 1 -Bromometil-2-cloro-4-metóxi-benzeno<formula>formula see original document page 44</formula>

Rf de 0,5 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 20:1)

EXEMPLO IX

ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 2-(2,3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIÜ-3-OXO-BUTÍRICO

A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (4,8 g, 120 mmols,60% em óleo mineral, livre de óleo com pentano) em THF (140 mL) foi adi-cionado éster etílico do ácido 3-oxo-butírico (17,2 g, 132 mmols) em THF (50mL). Após remoção do banho de gelo e agitação da solução à temperaturaambiente por 0,5 h, uma solução de 1-metóxi-4-bromometil-2,3-diflúor-benzeno (28,4 g, 120 mmols) em THF (60 mL) foi adicionada gota a gota.Após agitação da mistura reacional sob refluxo da noite para o dia, the sol-vente foi removido a vácuo e o resíduo triturado com Et2O (300 mL). A faseéter foi lavada com água e salmoura e secada sobre MgS04- O produto foifornecido como um óleo amarelo após evaporação do solvente.

Rendimento: 35,5 g (cerca de 80% puro)

ESI-MS: m/z = 285 [M-H]"

Os seguintes compostos podem ser obtidos de maneira análoga:

(1) Éster etílico do ácido 2-(4-benzilóxi-3-flúor-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 44</formula>

ESI-MS: m/z = 345 [M+H]+

(2) Éster etílico do ácido 2-(4-iodo-benzil)-3-oxo-butírico<formula>formula see original document page 45</formula>

ESI-MS: m/z = 345 [M-H]'

(3) Éster etílico do ácido 2-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 45</formula>

Rf 0.27 (sílica-gel, éter de petróleo/EtOAc 4:1)

(4) Éster etílico do ácido 2-(4-benzilóxi-2-flúor-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 45</formula>

ESI-MS: m/z = 343 [M-H]-

(5) Éster etílico do ácido 2-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 45</formula>

ESI-MS: m/z = 287 [M+H]+

(6) Éster etílico do ácido 2-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 45</formula>

ESI-MS: m/z = 287 [M+H]+

(7) Éster etílico do ácido 2-(3-flúor-4-metil-benzil)-3-oxo-butírico<formula>formula see original document page 46</formula>

ESI-MS: m/z = 253 [M+H]+

(8) Éster etílico do ácido 2-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 46</formula>

ESI-MS: m/z = 269 [M+H]+

(9) Éster etílico do ácido 2-(3-cloro-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 46</formula>

ESI-MS: m/z = 283/285 [M-H]" (cloro)

(10) Éster etílico do ácido 2-(2-cloro-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 46</formula>

ESI-MS: m/z = 285/287 [M+H]+ (cloro)

(11) Éster etílico do ácido de 4,4,4-triflúor-2-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 46</formula>

ESI-MS: m/z = 321 [M-H]"

EXEMPLO X

ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 2-(2,3-DIFLÚOR-4-METIL-BENZIL)-3-OXO-BUTÍRICO<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução gelada de éster etílico do ácido 3-oxo-butírico(4,17 g, 32,1 mmols) e iodeto de sódio (23,9 g, 160 mmols) sob Ar em ace-tonitrila (220 mL) foi adicionado por 3 min cloreto de trimetilsilila (20,2 mL,160 mmols) seguido de 2,3-diflúor-4-metil-benzaldeído (5,0 g, 32,1 mmols).O banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada à temperaturaambiente por 8 h e subseqüentemente a 60°C por 15 h. Após resfriamento àtemperatura ambiente, a mistura reacional foi derramada em uma mistura deEtOAc (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi separada e lavadacom solução aquosa de IS^SaO3 e salmoura e secada sobre Is^SO4. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromato-grafia em sílica-gel (hexano/EtOAc 1:6) para fornecer o produto como umóleo incolor.

Rendimento: 8,4 g (97%)

Rf de 0,35 (sílica-gel, hexano/EtOAc 5:1)

Os seguintes compostos podem ser obtidos de maneira análoga:

(1) Éster etílico do ácido 2-(4-bromo-3-flúor-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 47</formula>

(2) Éster etílico do ácido 2-(4-bromo-2-flúor-benzil)-3-oxo-butírico

<formula>formula see original document page 47</formula>

Rf de 0,42 (sílica-gel, hexano/EtOAc 4:1)

(3) Éster etílico do ácido 2-(2-flúor-4-metil-benzil)-3-oxo-butírico<formula>formula see original document page 48</formula>

EXEMPLO Xl

ÉSTER ΕΤΙLlCO DO ÁCIDO 4,4.4-TRIFLÚOR-2-(2-FLÚOR-4-METÓXI-BENZID-3-METÓXI-BUT-2-ENÓICO

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma mistura de éster etílico do ácido 4,4,4-triflúor-2-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico (6,35 g, 19,7 mmols) e carbonato de césio (9,5g, 28,9 mmols) a 20°C em DMF (50 mL) foi gotejada uma solução de éstermetílico do ácido tolueno-4-sulfônico (4-5 a. 23.7 mmols^ em DMF (20 mL), Amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia esubseqüentemente a 60°C por 1,5 h. Após resfriamento à temperatura ambi-ente ácido fosfórico diluído foi adicionado, e a solução resultante foi extraídacom Et2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecadas sobre Na2SO4. Após remoção do solvente o resíduo foi purificadopor cromatografia sobre óxido de alumínio (cicloexano/EtOAc 99:1->70:30).

