KR20080043801A

KR20080043801A - 대사 장애의 예방 및 치료법 및 신규 피라졸-ｏ-글리코시드유도체

Info

Publication number: KR20080043801A
Application number: KR1020087004981A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 히멜스바흐; 롤랜트 마이어; 페터 아익켈만; 레오 토마스; 에드워드 레옹 발소우미안; 클라우스 두기; 자비네 피네티; 레기네 리터; 뤼디거 슈트라이허; 고이치 후지타; 도시히로 하타나카; 노조무 이시다; 가쓰미 마에조노; 고지 오쓰미
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하; 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-05-19
Also published as: EP1912656A2; AU2006274834A1; AR054593A1; UY29694A1; NO20076346L; JP2009502875A; PE20070402A1; TW200738246A; WO2007014895A3; AU2006274834A8; WO2007014895A2; CN101222928A; IL188988A0; BRPI0614121A2; ZA200710713B; US20070072813A1; CA2616702A1; ECSP088139A; EA200800198A1

Abstract

본 발명은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같은 피라졸-O-글루코시드, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 대사 장애의 예방 또는 치료, 혈당 조절의 개선, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 예방, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료, 체중 감량, 췌장 베타 세포의 퇴화의 예방 또는 치료, 고인슐린혈증, 인슐린 내성 및 제1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 대사 장애의 예방 또는 치료, 혈당 조절의 개선, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 예방, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료, 체중 감량, 췌장 베타 세포의 퇴화의 예방 또는 치료, 고인슐린혈증, 인슐린 내성 및 제1형 당뇨병의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

피라졸-O-글루코시드 유도체, 대사 장애, 당뇨병, 혈당 조절

Description

대사 장애의 예방 및 치료법 및 신규 피라졸-Ｏ-글리코시드 유도체 {Methods for preventing and treating metabolic disorders and new pyrazole-O-glycoside derivatives}

본 발명은 하기의 치료가 필요한 환자에게 이후에 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 (prodrug) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여,

-대사 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하기 위한 방법;

-혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키기 위한 방법;

-손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역행시키기 위한 방법;

-당뇨병 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증상 또는 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 위한 방법;

-체중 감소 또는 체중 증가의 예방 또는 체중 감소를 용이하게 하기 위한 방법;

-췌장 베타 세포의 퇴화의 예방 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장의 인슐린 분비의 기능성 회복을 위한 방법;

-인슐린 민감성 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체의 용도 및 이와 같은 약제 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이후로 정의된 것과 같은 신규 피라졸-O-클루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이후로 정의된 것과 같은 하나 이상의 피라졸로-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

유럽 특허 출원 제 EP 1 338 603 A1은 신규한 피라졸-O-글리코시드 유도체를 기재한다. 피라졸-O-글리코시드 유도체는 요당 배출의 유도 물질 및 당뇨병의 치료 약제로서 제안된다.

다른 기작 중, 글루코스의 신장 여과 및 재흡수는 정상 상태의 혈장 글루코스 농도에 기여하므로 항당뇨 표적이 될 수 있다. 신장의 상피 세포를 통해 여과된 글루코스의 재흡수는 나트륨 농도 구배에 따른 인접 관(proximal tubuli) 내의 미세융모 막 (bush-border membrane)에 존재하는 나트륨 의존 글루코스 공동 수송 체 (cotrnasporter) (SGLT)를 통해 진행된다 ⁽¹⁾. 물리-화학 성질뿐만 아니라 발현 패턴이 상이한 3개 이상의 SGLT 이소형 (isoform)이 존재한다 ⁽²⁾. SGLT2는 신장에서만 발현되는 반면⁽³⁾, SGLT1은 추가적으로 소장, 결장, 골격근 및 심근과 같은 다른 조직에서 발현된다 ^(4;5). SGLT3은 임의의 수송 기능이 없는 소장의 소장 세포 내의 글루코스 센서 (sensor)인 것으로 밝혀졌다 ⁽⁶⁾. 잠재적으로, 관련되었지만, 아직 특성 규명되지 않은 유전자가 신장의 글루코스 재흡수에 추가로 기여할 수 있다 ^{(7, 8, 9)}. 정상 혈당하에서, 글루코스는 신장의 SGLT에 의해 완전히 재흡수되는 반면, 신장의 재흡수능은 10mM 이상의 글루코스 농도에서 포화되어 당의 배출 ("당뇨")을 일으킨다. 당해 역치 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제 플로리진을 이용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여과물로부터 혈액으로의 글루코스의 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈중 글루코스 농도의 감소 및 당의 배출을 유도한다 ^{(10; 11)}.

제2형 당뇨병은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명을 현저히 감소시키는 날로 증가하고 있는 흔한 질병이다. 당뇨-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 선진국에서 성인기 발증 시력 상실, 신부전 및 절단의 가장 흔한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질병 위험이 2 내지 5배 증가하는 것과 관련된다.

장기간의 투병 후, 제2형 당뇨병을 앓는 대부분의 환자는 최종적으로 경구 치료에 실패할 수 있고 일일 주사 및 다수의 일일 글루코스 측정이 필요한 인슐린 의존자가 된다.

UKPDS (기관 [United Kingdom Prospective Diabetes Study])는 메트포르민 (metformin), 설포닐우레아 (sulfonylureas) 또는 인슐린을 이용한 집중 치료가 단지 혈당 조절을 제한적으로 개선 (HbAc1의 차이 약 0.9%)시킨다는 것을 증명했다. 또한, 집중 치료부 내의 환자도, 혈당 조절이 시간이 지남에 따라 현저히 악화되고 이는 β-세포 기능 악화에 기여한다. 중요하게, 집중 치료는 심혈관 현상과 같은 대혈관 합병증의 현저한 감소와 관련이 없었다.

그러므로, 개선된 안전성 프로파일을 나타내는 동시에, 혈당 조절, 질병-변형 성질 및 심혈관의 치명률 및 사망률에 대해 우수한 효율을 가진 약물에 대한 의학적 요구를 충족시키지 못한다.

본 발명의 목적

본 발명의 목적은 대사 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 혈당 조절의 개선이 필요한 환자에게 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화 또는 지연시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병 합병증으로 이루어진 그룹으로부터의 증상 또는 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 체중 감소 또는 체중 증가 예방이 필요한 환자에게 체중 감소 또는 체중 증가 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 피라졸-O-글루코시드 유도체의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 시험관내에서 및/또는 생체 내에서 나트륨-의존 글루코스 공수송체 SGLT, 특히 SGLT2에 대해 우수하거나 매우 우수한 억제 효과를 갖고/갖거나 우수하거나 매우 우수한 약리학적 및/또는 약물 동력학적 및/또는 물리화학적 성질을 갖는 신규 피라졸-O-글루코시드 유도체 및 피라졸-O-글루코시드 유도체의 신규 프로드럭을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 상기 및 하기 및 실시예에 의해 당업자에게 명백해진다.

발명의 요약

본 발명의 범위에서, 놀랍게도, 이후에 정의한 바와 같은 (1) 내지 (29)의 화합물의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸로-O-글루코시드 유도체가 환자의 대사 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는데, 특히, 혈당 조절을 개선하는데 유용하게 이용될 수 있음이 밝혀졌다. 이는 제2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병 합병증 및 관련 질환 증상의 치료 및 예방에서 신규 치료학적 가능성을 열었다.

그러므로, 본 발명의 첫 번째 양태는

(1) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(2) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(3) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(4) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(5) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(6) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(7) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(8) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(9) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(10) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(12) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(13) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(14) 4-(4-에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(15) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(16) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(17) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(18) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(19) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(21) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(22) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(23) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(24) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(25) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(26) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(27) 4-(2,3-디플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(28) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸; 및

(29) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸로 이루어진 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C₁ _-3-알킬)카보닐, 페닐옥시카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-옥시카보닐로부터 선택되는 그룹으로 아실화된 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 손상된 글루코 스 내성, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, I형 비만, II형 비만, III형 비만, 내장 비만 및 복부 비만을 포함하는 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의한 바와 같은, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물에 용도에 의해, 혈당 조절이 필요한 환자의 혈당 조절이 개선될 수 있고, 또한 혈중 글루코스 증가와 관련된 또는 이에 의해 유발되는 증상 및/또는 질병이 치료될 수 있다.

그러므로, 다른 양태에서, 본 발명은, 상기 및 하기에서 정의한 바와 같이 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 백내장 및 미세- 및 대혈관 질병, 예를 들어, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄 질병과 같은 당뇨병 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증상 또는 질환의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 용어 "조직 허혈"은 특히 당뇨성 대혈관 합병증, 당뇨성 미세혈관 합병증, 손상된 상처 치료 및 당뇨성 궤양을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군과 관련된 질병 또는 증상에 대해 유용한 질병-변형 성질을 가질 수 있다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 상기 및 하기에서 정의한 바와 같이 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역행시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써, 과량의 혈중 글루코스 수준이 지방과 같은 불용성의 저장 형태로 전환되지 않지만, 환자의 소변으로 배출된다. 그러므로, 체중 증가가 일어나지 않고 체중이 감소한다.

이러한 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 또는 하기한 바와 같은, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로하는, 환자의 체중 감소, 체중 증가 예방 또는 체중 감소를 용이하게 하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 인슐린과는 무관하다. 그러므로, 혈당 조절은 췌장 베타 세포 상에 추가적인 부담없이 개선될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해, 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사와 같은 베타-세포 퇴화 및 베타-세포 기능성 감퇴는 지연 또는 예방될 수 있다. 또한, 췌장 세포의 기능성은 개선되거나 회복될 수 있고, 췌장 베타 세포의 수 및 크기는 증가될 수 있다. 고혈당증에 의해 교란된 분화 상태 및 췌장 베타-세포의 과형성은 본 발명에 따른 화합물을 이용한 치료에 의해 정상화될 수 있다.

그러므로 본 발명의 다른 양태는, 상기 및 하기에서 정의한 바와 같이, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감퇴를 예방, 완화, 지연 또는 치료하기 위한 방법 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비의 기능성 회복을 위한 방법을 제공한다.

이의 결과로서, 본 발명의 다른 양태는, 상기 및 하기에서 정의한 바와 같이, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 환자의 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선하는 방법 및/또는 고혈당증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 양태는 상기 또는 하기한 바와 같은 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에서, 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은, 화합물 (1) 내지 (29)의 그 룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 양태는 상기 또는 하기한 바와 같은 치료 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 상기 또는 하기한 바와 같은 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한, 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은, 화합물로 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스- 1-일옥시-1H-피라졸;

(15) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스- 1-일옥시-1H-피라졸;

(19) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸; 및

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸로 이루어진 그룹,

또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C₁ _-3-알킬)-카보닐, 페닐옥시카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-옥시카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 신규한 피라졸-O-글루코시드 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는

(46) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(47) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보 닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(48) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소부틸옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(49) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-헥스-1-일옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(50) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-페녹시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(51) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(52) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(53) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(54) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(55) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(56) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(57) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카 보닐-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(58) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(59) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(60) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(61) 4-(4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(62) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(63) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸로 이루어진 그룹,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 신규 프로드럭에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 양태는 본 발명에 따른 하나 이상의 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

정의

용어 사람 환자의 "체질량지수" 또는 "BMI"는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 것으로 정의되므로, BMI의 단위는 kg/m²이다.

용어 "과체중"은 개인의 BMI가 25kg/m² 초과 및 30kg/m² 미만인 상태로 정의한다. 용어 "과체중" 및 "비만-전단계"는 바꾸어 이용될 수 있다.

용어 "비만"은 개인의 BMI가 30kg/m² 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따라, 비만은 다음과 같이 분류할 수 있다: 용어 "1형 비만"은 BMI가 30kg/m² 이상, 35kg/m² 이하인 상태이고; 용어 "2형 비만"은 BMI가 35kg/m² 이상, 40kg/m² 이하인 상태이고; 용어 "3형 비만"은 BMI가 40kg/m²이상인 상태이다.

용어 "내장 비만"은 허리-대-엉덩이의 비율이 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정되는 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 내성 및 당뇨병-전증 발생의 위험을 정의한다.

용어 "복부 비만"은 통상적으로 허리 둘레가 남성의 경우 40인치 또는 102cm 초과이고, 여성의 경우 35인치 또는 94cm 초과인 상태로서 정의된다. 일본 국민 또는 일본인 환자의 경우, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 85cm 이상, 여성의 경우 90cm이상인 것으로 정의된다 (예, 문헌 [investigating committee for the diagnosis ofMetabolic syndrome in Japan] 참조).

용어 "정상혈당"은 피험자의 공복 혈당 글루코스 농도가 70mg/dL (3.89mmol/L) 초과, 110mg/dL (6.11mmol/L) 미만의 정상 범위 내인 상태로 정의된다. 용어 "공복"은 의료 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

용어 "고혈당증"은 피험자의 공복 혈당 글루코스 농도가 정상 범위 초과, 110mg/dL (6.11mmol/L) 초과인 상태로 정의된다. 용어 "공복"은 의료 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

용어 "식후 고혈당증"은 피험자의 식후 2시간 후의 혈당 또는 혈청 글루코스 농도가 200mg/dL (11.11mmol/L) 초과인 상태로 정의된다.

용어 "손상된 글루코스 내성" 또는 "IGT"는 피험자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 글루코스 농도가 110mg/dL 초과, 126mg/dL (7.00mmol/L) 미만이거나, 식후 2시간 후의 혈당 또는 혈청 글루코스 농도가 140mg/dL (7.78mmol/L) 초과, 200mg/dL (11.11mmol) 미만인 상태로서 정의된다. 용어 손상된 글루코스 내성은 또한 손상된 공복 글루코스의 증상에 적용되는 것을 의도한다. 비정상적인 글루코스 내성, 예, 식후 2시간의 후의 혈당 또는 혈청 글루코스 농도가 공복 후 75g의 글루코스를 섭취한지 2시간 후의 혈장 1dL당 mg단위의 글루코스의 혈당 수준으로서 측정될 수 있다.

용어 "고인슐린혈증"은 정상 혈당이거나 아닌, 인슐린 내성을 갖는 피험자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가 허리-대-엉덩이 비율이 1.0 미만 (남성) 또는 0.8 미만 (여성)인 인슐린 내성이 없이 정상적이고, 마른 개인의 그것보다 증가하는 증상으로 정의된다.

용어 "인슐린-민감화", "인슐린 내성-개선" 또는 "인슐린-내성 완화"는 유사 어이고 바꾸어 이용될 수 있다.

용어 "인슐린 내성"은 글루코스 용량에 대한 정상 반응의 과량의 순환 인슐린 수준이 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 필요한 증상으로서 정의된다 (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). 인슐린 내성을 측정하는 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증의 클램프 (clamp) 시험이다. 글루코스에 대한 인슐린의 비율이 복합 인슐린-글루코스 주입 기술의 범위 내에서 측정된다. 글루코스 흡수가 조사된 배경 인구의 25번째 백분위 수 이하이면 인슐린 내성임이 밝혀졌다 (WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 시험은, 정맥내 글루코스 내성 시험 동안, 혈액 내 인슐린 및 글루코스 농도를 정해진 시간 간격으로 측정하고 이로부터 인슐린 내성이 계산되는 소위 최소 모델이다. 당해 방법에서, 간과 말초 인슐린 내성을 구분하는 것은 불가능하다.

또한, 인슐린 내성, 인슐린 내성을 앓는 환자의 치료에 대한 반응, 인슐린 민감성 및 고인슐린혈증은 인슐린 내성에 대한 믿을만한 지표인 "인슐린 내성에 대한 항상성 모델 평가 (HOMA-IR)" 점수를 평가함으로써 정량될 수 있다 (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 추가적인 참조가 인슐린 민감성에 대한 HOMA-지수 (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 온전한 전이슐린에서 인슐린으로의 비율 (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) 및 정상 혈당의 클램프 연구의 측정을 위한 방법을 위해 만들어졌다. 또한, 혈장 아디포넥틴 (adiponectin) 수준이 인슐린 민감성에 대한 가능한 대용물로서 모니터될 수 있다. 항상성-평가 모델 (HOMA)-IR 점수에 의한 인슐린 내성 평가는 하기 방정식으 로 계산된다 (Galvin P, et al. DiabetMed 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [공복 혈당 인슐린 (μU/mL)] x [공복 혈장 글루코스 (mmol/L)/22.5]

통상적으로, 다른 매개변수가 인슐린 내성 측정을 위해 매일의 임상 실습에서 이용된다. 바람직하게, 환자의 트리글리세라이드 농도가 이용될 수 있고, 예를 들어, 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 내성의 존재와 현저한 상관 관계가 있다.