Rendimento: 6,6 g (100%)

ESI-MS: m/z = 337 [M+H]+

EXEMPLO Xll

4-(2.3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIL)-5-METIL-1H-PIRAZOL-3-OL

<formula>formula see original document page 48</formula>

Uma solução de éster etílico do ácido 2-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3-oxo-butírico (33,0 g, 0,115 mol) e hidrato de hidrazina (80%, 8,0 g,128 mmoles) em EtOH (300 mL) foi agitada sob refluxo for 2 h. Após resfri-amento em um banho de gelo, o precipitado foi coletado, lavado com EtOHfrio e secado a vácuo para fornecer o produto como um sólido branco.Rendimento: 22,5 g (70%)

ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:(1) 4-(4-Benzilóxi-3-flúor-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 49</formula>

ESI-MS: m/z = 313 [M+H]+

(2) 4-(4-lodo-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 49</formula>

ESI-MS: m/z = 315 [M+H]+

(3) 4-(2,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 49</formula>

ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+

(4) 4-(4-Benzilóxi-2-flúor-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 49</formula>

ESI-MS: m/z = 313 [M+H]+

(5) 4-(2,6-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 49</formula>

ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+

(6) 4-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol<formula>formula see original document page 50</formula>

ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+

(7) 4-(3-Flúor-4-metil-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 50</formula>

ESI-MS: m/z = 221 [M+H]+

(8) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 50</formula>

ESI-MS: m/z = 237 [M+H]+

(9) 4-(3-Cloro-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 50</formula>

ESI-MS: m/z = 253/255 [M+H]+ (cloro)

(10) 4-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

N-N

ESI-MS: m/z = 253/255 [M+H]+ (cloro)

(11) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-5-trifluormetil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 50</formula>

O produto foi preparado seguindo o procedimento acima, partin-do de éster etílico do.ácido 4,4,4-triflúor-2-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3-metóxi-but-2-enóico

ESI-MS: m/z = 289 [M-H]"

Rf de 0,05 (sílica-gel, hexano/EtOAc 5:1)

Rf de 0,15 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

(15) 4-(2-Flúor-4-metil-benzil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol

<formula>formula see original document page 51</formula>

Rf de 0,11 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

EXEMPLO Xlll

3-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILILÓXI)-4-(2-FLÚ0R-4-METÓXI-BENZIÜ-5-TRIFLUORMETIL-1H-PIRAZOL

A uma solução de 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-3-ol (0,21 g, 0,72 mmol) e imidazol (8,0 g, 128 mmols) em DMF (2mL) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (0,13 g, 0,86 mmol). Apósagitação à temperatura ambiente por 4 h, a solução foi diluída com EtOAc elavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada e o solvente remo-vido.Rendimento: 0,34 g (cerca de 80% puro)

ESI-MS: m/z = 405 [M+H]+

EXEMPLO XIV

3-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILILÓXn-4-(2-FLÚOR-4-METÓXI-BENZIÜ-1-ISOPROPIL-5-TRIFLUORMETIL-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 52</formula>

A uma suspensão de 3-(terc-butil-dimetil-sililóxi)-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-trifluormetil-1H-pirazol (0,27 g, 0,67 mmol) e Ph3P (0,20 g,0,76 mmol) em isopropanol (2 mL) foi adicionado azodicarboxilato de dietilaem tolueno (40%, 0,35 mL, 0,76 mmol). A solução foi agitada à temperaturaambiente por lhe em seguida diluída com Et20. A solução resultante foilavada com água e solução aquosa de NaOH (2 N), secada sobre Na2SO4 eo solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (cicloexano/EtOAc 99:1->4:1) para fornecer o produto como um óleo in-color.

Rendimento: 0,14 g (47%)

ESI-MS: m/z = 447 [M+H]+

EXEMPLO XV

4-(2-FLÚOR-4-METÓXI-BENZIL)-1 -ISOPROPIL-5-TRIFLUORMETIL-1H-PIRAZOL-3-OL

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma solução de 3-(terc-butil-dimetil-sililóxi)-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-1H-pirazol (0,27 g, 0,67 mmol), HCI aquoso(1 N, 1 mL, 1 mmol), MeOH (0,5 mL) e THF (12 mL) foi agitada a 60°C por 2h. Após resfriamento à temperatura ambiente a solução foi diluída com EtO-Ac e lavada com água e salmoura. O produto foi fornecido como um sólidobranco após secagem sobre Na2SO4 e remoção do solvente a vácuo.Rendimento: 0,10 g (100%)

ESI-MS: m/z = 333 [M+H]+

EXEMPLO XVI

4-(2.3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIU-5-METIL-3-(2,3,4.6-TETRA-Q-BEN-ZIIJ3-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXD-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 53</formula>

A uma solução de 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (2,14 g, 8,4 mmols), 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glico-piranose(4,54 g, 8,4 mmols) e PPh3 (2,20 g, 8,4 mmols) a 0°C em THF seco (80 mL)foi adicionado azodicarboxilato de dietila em tolueno (40%, 3,85 mL, 8,4mmols) a uma taxa tal que a solução fosse mantida a 2-6°C. Após 10 min obanho de resfriamento foi removido e a solução reacional agitada à tempera-tura ambiente da noite para o dia. Em seguida a solução foi concentrada a40°C sob pressão reduzida e o restante tratado com Et2O (50 mL). A soluçãode éter foi resfriada a -18°C e o precipitado formado separado e lavado comEt2O frio. O filtrado foi diluído com Et2O e lavado com solução aquosa deNaOH (2 N), água e salmoura. Após secagem sobre MgSO4 e evaporaçãodo solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-exano/EtOAc 2:1->1:6). O produto purificado foi recristalizado a partir de i-Pr2O para fornecer o produto como um sólido branco (<5% α de anômero).Rendimento: 3,10 g (48%)

ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:(1) 4-(2,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 54</formula>

ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+

(2) 4-(2-Flúor-4-benzilóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 54</formula>

ESI-MS: m/z = 835 [M+H]+

(3) 4-(2,6-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-piraizol

<formula>formula see original document page 54</formula>

ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+

(4) 4-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 55</formula>

ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+

(5) 4-(3-Flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 55</formula>

B113P e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina foram usados em lugarde Ph3P e azodicarboxilato de dietila.

ESI-MS: m/z = 743 [M+H]+

(6) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-β-D-glicopiranos-l-ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 55</formula>

BU3P e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina foram usados em lugarde Ph3P e azodicarboxilato de dietila.

ESI-MS: m/z = 759 [M+H]+(7) 4-(3-Cloro-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 56</formula>

Bu3P e !,!'-(azodicarboniO-dipiperidina foram usados em lugarde Ph3P e azodicarboxilato de dietila.

ESI-MS: m/z = 775/777 [M+H]+ (cloro)

(8) 4-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-β-D-gücopiranos-l -ΐίόχί)-1 H-pirazoi

Bu3P e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina foram usados em lugarde Ph3P e azodicarboxilato de dietila.

ESI-MS: m/z = 775/777 [M+H]+ (cloro)

(9) 4-(4-Bromo-3-flúor-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 57</formula>

(10) 4-(2,3-Diflúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 57</formula>

Rf de 0,24 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

(11) 4-(2-Flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1-iloxi)-1H-pirazol

<formula>formula see original document page 57</formula>

EXEMPLO XVII

4-(4-IODO-BENZIU-5-METIL-3-(2.3,4,6-TETRA-Q-ACETIL-B-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXD-1H-PIRAZOL<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma solução de 4-(4-iodo-benzil)-5-metil-1H-pirazol-3-ol (0,70g, 2,23 mmols) em THF seco (80 mL) foi adicionado Ag2CO3 (0,65 g, 2,36mmols) seguido de brometo de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ila(1,00 g, 2,43 mmols). A mistura reacional foi agitada sob refluxo no escuroda noite para o dia antes da adição de uma outra porção de Ag2GO3 (0,75 g,2,72 mmols) e brometo de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ila (1,10g, 2,68 mmols). A mistura reacional foi agitada sob refluxò por outra noite eentão resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtradoconcentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre síüca-gel (CH2CI2ZMeOH 1:0->10:1) para fornecer o produto como um sólido branco.

Rendimento: 0,40 g (28%)

ESI-MS: m/z = 645 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:

(1) 4-(4-benzilóxi-3-flúor-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 58</formula>

ESI-MS: m/z = 643 [M+H]+

(2) 4-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 59</formula>

Rf de 0,46 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

EXEMPLO XVIII

4-(2-FLÚOR-4-METÓXI-BENZIL)-5-TRIFLUORMETIL-3-(2,3,4.6-TETRA-Q-ACETIL-B-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXI)-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-1 H-pirazol-3-ol (1,84 g, 5,54 mmols), K2CO3 (7,5 g, 54,3 mmols)e HBu3BnNCI (0,25 g, 0,8 mmol) em água (5 mL) e CH2CI2 (25 mL) foi adi-cionado brometo de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ila (3,80 g, 8,78mmols). A mistura reacional foi agitada vigorosamente a temperatura ambi-ente no escuro da noite para o dia. Em seguida, CH2CI2 foi adicionado e acamada orgânica separada. Após lavagem com água e ácido fosfórico a 1M, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente removido. O resí-duo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (cicloexano/EtOAc 3:2->0:1).