IGT 또는 제2형 당뇨병의 발생 경향을 갖는 환자들은 고인슐린혈증과 함께 정상 혈당을 갖는 환자들이고, 정의에 의해 인슐린 내성이다. 인슐린 내성을 갖는 전형적인 환자는 통상 과체중 또는 비만이다. 인슐린 내성이 검출될 수 있다면, 이는 당뇨병 전증의 존재의 특히 강력한 지표이다. 그러므로, 어떤 사람은 글루코스 항상성을 유지하기 위해 임의의 병리학적 중요성이 없으면서 다른 사람보다 2 내지 3배 많은 인슐린을 필요로 할 수 있다.

췌장 베타-세포의 기능 조사 방법은 인슐린 민감성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성에 대해 상기한 방법과 같다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들어, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수 (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 온전한 인슐린에 대한 전구 인슐린의 비율 (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 글루코스 내성 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩티드 분비를 측정함으로써, 또는 고혈당 클램프 연구 및/또는 정맥 내 글루코 스 내성 시험에서 빈번한 샘플 수집 후의 최소 모델링을 이용함으로써 측정될 수 있다 (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

용어 "당뇨병 전증"은 제2형 당뇨병의 발생이 쉬운 개인의 상태이다. 당뇨병-전증은 손상된 글루코스 내성의 정의를 공복 혈당이 100mg/dL 이상의 높은 정상 범위 (J. B.Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증 (상승된 혈장 인슐린 농도)을 가진 개인을 포함하는 것으로 확대된다. 심각한 건강 위험으로서 당뇨병 전증을 동정하기 위한 과학적 및 의학적 기준은 기관 [American Diabetes Association 및 the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases]에서 함께 발행한 제목 ["The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes"]의 보고서에 공개되어 있다 (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

인슐린 내성을 가질 위험이 높은 개인은 다음의 특징: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 제2형 당뇨병의 진단과 관련된 하나 이상의 1등급 중 2개 이상을 갖는 개인이다. 인슐린 내성은 이들 개인에서 HOMA-IR 점수를 계산하여 확인될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 내성은, 개인이 4.0 초과의 HOMA-IR 점수를 갖거나 실험실에서 수행되는 글루코스 및 인슐린 검사를 위해 정의된 정상 상한 이상의 HOMA-IR 점수를 갖는 임상적 상태로서 정의된다.

용어 "제2형 당뇨병"은 피험자의 공복 혈당 또는 혈청 글루코스 농도가 125mg/dL (6.94mmol/L) 초과인 상태로서 정의된다. 혈당 수치의 측정은 일상적인 의학 분석의 표준 방법이다. 글루코스 내성 시험이 수행되면, 당뇨병의 혈당이 75g의 글루코스를 공복에 섭취한 후 2시간 후에, 200mg 글루코스/ 혈장 dL을 초과할 수 있다. 글루코스 내성 시험에서, 75g의 글루코스가 10 내지 12시간의 공복 후 시험되는 환자에게 경구 투여되고 혈당 수준이 글루코스 섭취 바로 전, 섭취 1 및 2시간 후에 기록된다. 건강한 피험자에서, 글루코스 섭취 전 혈당 수준은 60 내지 110mg/혈장 dL이고, 글루코스 섭취 1시간 후에 200mg/dL 미만, 2시간 후에는 140mg/dL 미만 일 수 있다. 2시간 후의 수치가 140 내지 200mg이면 이는 비정상적인 글루코스 내성으로 생각된다.

용어 "후기 제2형 당뇨병"은 2차 약물 실패, 인슐린 치료 및 미세 및 대혈관 합병증, 예, 당뇨성 신경증, 심장 동맥 질병 (CHD)에 대한 지표를 갖는 환자를 포함한다.

용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 B쇄의 비-효소적 글리코실화의 생성물을 지칭한다. 이의 측정은 당업자에게 잘 공지되어있다. 당뇨병 치료의 모니터에서, HbA1c의 수치는 매우 중요하다. 이의 생성이 반드시 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 의존하므로, "혈당 기억"의 감지에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. 집중적인 당뇨병 치료에 의해 HbA1c의 수치가 일정하게 잘 조절되는 (예, 샘플에서 총 헤모글로빈이 6.5% 미만) 당뇨병 환자는 당뇨성 미세혈관 합병증에 대해 현저하게 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민은 그 자체로 모든 당뇨병 환자에게서 1.0 내지 1.5%의 정도의 HbA1c 수치의 평균 개선을 성취했다. 이러한 HbA1c 수치의 감소는 모든 당뇨병 환자에게서 바람직한 표적 범위 6.5% 미만 및 바람직하게 6% HbA1c 이하를 수득하는데 충분하지는 않다.

또한 "증후군 X"로 불리고 (대사 장애의 환경에서 이용될 때), 또한 "대사불능 증후군"으로 불리는 "대사 증후군"은 인슐린 내성과 같은 주요한 특징을 가진 복합 증후군이다 (Laaksonen DE, et al. Am , Epidemiol 2002;156: 1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인 (문헌 [Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497] 참조) 에 따라, 대사 증후군은 다음의 위험 인자 중 3개 이상이 존재할 때 진단된다:

1. 허리 둘레가 남성의 경우 40인치 또는 102cm 초과이고, 여성의 경우 35 인치 또는 94cm 초과로서 정의되거나; 또는, 일본 국민 또는 일본인 환자의 경우, 허리 둘레가 남성의 경우 85cm이상, 여성의 경우 90cm이상인 것으로 정의되는 복부 비만;

2. 트리글리세라이드: ≥150mg/dL

3. HDL-콜레스테롤 < 40mg/dL, 남성

4. 혈압 ≥130/85mmHg (SBP ≥130 또는 DBP ≥85) 및

5. 공복 혈당 ≥110mg/dL.

NCEP 정의는 검증되었다 (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학적 분석의 표준 방법에 의해 측정될 수 있고, 예를 들어, 문헌 [Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books VerlagsgesellschaftMbH, Frankfurt/Main, 2000]에서 기술된다.

통상 이용되는 정의에 따라, 고혈압은 수축기 혈압 (SBP)이 140mmHg의 수치를 초과하고 확장기 혈압 (DBP)이 90mmHg의 수치를 초과하면 진단된다. 환자가 명백한 당뇨로 고통받는고 있다면, 현재 수축기 혈압을 130mmHg 이하로 낮추고 확장기 혈압을 80mmHg 이하로 낮추는 것이 추천된다.

용어 "예방적 치료" 및 "억제"는 교환적으로 이용될 수 있다.

본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 지칭한다.

바람직하게, 모든 하이드록실 그룹은 치환되지 않거나 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자에 연결된 하이드록실 그룹만 정의한 바와 같이 치환된다. 바람직한 치환체는 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 치환체가 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐, 특히 에톡시카보닐로부터 선택된다.

바람직한 프로드럭은

(30a) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(30b) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(31a) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(31b) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(32a) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(32b) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(33a) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(33b) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(34a) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(34b) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(35a) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(35b) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(36a) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(36b) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(37a) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(37b) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(38a) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(38b) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(39a) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(39b) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(40a) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(40b) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(41a) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(41b) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(42a) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(42b) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(43a) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(43b) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(44a) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(44b) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(45a) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(45b) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또한, 추가적인 바람직한 프로드럭은 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은, 화합물 (46) 내지 (63) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또한, 추가적인 바람직한 프로드럭은

(64) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(65) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(66) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(67) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(68) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(69) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(70) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(71) 4-(4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(72) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(73) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸의 화합물,

제1의 바람직한 양태에 따른, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(1) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (30a) 및 (30b)이다.

제2의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C_1-3-알킬)카보닐, (C_1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (43a) 및 (43b)이다.

제3의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(12) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (45a) 및 (45b)이다.

제4의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(16) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (47) 및 (72)이다.

제5의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (35a) 및 (35b)이다.

제6의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(26) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (46) 및 (70)이다.

제7의 바람직한 양태에 따라, 본 발명, 특히 방법 및 용도에 따른 양태는

(28) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 탄소 원자와 결합된 하이드록실 그룹이 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택되고, 특히 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 선택된 치환체로 치환된 이의 프로드럭, 예를 들어, 화합물 (62) 및 (64)이다.

본 발명이 치료 또는 예방이 필요한 환자를 지칭할 때, 사람에서의 치료 또는 예방과 기본적으로 관련되지만, 활성 성분은 포유류의 수의학적 약물에 상응하게 이용될 수 있다.

본 발명의 범위 내에서, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다. 다른 투여 형태가 가능하고 하기한다. 또한, 본 발명에 따라 이후 치료로 지칭될 치료 및/또는 예방은, 즉, 치료 기간 동안, 본 발명에 따른 화합물 외에 다른 항당뇨 약물을 환자에게 제공하지 않는 것이 바람직한, 단일 치료인 것이 바람직하다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여, 과량의 혈당이 환자의 소변을 통해 배출되므로, 체중이 증가하지 않거나 체중이 감소한다. 그러므로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 과체중, 1형 비만, 2형 비만, 3형 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 증상으로 진단받은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자 또는 체중 증가가 금기시되는 이들 개인에게 유리하게 적용된다.

본 발명에 따른 피라졸 O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 혈당 조절, 특히, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 (HbA1c)의 감소의 관점에서 매우 우수한 효과를 나타냄이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, HbA1c이 0.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 1.0% 이상의 감소할 수 있고 감소는 특히 1.0% 내지 1.5%의 범위 내이다.

또한, 본 발명에 따른 방법은

(a) 110mg/dL 초과, 특히 125mg/dL 초과의 공복 혈당 또는 혈청 글루코스 농도;

(b) 140mg/dL 이상의 식후 혈장 글루코스; 및

(c) 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 수치의 증상

중 1개 또는 2개 이상을 나타내는 환자에게 유리하게 적용될 수 있다.

본 발명은 또한 제2형 당뇨병을 앓거나 당뇨병 전증의 첫번째 징후를 나타내는 환자의 혈당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 개시한다. 그러므로, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 그러므로, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기한 당뇨병 전증의 징후가 나타나는 즉시 혈당 조절을 개선하기 위해 이용될 수 있다면, 제2형 당뇨병 발병이 예방 또는 예방될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인슐린 의존성 환자, 즉, 인슐린, 인슐린 유도체, 인슐린 치환체 또는 인슐린, 이의 유도체 또는 치환체를 포함하는 제형으로 치료되는, 치료될 수 있는 또는 치료가 필요한 환자에게 특히 적합하다. 이들 환자는 제2형 당뇨병 환자 및 제1형 당뇨병 환자를 포함한다.

본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용함으로써, 혈당 조절의 개선이 특히, 하나 이상의 항당뇨 약물을 이용한 치료에도 불구하고, 예를 들어, 메트포르민 또는 설포닐우레아 종류의 항당뇨 약물을 이용한 경구적 단일 치료의 최대 내성 용량에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 환자에게서도 성취될 수 있음이 밝혀질 수 있다. 메트포르민에 대한 최대 내성 용량은, 예를 들어, 1일 3회 850mg 또는 이의 임의의 상응량이다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 "불충분한 혈당 조절"은 HbA1c 수치가 6.5% 이상, 특히 8% 이상임을 나타내는 환자의 상태를 의미한다.

그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 당뇨병을 진단받은 환자의 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 위한 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의해 혈당 수준을 낮추는 것이 인슐린과는 무관한 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은

-인슐린 내성,

-고인슐린혈증,

-당뇨병 전증,

-제2형 당뇨병, 특히 후기 제2형 당뇨병 및

-제1형 당뇨병의 증상

중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.

또한, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은

(a) 비만 (I, II 및/또는 III형 비만을 포함한다), 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) ≥150mg/dL의 혈중 트리글리세라이드 수준,

(c) 여성 환자에서 <40mg/dL 및 남성 환자에서 <50mg/dL의 HDL-콜레스테롤 혈액 수준,

(d) ≥130mmHg의 수축기 혈압 및 ≥85mmHg의 확장기 혈압, 및

(e) ≥110mg/dL의 공복 혈당 수준의 증상

중 하나 이상을 갖는 것으로 진단받은 환자의 치료에 특히 적합하다.

손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로 진단 받은 환자는, 예를 들어, 심근 경색, 관상동맥 질병, 심부전 및 혈전 색전증과 같은 심혈관 질병 발생의 높은 위험으로부터 고통받는다. 본 발명에 따른 혈당 조절은 심혈관 위험 감소의 결과일 수 있다.

본 발명에 따른, 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 안전성 프로파일을 나타낸다. 그러므로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은, 예를 들어, 메트포르민과 같은 다른 항당뇨 약물을 이용하는 치료가 금기시되고/되거나 치료학적 용량에서 이러한 약물에 대한 내성이 없는 환자에게 유리할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 신부전 또는 신장 질병, 심장 질병, 심부전, 간 질병, 폐질병, 이화 상태 및/또는 유산증 또는 임신 또는 수유 중인 여성 환자와 같은 하나 이상의 장애의 증가된 위험을 나타내거나 갖는 환자에게 유리할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 저혈당증을 일으키지 않거나 위험이 낮음을 밝힐 수 있었다. 그러므로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또한 증가된 저혈당증의 위험을 나타내거나 갖는 환자에게 유리할 수 있다.

본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염은 상기 및 하기한 바와 같은 질병 및/또는 증상의 장기간의 치료 또는 예방, 특히, 제2형 당뇨병을 앓는 환자의 장기간의 혈당 조절에 특히 적합하다.

상기 및 하기에서 이용된 바와 같은, 용어 "장기간"은 12주 이상의 기간, 바림직하게 25주 이상, 더욱 바람직하게 1년 이상의 기간 동안의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.

그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 제2형 당뇨병을 앓는 환자, 특히 후기 제2형 당뇨병을 앓는 환자, 특히, 추가적으로 과체중, 비만 (I, II 및/또는 III형 비만을 포함한다), 내장 비만 및/또는 복부 비만으로 진단받은 환자의 혈당 조절의 경구적 치료 방법, 바람직하게 경구적 단일 치료 방법을 개선, 특히, 장기간의 개선을 위해 제공한다.

환자에게 투여되고 본 발명에 따른 치료 또는 예방의 용도로 필요한 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양이 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 증상의 특성 및 증증도, 연령, 환자의 체중 및 증상, 수반 약물에 따라 다양할 수 있고 최종적으로 담당 의사의 판단일 수 있음이 이해될 수 있다. 그러나, 통상적으로, 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염은 치료될 환자의 혈당 조절 개선을 위해 충분한 양의 약제학적 조성물 또는 용량 형태에 포함된다.

상기 및 하기한 바와 같은 방법에 따르는 환자에게 투여될 약제학적 조성물은 성인 환자에 대해 1일 1mg 내지 1000mg, 더욱 더 바람직하게 10 내지 500mg, 가장 바람직하게 50 내지 500mg의 본 발명에 따른 피라졸-O-글루코시드 유도체, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 구체화된 양은 경구 투여에 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 적합한 약제학적 조성물의 예는 200mg의 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸을 포함하는 경구 투여용 정제이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 바람직한 용량은 편리하게 1일 단일 용량으로 제공되거나, 예를 들어, 1일 2 또는 3회 이상의 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다.

약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하를 포함한다), 경피, 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내를 포함한다) 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경우에 따라, 제형은 개별 용량 단위로 편리하게 제공될 수 있고 약학 업계에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 화합물과 액체 담체 또는 세분된 고체 담체 또는 필요하다면 둘다를 결합시켜서 바람직한 제형으로 생성물을 성형하는 단계를 포함한다.

약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 캐플릿 (caplet), 연질 캡슐, 환약, 경구 용액, 시럽, 건조 시럽, 저작용 (chewable) 정제 , 트로키제, 발포정, 드롭스 (drops), 현탁액, 속용해 정제 및 경구 속분산 정제 등의 형태로 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물은 제형의 다른 성분과 혼화성인 측면에서 "허용"되어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것이 바람직하다.

경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐, 카세 (cachet) 또는 정제를 포함하는 캡슐; 분말 또는 과립; 시럽, 엘릭시르 (elixir) 또는 자기-유화 (self-emulsifying) 전달 시스템 (SEDDS)와 같은 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 독립된 단위로 편리하게 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 일시 주사 (bolus), 연약 또는 연고로서 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 이용되기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성되는 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현수제 (suspending agent), 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 방부제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 비경적 투여 (예, 일시 주사 또는 연속 주입과 같은 주사)를 위해 제형화될 수 있고 앰풀 (ampoule), 미리-충전된 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 형태의 단위 용량으로 제공될 수 있다. 당해 조성물은 이러한 형태를 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼으로서 취할 수 있고, 현수제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 이용되기 전, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 무발열성 물과의 구성을 위해, 용액으로부터 멸균 고체의 무균 분리 또는 용액의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 단위 용량 좌제로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터를 포함하고 다른 물질은 통상적으로 당업계에서 이용되고, 당해 좌제는 활성 화합물과 연화 또는 융해된 담체의 혼합 후 냉각하고 몰드 (mould) 내에서 성형하여 용이하게 형성될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 잘 공지되어 있다.