Rendimento: 2,42 g (cerca de 50% puro)

ESI-MS: m/z = 663 [M+H]+

EXEMPLO XIX

4-(2,3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIL)-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(2.3.4.6-TETRA-0-BENZIL-B-D-GLIC0PIRAN0S-1 -ILÓXÜ-IH-PIRAZOL<formula>formula see original document page 60</formula>

A uma mistura de 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1H-pirazol (2,90 g, 3,7 mmo-ls) e Cs2CO3 (12,30 g, 37,8 mmols) a 20°C em DMF (56 mL) foi adicionadoiodeto de isopropila (1,90 mL, 18,9 mmols). A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 2,5 h. Em seguida, a mistura reacional foi derra-mada em água (300 mL) e a solução resultante extraída com EtOAc. Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secadossobre ívigS04. A solução orgânica foi concentrada a 40°C sob pressão redu-zida e o resíduo purificado por cromatografia sobre sflica-gel (cicloexa-no/EtOAc 6:1->1:1).

ESI-MS: m/z = 685 [M+H]+

(2) 4-(4-iodo-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1H-pirazol

<formula>formula see original document page 60</formula>

Rendimento: 2,10 g (69%)

ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:

(1) 4-(4-benzilóxi-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 61</formula>

ESI-MS: m/z = 687 [M+H]+

(3) 4-(2,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+

(4) 4-(2-Flúor-4-benzilóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 61</formula>

ESI-MS: m/z = 877 [M+H]+

(5) 4-(2,6-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 62</formula>

ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+

(6) 4-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+

(7) 1-Ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-B-D-glicopiranos-l -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 62</formula>

Bromo-ciclobutano foi usado como eletrófilo em vez de iodeto deisopropila.

ESI-MS: m/z = 797 [M+H]+

(8) 1-Ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 63</formula>

Fornecido como produto secundário na preparação do exemploXVIII(7).

ESI-MS: m/z = 797 [M+H]+

(9) 1-Ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 63</formula>

Bromo-ciclobutano foi usado como eletrófilo em vez de iodeto deisopropila.

ESI-MS: m/z = 813 [M+H]+

(10) 4-(3-Cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 63</formula>

A reação é preferencialmente realizada com hexametildissilazidade potássio como base em tolueno e THF.ESI-MS: m/z = 817/819 [M+H]+ (cloro)

(11) 4-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 64</formula>

A reação é preferencialmente realizada com hexametildissilazidade potássio como base em tolueno e THF.

ESI-MS: m/z = 817/819 [M+H]+ (cloro)

(12) 4-(4-Bromo-3-f!úor-benzil)-1 -isopropi!-5-met!!-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

(13) 4-(2,3-Diflúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 64</formula>

Rf de 0,65 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

(14) 4-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 65</formula>

Rf de 0,50 (sílica-gel, hexano/EtOAc 1:1)

(15) 4-(2-Flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 65</formula>

Rf de 0,53 (sílica-gel, hexano/EtOAc 4:1)

EXEMPLO XX

4-(3-FLÚOR-4-HIDRÓXI-BENZIÜ-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(2,3.4,6-TETRA-O-ACETIL-B-D-GLICOPIRANOS-I -ILÓXD-1 H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma mistura de 4-(4-benzilóxi-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol (0,26 g, 0,38mmol) e Pd 10% sobre carbono (0,05 g) em EtOAc (10 mL) foi agitada àtemperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio 0,3 MPa (3 bar). Após 3h o catalisador foi separado por filtração e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O1 filtrado sobre Celite® e concen-trado a vácuo.

EXEMPLO XXI

4-(3-FLÚOR-4-ETÓXI-BENZIL)-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(2,3,4.6-TETRA-O-ACETIL-B-D-GLICOPIRANOS-I -ILÓXD-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma suspensão de 4-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1H-pirazol (0,22 g,0,37 mmol) e carbonato de césio (0,31 g, 0,40 mmol) em DMF (3 mL) foi adi-cionado brometo de etila (30 μΙ_, 0,40 mmol). Após agitação à temperaturaambiente por 5 h, a mistura foi derramada em uma mistura de EtOAc e ácidofosfórico (0,1 Μ). A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosade NaHCO3 e salmoura e secada sobre Na2SO^ A solução orgânica foi con-centrada e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter depetróleo/EtOAc 1:1).

Rendimento: 0,22 g (97%)

ESI-MS: m/z = 595 [M+H]+

Rendimento: 0,18 g (78%)

ESI-MS: m/z = 623 [M+H]+

O seguinte composto pode ser obtido conseqüentemente:

(1) 4-(3-Flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 66</formula>ESI-MS: m/z = 637 [M+H]+

EXEMPLO XXII

4-(2-FLÚOR-4-HIDRÓXI-BENZIL)-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-B-D-GLICOPIRANOS-1-ILOXU-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 67</formula>

Uma mistura de 4-(2-flúor-4-benzilóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol (2,0 g, 2,3 mmo-ls) e Pd 20% sobre carbono (1,0 g) em EtOH (70 mL) foi agitada à tempera-tura ambiente sob atmosfera de hidrogênio 0,3 MPa (50 psi). Após 2 h o ca-taüsador foi separado por filtração e o solvente removido sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel(CH2CI2/MeOH 10:1->3:1).