본 발명에 따른, 피라졸-O-글루코시드 유도체 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 유리하게, 본 발명에 따른 화합물은 문헌, 특히, 제 EP 1 338 603 A1호, 제EP 1 389 621 A1호, 제WO 04/014932호, 제WO 04/018491호, 제WO 04/019958호, 제WO 04/031203호, 제WO 04/050122호 및 제WO 03/020737호에서 기술된 바와 같은 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 합성 방법은 실시예에서 기술된다.

본 발명에 따른 조성물이 이의 염을 형성하면, 당해 염은 약제학적으로 허용될 수 있어야 한다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 및 글루탐산과 같은 유기 카르복실산의 염 및 메탄설폰산 및 ρ-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염을 포함한다. 당해 염은 본 발명의 화합물과 용매 및 분해제 중의 적절한 양 및 비율의 산을 결합시켜서 형성될 수 있다. 이들은 또한 다른 염의 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 따른 화합물은 수화물 및 알콜 부가물과 같은 용매화물을 포함한다.

당해 신규한 화합물의 생물학적 성질은, 예를 들어, 제EP 1 338 603 A1호에서 기술된 바와 같이, 특히, 신장의 미세 융털막 상의 글루코스 흡수 억제 활성 및 래트 (rat) 당뇨 배출에 대해 연구될 수 있다. 또한, 다음의 시험이 적용될 수 있다.

SGLT-2 활성을 억제하기 위한 물질의 능력은 사람의 나트륨 글루코스 공수송체 2의 암호화 서열에 대한 cDNA (Genbank Acc. No.NM_003041)를 함유하는 발현 벡터 pZeoSV (제조원 [Invitrogen], EMBL 수탁번호 L36849)로 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포주 (ATCC No. CCL 61) 또는 대안적으로 HEK293 세포주 (ATCC No. CRL-1573) (CHO-hSGLT2 또는 HEK-hSGLT2)의 시험 구성에서 증명될 수 있다. 이들 세포주는 ¹⁴C-표지된 알파-메틸-글루코피라노사이드 (¹⁴C-AMG, Amersham)를 세포 내부로 나트륨-의존 방식으로 수송한다.

SGLT-2 분석은 다음과 같이 수행된다:

CHO-hSGLT2 세포를 10% 우태 혈청 및 250㎍/mL의 제오신 (zeocin) (Invitrogen)을 함유한 햄 (Ham's) F12 배지 (BioWhittaker)에서 배양하고, HEK293-hSGLT2 세포를 10% 우태 혈청 및 250㎍/mL의 제오신 (zeocin) (Invitrogen)을 함유한 DMEM 배지에서 배양한다.

세포를 PBS로 2회 세척하고 이어서 트립신/EDTA로 처리하여 배양 플라스크로부터 탈리시킨다. 세포 배양 배지를 첨가한 후, 세포를 원심분리하고 배양 배지 중에 재현탁하고 캐시 (Casy) 세포 계수기로 계수한다. 그 후, 웰 (well) 당 40,000개의 세포를 폴리-D-리신이 피복된 백색의, 96-웰 플레이트에 씨딩하고 37℃, 5% CO₂에서 밤새 배양한다. 당해 세포를 250㎕의 분석 완충액 (행크스 균형 염 용액 (Hanks Balanced salt solution), 137mM NaCl, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl₂, 1.2mM MgSO₄ 및 10mM HEPES (pH7.4), 50 ㎍/ml의 젠타마이신(gentamycin))으로 세척한다. 그 후, 250㎕의 분석 완충액 및 5㎕의 시험 화합물을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 배양기에서 15분 동안 추가로 항온처리한다. 5㎕의 10% DMSO를 음성 대조군으로서 이용한다. 각 웰에 5㎕의 ¹⁴C-AMG (0.05μCi)를 첨가하여 반응을 개시된다. 37℃, 5% CO₂에서 2시간 동안 항온처리 후, 세포를 250㎕의 PBS (20℃)로 다시 세척한 후, 25㎕의 0.1N NaOH의 첨가로 용출시킨다 (5분, 37℃에서). 200㎕의 MicroScint20 (Packard)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 20분 동안 추가로 항온처리를 계속한다. 당해 항온처리 후, 흡수된 ¹⁴C-AMG의 방사능을 프로그램 [¹⁴C 섬광계수 프로그램]을 이용하는 기구 [Topcount (Packard)]에서 측정한다.

사람의 SGLT1에 대한 선택성을 측정하기 위해, hSGLT2 cDNA 대신에 hSGLT1에 대한 cDNA (Genbank Acc. No. NM000343)가 CHO-K1 또는 HEK293 세포에서 발현되는 시험을 구성한다.

상기 및 하기에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 모든 경우의 구조식에서 명백하게 나타내지 않는다. 다음의 실시예는, 발명의 제한없이, 본 발명을 설명하고자 한 것이다.

다음의 약자는 상기 및 하기에서 이용된다:

출발 물질의 제조:

실시예 I

2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데히드

CH₂Cl₂ (100ml) 중의 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (19.1g, 120mmol)의 -70℃의 용액에 CH₂Cl₂ 중의 삼브롬화붕소(1M, 160ml, 160mmol)를 첨가했다. -68℃에서 45분 동안 반응 용액을 교반한 후, 냉각욕조를 제거하고, 용액을 실온에서 밤새 추가로 교반했다. 반응 용액을 빙수에 붓고 실온에서 30분 동안 교반했다. 형성된 침전을 분리하고, CH₂Cl₂로 세척하고, EtOAc중에 용해시켰다. 생성되는 EtOAc 상을 물로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 소량의 CH₂Cl₂로 세척하고, 진공에서 건조시키고 생성물을 베이지색 고체로서 수득했다.

수율: 14.5g (86%)

ESI-MS:m/z = 139 [M-H]^-

실시예 II

4-벤질옥시-3-플루오로-벤즈알데히드

DMF (60mL) 중의 4-하이드록시-3-플루오로-벤즈알데히드 (10.0g, 70mmol) 및 탄산 칼륨 (10.2g, 74mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (8.7ml, 74mmol)를 적가했다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 연이어 빙수로 켄칭했다. 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 침전물을 여과하여 분리했다. 침전물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다.

수율: 16.Og (99%)

ESI-MS:m/z = 231 [M+H]⁺

유사한 방식으로 다음의 화합물이 수득될 수 있다.

(1) 4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데히드

ESI-MS:m/z = 253 [M+Na]⁺

(2) 2-클로로-4-메톡시-1-메틸-벤젠

친전자체로서 벤질 브로마이드 메틸 요오다이드를 이용하는 것을 제외하고는 상기 방법에 따른다.

ESI-MS:m/z = 156/158 [M]⁺ (염소)

실시예 III

2,5-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드

Ar 하의 THF (150ml) 및 Et₂O (250ml) 중의 1-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡 시-벤젠 (25.0g, 0.11mol)의 -65℃ 용액에 헥산 중의 n-BuLi (1.6M, 70ml, 0.11mol)를 적가했다. -65℃에서 45분 동안 교반한 후, DMF (10ml, 0.13mol)를 서서히 첨가했다. 당해 용액을 냉각 욕조에서 실온까지 밤새 가온시킨 후 Et₂O (500ml)로 희석했다. 생성되는 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 iPr₂O로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 생성물을 수득했다.

수율: 6.7g (35%)

R_f 0.63 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 1:1 )

다음의 화합물이 유사한 방법으로 수득될 수 있다:

(1) 2,6-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드

ESI-MS:m/z = 173 [M+H]⁺

(2) 3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산

아릴리튬 화합물을 켄칭하기 위해 DMF 대신 부순 드라이 아이스 (CO₂)를 이용하는 것을 제외하고는 상기 방법에 따른다.

ESI-MS:m/z = 187 [M-H]^-

실시예 IV

(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-메탄올

THF (60ml) 중의 수소화붕소나트륨 (3.4g, 90mmol)의 현탁액에 THF (60ml) 중의 4-벤질옥시-3-플루오로-벤즈알데히드 (16.1g, 70mmol)의 용액을 첨가했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭했다. 혼합물을 수성 HCl (4M)로 산성화시키고 Et₂O로 추출했다. 당해 배합 유기상을 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거후, 생성물을 수득했다.

수율: 16.2g (100%)

ESI-MS:m/z = 215 [M-OH]⁺

유사한 방식으로 다음의 화합물이 제조될 수 있다:

(1) (2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올

ESI-MS:m/z = 215 [M-OH]⁺

(2) (4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-메탄올

ESI-MS:m/z = 232 [M]⁺

(3) (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올

ESI-MS:m/z = 139 [M-OH]⁺

(4) (2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올

ESI-MS:m/z = 157 [M-OH+H]⁺

실시예 V

(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올

THF (50ml) 및 톨루엔 (30ml) 중의 수소화알루미늄리튬 (0.57g, 15mmol)의 20℃ 현탁액에 THF (20ml) 중의 3,5-디플루오로-4-메톡시-벤조산 (2.9g, 15mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 빙수를 첨가하고, 생성되는 용액을 2N 황산으로 산성화시켰다. 당해 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출했다. 배합 유기상을 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 잔여물을 실리카 겔 (석유 에테르/EtOAc 2:1) 상의 크로마토그래피로 정제했다.

수율: 1.6g (60%)

R_f 0.7 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 1:1)

실시예 VI

1-벤질옥시-4-브로모메틸-2-플루오로-벤젠

디에틸에테르 (130ml) 중의 (4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-메탄올 (16.7g, 72mmol)의 빙냉 용액에 삼브롬화인산 (2.8mL, 30mmol)을 용액 온도가 8℃를 초과하지 않는 속도로 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고 빙수, 에틸 아세테이트 및 Et₂O의 첨가에 의해 켄칭했다. 유기층을 분리하고 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척했다. 용매를 증발시킨 후 생성물을 수득했다.

수율: 20.5g (97%)

ESI-MS:m/z = 294/296 [M]⁺ (브롬)

다음의 화합물이 유사한 방식으로 제조되었다:

(1) 1 -브로모메틸-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤젠

ESI-MS:m/z = 236/238 [M]⁺ (브롬)

(2) 4-벤질옥시-1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠

ESI-MS:m/z = 294/296 [M]⁺ (브롬)

(3) 1-브로모메틸-2-플루오로-4-메톡시-벤젠

R_f 0.8 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 1:1)

(4) 2-브로모메틸-1,3-디플루오로-5-메톡시-벤젠

ESI-MS:m/z = 236/238 [M]⁺ (브롬)

(5) 5-브로모메틸-1,3-디플루오로-2-메톡시-벤젠

ESI-MS:m/z = 236/238 [M]⁺ (브롬)

실시예 VII

2,3-디플루오로-1-메톡시-4-메틸-벤젠

물 (160ml) 중의 수산화나트륨 (14.4g, 0.36mol) 및 2,3-디플루오로-4-메틸- 페놀 (50.0g, 0.35mol)의 20℃ 용액에 디메틸 설페이트 (34ml, 0.36mol)를 적가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 용액을 Et₂O로 추출했다. 에테르 상을 2N NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고 연이어 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 생성물을 무색의 오일로서 수득했다.

수율: 49.0g (89%)

ESI-MS:m/z = 158 [M]⁺

실시예 VIII

1-브로모메틸-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠

CCl₄ (300ml) 중의 2,3-디플루오로-1-메톡시-4-메틸-벤젠 (39.5g, 0.25mol), N-브로모 숙신이미드 (44.5g, 0.25mol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (0.41g, 2.5mmol)의 용액을 3.5시간 동안 환류시키면서 교반했다. 그 후, 형성된 숙신이미드를 여과하여 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 Et₂O (200ml) 중에 용해시키고 약 100mL로 농축시켰다. 빙욕조에서 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고, 냉각 Et₂O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색의 고체로서 생성물을 수득했다.

수율: 36.Og (61%)

R_f 0.3 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 20:1)

다음의 화합물이 상기한 것과 유사한 방법으로 수득될 수 있다:

(1) 4-브로모메틸-2-클로로-1-메톡시-벤젠

R_f 0.4 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 20:1)

(2) 1-브로모메틸-2-클로로-4-메톡시-벤젠

R_f 0.5 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 20:1)

실시예 IX

2-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

THF (140ml) 중의 수산화나트륨 (4.8g, 120mmol, 미네랄 오일 중의 60%, 오일로부터 펜탄을 이용하여 유리됨)의 빙냉 현탁액에 THF (50ml) 중의 3-옥소-부티 르산 에틸 에스테르 (17.2g, 132mmol)를 첨가했다. 빙욕조를 제거하고 실온에서 0.5시간 동안 용액을 교반한 후, THF (60ml) 중의 1-메톡시-4-브로모메틸-2,3-디플루오로-벤젠 (28.4g, 120mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 Et₂O (300ml)로 연마했다. 에테르 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물을 용매의 증발시킨 후 황색 오일로서 수득했다.

수율: 35.5g (약 80% 순도)

ESI-MS:m/z = 285 [M-H]^-

다음의 화합물이 유사한 방식으로 수득될 수 있다:

(1) 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 345 [M+H]⁺

(2) 2-(4-요오도-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 345 [M-H]^-

(3) 2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

R_f 0.27 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 4:1)

(4) 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 343 [M-H]^-

(5) 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 287 [M+H]⁺

(6) 2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 287 [M+H]⁺

(7) 2-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 253 [M+H]⁺

(8) 2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 269 [M+H]⁺

(9) 2-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 283/285 [M-H]^-(염소)

(10) 2-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 285/287 [M+H]⁺ (염소)

(11) 4,4,4-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

ESI-MS:m/z = 321 [M-H]^-

실시예 X

2-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

Ar 하의 아세토니트릴 (220ml) 중의 3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (4.17g, 32.1mmol) 및 요오드화나트륨 (23.9g, 160mmol)의 빙냉 용액에 3분 동안 염화트리메틸실릴 클로라이드 (20.2ml, 160mmol)를 첨가한 후 2,3-디플루오로-4-메틸-벤즈알데히드 (5.0g, 32.1mmol)를 첨가했다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 연이어 60℃에서 15시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (300ml) 및 물 (200ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 Na₂S₂O₃ 수용액 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:6)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득했다.

수율: 8.4g (97%)

R_f 0.35 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 5:1)

다음의 화합물이 유사한 방식으로 수득될 수 있다:

(1) 2-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

(2) 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

R_f 0.42 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)

(3) 2-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

실시예 XI

4,4,4-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-메톡시-부트-2-에노산 에틸 에스테르

DMF (50ml) 중의 4,4,4-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (6.35g, 19.7mmol) 및 탄산세슘 (9.5g, 28.9mmol)의 20℃ 혼합물에 DMF (20ml) 중의 톨루엔-4-설폰산 메틸 에스테르 (4.5g, 23.7mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 연이어 60℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 희석된 인산을 첨가하고, 생성되는 용액을 Et₂O로 추출했다. 당해 배합 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 잔여물을 산화알루미늄 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 99:1->70:30)로 정제했다.

수율: 6.6g (100%)

ESI-MS:m/z = 337 [M+H]⁺

실시예 XII

4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

EtOH (300ml) 중의 2-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (33.0g, 0.115mol) 및 하이드라진 수화물 (80%, 8.0g, 128mmol)의 용액을 환류에서 2시간 동안 교반했다. 빙욕조에서 냉각시킨 후, 침전물을 수거하고, 냉각 EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득했다

수율: 22.5g (70%)

ESI-MS:m/z = 255 [M+H]⁺

다음의 화합물이 상기와 같이 수득될 수 있다:

(1) 4-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 313 [M+H]⁺

(2) 4-(4-요오도-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 315 [M+H]⁺

(3) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 255 [M+H]⁺

(4) 4-(4-벤질옥시-2-플루오로-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 313 [M+H]⁺

(5) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 255 [M+H]⁺

(6) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 255 [M+H]+

(7) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 221 [M+H]⁺

(8) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 237 [M+H]⁺

(9) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 253/255 [M+H]⁺ (염소)

(10) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

ESI-MS:m/z = 253/255 [M+H]⁺ (염소)

(11) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-올

당해 생성물은 4,4,4-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-메톡시-부트-2-에노산 에틸 에스테르로부터 출발하여 상기 방법에 따라 제조하였다.