Rendimento: 0,69 g (71%)

ESI-MS: m/z = 427 [M+H]+

EXEMPLO XXIII

4-(4-TRIMETILSILILETINIL-BENZIL)-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(2.3,4.6-TETRA-O-ACETIL-B-D-GLICOPIRANOS-1-ILOXI-IH-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução desgaseificada de 4-(4-iodo-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol (0,31 g,0,45 mmol) em DMF (5 mL) sob Ar foi adicionado na ordem dada NEt3 (0,2mL, 1,43 mmol), Cul (0,02 g, 0,11 mmol), (Ph3P)2PdCI2 (0,05 g, 0,07 mmol) etrimetilsililacetileno (0,10 mL, 0,69 mmol). A mistura reacional foi agitada a90°C por 3,5 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, EtOAc foi adicio-nado e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 esecada sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado porcromatografia sobre sílica-gel (cicloexano/EtOAc 9:1->1:1) para fornecer oproduto como um óleo amarelo.

Rendimento: 0,18 g (64%)

PREPARAÇÃO DE PRODUTOS

EXEMPLO 1

(1) 4-(2,3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIÜ-1 -ISOPROPIL-5-METIL-3-B-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXI-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma mistura de 4-(2,3-difIúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol (1,80 g,2,2 mmols) e Pd 20% sobre carbono (1 g) em EtOH (50 mL) foi agitada àtemperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio 0,3 MPa (50 psi). Após2,5 h o catalisador foi separado por filtração e o solvente removido sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel(DCM/MeOH 1:0->4:1) para fornecer o produto como um sólido branco.

Rendimento: 0,48 g (48%)

ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:

(2) 4-(2,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 69</formula>

ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+

(3) 4-(2,6-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+

(4) 4-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 69</formula>

ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+

(5) 1 -Ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 69</formula>

ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+

(6) 1-Ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 70</formula>

ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+

(7) 1 -Ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 70</formula>

ESI-MS: m/z = 453 [M+H]+

(8) 4-(3-Cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 70</formula>

ESI-MS: m/z = 457/459 [M+H]+ (cloro)

(9) 4-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 70</formula>

ESI-MS: m/z = 457/459 [M+H]+ (cloro)

(10) 4-(4-Bromo-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 71</formula>

(11) 4-(2,3-Diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 71</formula>

Rf de 0,24 (sílica-gel, CHCh/MeOH 9:1)

(12) 4-(2-Flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-nlirnnirannc-1 -ilóyi-1 H-nira7nl

<formula>formula see original document page 71</formula>

Rf de 0,24 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH 9:1)

EXEMPLO 2

(13)_4-(3-FLÚOR-4-ETÓXI-BENZIU-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-B-D-

A uma solução gelada de 4-(4-etóxi-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol (0,17 g,0,27 mmol) em MeOH (1 mL) e THF (1,5 mL) foi adicionada solução aquosade LiOH (1 M, 1,25 mL). A solução foi agitada em banho de gelo por 1 h eem seguida diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, lavadacom água e salmoura e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido e oresíduo secado a vácuo para fornecer o produto como uma espuma branca.

Rendimento: 0,12 g (95%)

ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:

(14) 4-(4-Etinil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 72</formula>

4-(4-Trimetilsilil-etinil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol foi submetido às condições dereação descritas acima.

ESI-MS: m/z = 417 [M+H]+

(15) 4-(3-Flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 72</formula>

ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+

(16) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 72</formula>

(17) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 73</formula>

ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+

(18) 4-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 73</formula>

Rf de 0,29 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH 9:1)

EXEMPLO 3

(19) 4-(2-FLÚOR-4-ISOPROPÓXI-BENZIU-1 -ISOPROPIL-5-METIL-3-3-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXI-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma suspensão de 4-(2-flúor-4-hidróxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol (0,20 g, 0,47 mmol) e carbonatode césio (0,16 g, 0,50 mmol) em DMF (3,5 mL) foi adicionado iodeto de iso-propila (52 μΙ_, 0,50 mmol). Após agitação da mistura à temperatura ambien-te da noite para o dia, uma outra porção de carbonato de césio (0,10 g) eiodeto de isopropila (30 μΙ_) foram adicionados. Após agitação por outras 24h à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, ácido fosfórico(0,1 M) e salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura esecada sobre Na2SCU- A solução orgânica foi concentrada e o resíduo purifi-cado por cromatografia sobre sílica-gel (DCM/MeOH 10:1) para fornecer oproduto como uma espuma branca.Rendimento: 0,16 g (73%)

ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+

O seguinte composto pode ser obtido conseqüentemente:

(20) 4-(2-Flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1H-pirazol

<formula>formula see original document page 74</formula>

ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+

Os compostos (21) a (29) podem ser obtidos por métodos con-forme descrito neste pedido ou na literatura.