ESI-MS:m/z = 289 [M-H]^-

(12) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

(13) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

R_f 0.05 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 5:1)

(14) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

R_f 0.15 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1)

(15) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올

R_f 0.11 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1 :1)

실시예 XIII

3-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸

DMF (2ml) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-올 (0.21g, 0.72mmol) 및 이미다졸 (8.0g, 128mmol)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 (0.13g, 0.86mmol)를 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 건조시키고 용매를 제거했다.

수율: 0.34g (약 80% 순도)

ESI-MS:m/z = 405 [M+H]⁺

실시예 XIV

3-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸

이소프로판올 (2ml) 중의 3-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.27g, 0.67mmol) 및 Ph₃P (0.20g, 0.76mmol)의 현탁액에 톨루엔 (40%, 0.35ml, 0.76mmol) 중의 디에틸 아조디카복실레이트를 첨가했다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 Et₂O로 희석했다. 생성되는 용액을 물 및 NaOH 수용액 (2N)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 99:1->4:1)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.14g (47%)

ESI-MS:m/z = 447 [M+H]⁺

실시예 XV

4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-올

3-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.27g, 0.67mmol), 수성 HCl (1N, 1ml, 1mmol), MeOH (0.5mL) 및 THF (12ml)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척했다. 생성물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 용매를 제거한 후 백색의 고체로서 수득했다.

수율: 0.1Og (100%)

ESI-MS:m/z = 333 [M+H]⁺

실시예 XVI

4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

무수 THF (80ml) 중의 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (2.14g, 8.4mmol), 2,3,4,6-4급-O-벤질-α-D-글루코-피라노스 (4.54g, 8.4mmol) 및 PPh₃ (2.20g, 8.4mmol)의 0℃ 용액에 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트 (40%, 3.85ml, 8.4mmol)를 용액이 2 내지 6℃로 유지되는 속도로 첨가했다. 10분 후, 냉각 욕조를 제거하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 용액을 40℃에서 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 Et₂O (50ml)로 처리했다. 에테르 용액을 -18℃까지 냉각시키고, 생성되는 침전을 분리하고 냉각 Et₂O로 세척했다. 여과물을 Et₂O로 희석하고 NaOH 수용액 (2N), 물 및 염수로 세척했다. MgSO₄ 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 2:1->1:6)에 의해 정제했다. 정제된 생성물을 iPr₂O로부터 재결정화하여 생성물을 백색의 고체로서 수득했다 (<5% α 아노머 (anomer)).

수율: 3.1Og (48%)

ESI-MS:m/z = 777 [M+H]⁺

다음의 화합물이 상응하게 수득될 수 있다:

(1) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 777 [M+H]⁺

(2) 4-(2-플루오로-4-벤질옥시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 835 [M+H]⁺

(3) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 777 [M+H]⁺

(4) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 777 [M+H]⁺

(5) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

Bu₃P 및 1,1'-(아조디카보닐)-디피페리딘이 Ph₃P 및 디에틸 아조디카복실레이트 대신에 이용되었다.

ESI-MS:m/z = 743 [M+H]⁺

(6) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 759 [M+H]⁺

(7) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 775/777 [M+H]⁺(염소)

(8) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 775/777 [M+H]⁺ (염소)

(9) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

(10) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코 피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.24 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1)

(11) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.48 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1)

실시예 XVII

4-(4-요오도-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

무수 THF (80ml) 중의 4-(4-요오도-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (0.70g, 2.23mmol)의 용액에 Ag₂CO₃ (0.65g, 2.36mmol)를 첨가한 후 2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일브로마이드 (1.00g, 2.43mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 어두운 곳에서 밤새 교반한 후 다른 분획의 Ag₂CO₃ (0.75g, 2.72mmol) 및 2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일브로마이드 (1.10g, 2.68mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 더 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/Me0H 1:0->10:1)로 정제하여 백세 고체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.40g (28%)

ESI-MS:m/z = 645 [M+H]⁺

다음의 화합물이 상기한 바와 같이 수득될 수 있다:

(1) 4-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 643 [M+H]⁺

(2) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.46 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1 :1)

실시예 XVIII

4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-트리플루오로메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

물 (5ml) 및 CH₂Cl₂ (25ml) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-올 (1.84g, 5.54 mmol), K₂CO₃ (7.5g, 54.3 mmol) 및 nBu₃BnNCl (0.25g, 0.8mmol)의 용액에 2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일브로마이드 (3.80g, 8.78 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온의 어두운 곳에서 밤새 강하게 교반했다. 그 후, CH₂Cl₂을 첨가하고 유기층을 분리했다. 물 및 1M 인산으로 세척한 후, 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 3:2->0:1)로 정제했다.

수율: 2.42g (약 50% 순도)

ESI-MS:m/z = 663 [M+H]⁺

실시예 XIX

4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

DMF (56ml) 중의 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (2.90g, 3.7mmol) 및 Cs₂CO₃ (12.30g, 37.8mmol)의 20℃의 혼합물에 이소프로필 요오다이드 (1.90ml, 18.9mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)에 붓고, 생성되는 용액을 EtOAc로 추출했다. 배합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 40℃의 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 6:1->1:1)로 정제했다.

수율: 2.1Og (69%)

ESI-MS:m/z = 459 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상응하게 수득할 수 있다:

(1) 4-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 685 [M+H]⁺

(2) 4-(4-요오도-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 687 [M+H]⁺

(3) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 819 [M+H]⁺

(4) 4-(2-플루오로-4-벤질옥시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 877 [M+H]⁺

(5) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 819 [M+H]⁺

(6) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 819 [M+H]⁺

(7) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

브로모-사이클로부탄을 친전자체로서 이소프로필 요오다이드를 대신하여 이용했다.

ESI-MS:m/z = 797 [M+H]⁺

(8) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

실시예 XVIII(7)의 제조에서의 부산물로서 수득되었다.

ESI-MS:m/z = 797 [M+H]⁺

(9) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질- β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

브로모-사이클로부탄이 친전자체로서 이소프로필 요오다이드를 대신하여 이용되었다.

ESI-MS:m/z = 813 [M+H]⁺

(10) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

반응은 염기로서 톨루엔 및 THF 중의 칼륨 헥사메틸디실아지드와 수행되는 것이 바람직하다.

ESI-MS:m/z = 817/819 [M+H]⁺ (염소)

(11) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 817/819 [M+H]⁺ (염소)

(12) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

(13) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질 -β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.65 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1)

(14) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.50 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1)

(15) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.53 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)

실시예 XX

4-(3-플루오로-4-하이드록시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

EtOAc (10ml) 중의 4-(4-벤질옥시-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (0.26g, 0.38mmol) 및 탄소 (0.05g) 상의 10% Pd의 혼합물을 실온에서 수소 대기 (3bar) 하에서 교반했다. 3시간 후, 촉매를 여과하여 분리하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔여물을 Et₂O 중에 용해시키고, 셀라이트 (Celite®) 상에서 여과시키고, 진 공에서 농축시켰다.

수율: 0.22g (97%)

ESI-MS:m/z = 595 [M+H]⁺

실시예 XXI

4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

DMF (3ml) 중의 4-(3-플루오로-4-하이드록시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (0.22g, 0.37mmol) 및 탄산세슘 (0.31g, 0.40mmol)의 현탁액에 에틸 브로마이드 (30㎕, 0.40mmol)을 첨가했다. 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 인산 (0.1M)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1:1)로 정제했다.

수율: 0.18g (78%)

ESI-MS:m/z = 623 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상기와 같이 수득할 수 있다:

(1) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 637 [M+H]⁺

실시예 XXII

4-(2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

EtOH (70ml) 중의 4-(2-플루오로-4-벤질옥시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (2.0g, 2.3mmol) 및 탄소 (1.0g) 상의 20% Pd의 혼합물을 실온의 수소 대기 (50 psi)하에서 교반했다. 2시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/Me0H 10:1->3:1)로 정제했다.