EXEMPLO 4

(30A) 4-(2,3-DIFLÚOR-4-METÓXI-BENZIÜ-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(6-Q-METOXICARBONIL-B-D-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXD-1H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma solução gelada de 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1H-pirazol (0,23 g, 0,50 mmol) em2,4,6-trimetilpiridina (0,7 mL) foi adicionado cloroformato de metila (42 μΙ_,0,55 mmol). A solução reacional foi aquecida em banho de gelo a temperatu-ra ambiente e agitada da noite para o dia. Em seguida, a solução foi diluídacom Et2O, lavada com HCI aquoso (1 M) e salmoura e secada sobre MgS04.O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia sobre síli-ca-gel (DCM/MeOH 25:1 ->3:1) para fornecer o produto como um sólidobranco.

Rendimento: 0,15 g (56%)

ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos conseqüentemente:(31 a) 4-(3-Flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 75</formula>

ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+

(32a) 4-(3-Flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-6-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+

(33a) 4-(2,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-R-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 75</formula>

ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+

(34a) 4-(2-Flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 75</formula>

ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+

(35a) 4-(2-Flúor-4-etóxi-benzil)-l -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 76</formula>

ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+

(36a) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 76</formula>

ESI-MS: m/z = 553 [M+H]+

(37a) 4-(2,6-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-G-D-glicopiranos-l -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 76</formula>

ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+

(38a) 4-(3,5-Diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 76</formula>

ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+

(39a) 1 -Ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 77</formula>

ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+

(40a) 1-Ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 77</formula>

ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+

(41 a) 1 -Ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 77</formula>

ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+

(42a) 4-(4-Bromo-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 77</formula>

(43a) 4-(2,3-Diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 78</formula>

Rf de 0,49 (sílica-gel, CHCIs/MeOH 10:1)

(44a) 4-(4-Bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 78</formula>

Rf de 0,39 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH 19:1)

(45a) 4-(2-Flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 78</formula>

Rf de 0,62 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH 9:1)

Os compostos (30b), (31b), (32b), (33b), (34b), (35b), (36b),(37b), (38b), (39b), (40b), (41b), (42b), (43b), (44b) e (45b) são obtidos ana-logamente.

EXEMPLO 5:

(46) 4-(3-FLÚOR-4-METIL-BENZIU-1-ISOPROPIL-5-METIL-3-(6-Q-ETOXI-CARBONIL-B-P-GLICOPIRANOS-1 -ILÓXD-1 H-PIRAZOL

<formula>formula see original document page 78</formula>A uma solução gelada de 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol (0,30 g, 0,70 mmol) em 2,4,6-trimetilpiridina (1 mL) foi adicionado cloroformato de metila (76 μΙ_, 0,80mmol). A solução reacional foi aquecida em banho de gelo à temperaturaambiente e agitada da noite para o dia. Em seguida, a solução foi diluídacom Et2O, lavada com HCI aquoso (1 M) e salmoura e secada sobre MgSO4.O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia sobre síli-ca-gel (DCM/MeOH 25:1->3:1) para fornecer o produto como um sólidobranco.

Rendimento: 0,23 g (66%)

ESI-MS: m/z = 497 [M+H]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos por analogia com oprocedimento descrito acima:

(47) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 79</formula>

ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+

(48) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-isobutiloxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 79</formula>

ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+

(49) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-hex-1 -iloxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 80</formula>

ESI-MS: m/z = 569 [Μ+Η]+

(50) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-fenoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 80</formula>

ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+

(51) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-benziloxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 80</formula>

ESI-MS: m/z = 575 [M+H]+

(52) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-acetil-β-D-glicopiranos-l -ilóxi)-1 H-pirazol

<formula>formula see original document page 80</formula>

ESI-MS: m/z = 483 [M+H]+

(53) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-propilcarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol<formula>formula see original document page 81</formula>

ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+

(54) 4-(2-Fiúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-isopropilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+

(55) 4-(2-Flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-benzilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol

ESI-MS: m/z = 559 [M+H]+

Os compostos (56) a (63) podem ser obtidos por analogia com oprocedimento descrito acima.

Claims (22)

1. Método para prevenção, desacelaração da progressão de,retardamento ou tratamento de um distúrbio metabólico selecionado do gru-po que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância àglicose prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, excesso depeso, obesidade e síndrome metabólica em um paciente com necessidadedo mesmo, método este caracterizado pelo fato de que é administrada umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29) que consiste em(1) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(2) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(3) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(4) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(5) 1 -ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(6) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopira-nos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(7) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(8) 4-(3-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(9) 4-(2-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(10) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(11) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(12) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(13) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(14) 4-(4-etinil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopi-ranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(15) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(16) 4-(2-flúor-4-metóxi-be.nzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(17) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-3-D-glicopira-nos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(18) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(19) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(20) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(21) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-B-D-glico-piranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(22) 4-(4-bromo-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(23) 4-(4-etil-benzil)-1 -ciclobutil-5-trifluormetil-3-B-D-glico-piranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(24) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluor-metil-3-- 3-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(25) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(26) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(27) 4-(2,3-diflúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(28) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(29) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-R-D-glicopira-nos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;ou um pró-fármaco dos mesmos em que um ou mais grupos hi-droxila do grupo β-D-glicopiranosila são acilados com grupos selecionadosde (Ci-i8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila, fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila, feniloxicarbonila e feniKC^-alquiO-oxicarbonila, ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Método para melhoria de controle glicêmico e/ou para reduçãode glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou dehemoglobina glicosilada HbAIc em um paciente com necessidade do mes-mo, caracterizado pelo fato de que é administrada uma composição farma-cêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionadodo grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco do mesmo ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos, como definidos na reivindicaçãon 1.

3. Método para prevenção, desacelaração, retardamento ou pro-gressão reversa de tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulinae/ou de síndrome metabólica a diabetes melito tipo 2 em um paciente comnecessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que é administrada umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, comodefinidos na reivindicação 1.

4. Método para prevenção, desacelaração da progressão de,retardamento ou tratamento de uma condição ou distúrbio selecionado dogrupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratase doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neu-ropatia, isquemia tecidual, arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidentevascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica, em um paciente comnecessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que é administrada umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos,como definidos na reivindicação 1.

5. Método para redução do peso ou prevenção de um aumentodo peso ou facilitação de uma redução do peso em a paciente com necessi-dade do mesmo, caracterizado pelo fato de que é administrada uma compo-sição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeoselecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco dosmesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como defini-dos na reivindicação 1.

6. Método para prevenção, desacelaração, retardamento ou tra-tamento da degeneração de células beta pancreáticas e/ou do declínio dafuncionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhoria de e/ou res-tauração da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restauração dafuncionalidade de secreção de insulina pancreática em um paciente comnecessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que é administrada umacomposição farmacêutica que compreende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, definidoscomo na reivindicação 1.

7. Método para manutenção e/ou melhoria da sensibilidade ainsulina e/ou para tratamento ou prevenção de hiperinsulinemia e/ou resis-tência à insulina em um paciente com necessidade do mesmo, caracterizadopelo fato de que é administrada uma composição farmacêutica que compre-ende um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compos-tos (1) a (29), ou um pró-fármaco dos mesmos ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, como definidos na reivindicação 1.

8. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica que compre-ende uma quantidade de 1 mg a 1.000 mg de um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármacodos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, comodefinidos na reivindicação 1, é administrada por dia com relação a um paci-ente adulto.

9. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8,no qual o paciente é um indivíduo diagnosticado de uma ou mais das condi-ções selecionadas do grupo que consiste em excesso de peso, obesidade,obesidade visceral e obesidade abdominal.

10. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-8, no qual o paciente é um indivíduo que mostra uma, duas ou mais das se-guintes condições:(a) uma concentração de glicose sangüínea ou concentração deglicose sérica em jejum maior que 110 mg/dL, em particular maior que 125mg/dL;(b) uma glicose plasmática pós-prandial igual a ou maior que-140 mg/dL;(c) um valor de HbAIc igual a ou maior que 6,5%, em particularigual a ou maior que 8,0%.

11. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-8, no qual o paciente é um indivíduo em que uma, duas, três ou mais dasseguintes condições estão presentes:(a) obesidade, obesidade visceral e/ou obesidade abdominal,(b) nível de triglicerídeos no sangue £ 150 mg/dL,(c) nível de colesterol HDL no sangue < 40 mg/dL em pacientesdo sexo feminino e < 50 mg/dL em pacientes do sexo masculino,(d) uma pressão sangüínea sistólica ^ 130 mm Hg e uma pres-são sangüínea diastólica > 85 mm Hg,(e) um nível de glicose sangüínea em jejum >110 mg/dL.

12. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-11, no qual o paciente é um indivíduo para ο qual o tratamento com metfor-mina é contra-indicado e/ou que apresenta uma intolerância contra metfor-mina em doses terapêuticas.

13. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a-11, no qual o paciente é um indivíduo com controle glicêmico insuficienteapesar de tratamento com um ou mais fármacos antidiabéticos.

14. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, no qual o derivado de pirazol-O-glicosídeo é um pró-fármaco selecionadodo grupo de compostos (1) a (29), como definidos na reivindicação 1, emque o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila na posição 6 do grupo β-D-glicopiranosila é substituído por um grupo selecionado dentre (C1-3-alquil)carbonila, (Ci-6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonilae benzilcarbonila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, no qual o pró-fármaco de um derivado de pirazol-O-glicosídeo é selecionado do grupo decompostos (30a) a (45a), (30b) a (45b) e (46) a (63), como definidos nas rei-vindicações 20 e 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos oudo grupo de compostos (64) a (73):(64) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(65) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-me-toxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(66) 4-(4-bromo-benzil)-1 -isopropil-5-triflUormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(67) 4-(4-etil-benzil)-1-ciclobutil-5-tr-ifluormetil-3-(6-0-me-toxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(68) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluor-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(69) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-6-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(70) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(71) 4-(4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-me-toxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(72) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(73) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicar-bonil-B-D-glico-piranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

16. Uso de um derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado dogrupo de compostos (1) a (29), ou um pró-fármaco dos mesmos ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos, como definidos na reivindicação-1, para a produção de um medicamento para um método terapêutico, comodefinido em uma ou mais das reivindicações 1 a 15.

17. Medicamento ou composição farmacêutica para uso em ummétodo, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 15, quecompreendem uma quantidade terapeutica ou profilaticamente eficaz de umderivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo de compostos (1) a(29), ou um pró-fármaco dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel dos mesmos, como definidos na reivindicação 1.

18. Derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo queconsiste em:(1) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(2) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(3) 4-(2,6-diflúor-_4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(4) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(5) 1-ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-3-D-gli-copiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(6) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(7) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(8) 4-(3-cloro-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(9) 4-(2-cloro-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(10) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(11) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(12) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(13) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(14) 4-(4-etinil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopi-ranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(15) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(17) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-6-D-glicopiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;(18) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(19) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi-1 H-pirazol;(20) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-R-D-gli-copiranos-1-ilóxi-1 H-pirazol;ou um pró-fármaco dos mesmos em que um ou mais grupos, hi-droxila do grupo β-D-glicopiranosila são acilados com grupos selecionadosde (Ci-i8-alquil)carbonila, (C-M8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila, fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila, feniloxicarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-oxicarbonila, ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.

19. Derivado de pirazol-O-glicosídeo, de acordo com a reivindi-cação 18 caracterizado pelo fato de que é um pró-fármaco, em que o átomode hidrogênio do grupo hidroxila na posição 6 do grupo β-D-glicopiranosila ésubstituído por um grupo selecionado dentre (Ci.3-alquil)carbonila, (Ci-6-alquil)oxicarbonila, feniloxicarbonila, benziloxicarbonila e benzilcarbonila, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Derivado de pirazol-O-glicosídeo de acordo com a reivindi-cação 19, selecionado do grupo que consiste em(30a)4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxi-carbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(30b) 4-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(31a) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(31b) 4-(3-flúor-4-etóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(32a) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(32b) 4-(3-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(33a) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(33b) 4-(2,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopirànos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(34a) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;(34b) 4-(2-flúor-4-isopropóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(35a) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(35b) 4-(2-flúor-4-etóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(36a) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(36b) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(37a) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonir-B-D-glicõpiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(37b) 4-(2,6-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(38a) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(38b) 4-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(39a) 1-ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(39b) 1 -ciclobutil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(40a) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(40b) 1-ciclopropilmetil-4-(3-flúor-4-metil-benzil)-5-metil-3-(6-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(41 a) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(6-0-metòxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;(41 b) 1 -ciclobutil-4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(42a) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;(42b) 4-(4-bromo-3-flúor-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1-ilóxi)-1 H-pirazol;(43a) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(43b) 4-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(44a) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-metoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(44b) 4-(4-bromo-2-flúor-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(45a) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-metòxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(45b) 4-(2-flúor-4-metil-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

21. Derivado de pirazol-O-glicosídeo selecionado do grupo que consiste em:(46) 4-(3-flúor-4-metil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(47) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(48) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-isobutiloxicar-bonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(49) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-hex-1-iloxicar-bonil-B-D-glicopiranos-1 -ílóxi)-1 H-pirazol;(50) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-fenoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(51) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-benziloxicarbo-nil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(52) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-acetil--3-D-glico-piranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(53) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-propilcarbonil-B-D-glicopiranos-1-ilóxi)-"1 H-pirazol;(54) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-isopropilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(55) 4-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-benzilcarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(56) 4-(4-etil-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-eto-xicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(57) 4-(4-bromo-benzil)-1 -isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(58) 4-(4-etil-benzil)-1 -ciclobutil-5-trifluormetil-3-(6-0-eto-xicarbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazúl;(59) 4-(4-etil-benzil)-1 -(2-flúor-1 -fluormetil-etil)-5-trifluor-metil-3-(6-0-etoxi-carbonil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(60) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1-isopropil-5-trifluormetil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(61) 4-(4-isopropóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-eto-xicarbonil-R-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(62) 4-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1 -isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbonil-3-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;(63) 4-(4-etil-benzil)-1-isopropil-5-metil-3-(6-0-etoxicarbo-nil-B-D-glicopiranos-1 -ilóxi)-1 H-pirazol;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

22. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umderivado de pirazol-O-glicosídeo como definido na reivindicação 18, 19, 20ou 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.