수율: 0.69g (71%)

ESI-MS:m/z = 427 [M+H]⁺

실시예 XXIII

4-(4-트리메틸실릴에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

DMF (5ml) 중의 4-(4-요오도-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (0.31g, 0.45mmol)의 탈기 용액에 Ar 하에서 NEt₃ (0.2ml, 1.43mmol), CuI (0.02g, 0.11mmol), (Ph₃P)₂PdCl₂ (0.05g, 0.07mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.10ml, 0.69mmol)의 순서로 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 생성되는 용액을 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 당해 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 9:1->1:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.18g (64%)

ESI-MS:m/z = 657 [M+H]⁺

생성물의 제조

실시예 1

(1) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

EtOH (50ml) 중의 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-벤질-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (1.80g, 2.2mmol) 및 탄소 (1g) 상의 20% Pd의 혼합물을 실온의 수소 대기 (50 psi)하에서 교반했다. 2.5시간 후, 촉매를 여과하여 분리하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 1:0->4:1)로 정제하여 백색 고 체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.48g (48%)

ESI-MS:m/z = 459 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상기한 바와 같이 수득할 수 있다:

(2) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 459 [M+H]⁺

(3) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 459 [M+H]⁺

(4) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노 스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 459 [M+H]⁺

(5) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 437 [M+H]⁺

(6) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 437 [M+H]⁺

(7) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 453 [M+H]⁺

(8) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 457/459 [M+H]⁺ (염소)

(9) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 457/459 [M+H]⁺ (염소)

(10) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

R_f 0.24 (실리카 겔, CHCl₃/MeOH 9:1)

(12) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

R_f 0.24 (실리카 겔, CH₂Cl₂/Me0H 9:1)

실시예 2

(13) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

MeOH (1ml) 및 THF (1.5ml) 중의 4-(4-에톡시-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸 (0.17g, 0.27mmol)의 빙냉 용액에 LiOH 수용액 (1M, 1.25ml)을 첨가했다. 당해 용액을 빙욕조에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석했다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 진공에서 건조시켜 백색 발포체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.12g (95%)

ESI-MS:m/z = 455 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상기와 같이 수득할 수 있다:

(14) 4-(4-에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

4-(4-트리메틸실릴-에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(2,3,4,6-4급-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸을 상기한 반응 조건에서 반응시켰다.

ESI-MS:m/z = 417 [M+H]⁺

(15) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 469 [M+H]⁺

(16) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

(17) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 495 [M+H]⁺

(18) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1 -1-일옥시-1H-피라졸

R_f 0.29 (실리카 겔, CH₂Cl₂/Me0H 9:1)

실시예 3

(19) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

DMF (3.5ml) 중의 4-(2-플루오로-4-하이드록시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸 (0.20g, 0.47mmol) 및 탄산세슘 (0.16g, 0.50mmol)의 현탁액에 이소프로필 요오다이드 (52㎕, 0.50mmol)를 첨가했다. 주위 온도에서 밤새 혼합물을 교반한 후, 다른 분획의 탄산세슘 (0.10g) 및 이소프로필 요오다이드 (30㎕)를 첨가했다. 실온에서 24시간 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 EtOAc, 인산 (0.1M) 및 염수로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 백색 발포체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.16g (73%)

ESI-MS:m/z = 469 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상기한 바와 같이 수득할 수 있다:

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 455 [M+H]⁺

화합물 (21) 내지 (29)는 본 발명 또는 문헌에서 기술한 방법으로 수득될 수 있다.

실시예 4

(30a) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

2,4,6-트리메틸피리딘 (0.7ml) 중의 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸 (0.23g, 0.50mmol)의 빙냉 용액에 메틸 클로로포르메이트 (42㎕, 0.55mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 빙욕조에서 실온까지 가온하고 밤새 교반했다. 그 후, 용액을 Et₂O로 희석하고, 수성 HCl (1M) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 25:1->3:1)로 정제하여 백색의 고체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.15g (56%)

ESI-MS:m/z = 517 [M+H]⁺

다음의 화합물이 상기와 같이 수득될 수 있다:

(31a) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 513 [M+H]⁺

(32a) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 527 [M+H]⁺

(33a) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 517 [M+H]⁺

(34a) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 527 [M+H]⁺

(35a) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β -D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 513 [M+H]⁺

(36a) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 553 [M+H]⁺

(37a) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 517 [M+H]⁺

(38a) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 517 [M+H]⁺

(39a) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 495 [M+H]⁺

(40a) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 495 [M+H]⁺

(41a) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 511 [M+H]⁺

(42a) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

(43a) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.49 (실리카 겔, CHCl₃/MeOH 10:1)

(44a) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.39 (실리카 겔, CH₂Cl₂/Me0H 19:1)

(45a) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

R_f 0.62 (실리카 겔, CH₂Cl₂/Me0H 9:1)

화합물 (30b), (31b), (32b), (33b), (34b), (35b), (36b), (37b), (38b), (39b), (40b), (41b), (42b), (43b), (44b) 및 (45b)를 상응하게 수득했다.

실시예 5

(46) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D- 글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

2,4,6-트리메틸피리딘 (1mL) 중의 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸 (0.30g, 0.70mmol)의 빙냉 용액에 메틸 클로로포르메이트 (76㎕, 0.80mmol)를 첨가했다. 당해 반응 용액을 빙욕조에서 실온까지 가온하고 밤새 교반했다. 그 후, 용액을 Et₂O로 희석하고, 수성 HCl (1M) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 25:1->3:1)로 정제하여 백색의 고체로서 생성물을 수득했다.

수율: 0.23g (66%)

ESI-MS:m/z = 497 [M+H]⁺

다음의 화합물을 상기한 것과 유사한 방법으로 수득할 수 있다:

(47) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 513 [M+H]⁺

(48) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소부틸옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 541 [M+H]⁺

(49) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-헥스-1-일옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 569 [M+H]⁺

(50) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-페녹시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 561 [M+H]⁺

(51) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 575 [M+H]⁺

(52) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 483 [M+H]⁺

(53) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 511 [M+H]⁺

(54) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 511 [M+H]⁺

(55) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸

ESI-MS:m/z = 559 [M+H]⁺

화합물 (56) 내지 (63)은 상기한 것과 유사한 방법으로 수득될 수 있다.

Claims

(1) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(2) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(3) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(4) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(5) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(6) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(7) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(8) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(9) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(10) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(12) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(13) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(14) 4-(4-에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(15) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(16) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(17) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(18) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(19) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(21) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(22) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(23) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(24) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(25) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(26) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(27) 4-(2,3-디플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(28) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸; 및

(29) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸로 이루어진 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C₁ _-3-알킬)-카보닐, 페닐옥시카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-옥시카보닐로부터 선택되는 그룹으로 아실화된 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자의 대사 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은, 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자의 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키기 위한 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역행시킬 필요가 있는 환자의 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역행시키기 위한 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 백내장 및 미세- 및 대혈관 질병, 예를 들어, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄 질병과 같은 당뇨병 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 증상 또는 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료가 필요한 환자의 상기 증상 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하기 위한 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 체중 감소, 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 촉진을 필요로 하는 환자의 체중 감소, 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 촉진을 위한 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감퇴의 예방, 완화, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장의 인슐린 분비 기능 회복을 필요로 하는 환자의 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감퇴의 예방, 완화, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장의 인슐린 분비 기능 회복을 위한 방법.
제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자의 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방을 위한 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체를 1mg 내지 1000mg의 양으로 포함하는 약제학적 조성물을, 성인 환자의 경우, 1일당 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 증상으로 진단받은 개체인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가

(a) 110mg/dL 초과, 특히 125mg/dL 초과의 공복 혈당 또는 혈청 글루코스 농도;

(b) 140mg/dL 이상의 식후 혈장 글루코스; 및

(c) 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c의 수치

중 1개 또는 2개 이상의 증상을 나타내는 개체인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가

(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) ≥150mg/dL의 혈중 트리글리세라이드 수준,

(c) 여성 환자에서 <40mg/dL 및 남성 환자에서 <50mg/dL의 혈중 HDL-콜레스테롤 수준,

(d) ≥130mmHg의 수축기 혈압 및 ≥85mmHg의 확장기 혈압, 및

(e) ≥110mg/dL의 공복 혈당 수준

중 1개, 2개 또는 3개 이상의 증상을 나타내는 개체인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 메트포르민을 이용한 치료에 금기를 나타내고/내거나 치료 용량의 메트포르민에 대해 내성이 없는 개체인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하나 이상의 항당뇨 약물을 이용한 치료에도 혈당 조절이 불충분한 개체인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸-O-글루코시드 유도체가 제1항에서 정의한 바와 같이, β-D-글루코피라노실 그룹의 6-위치의 하이드록실 그룹의 수소 원자가 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택된 그룹에 의해 치환된 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹으로부터 선택된 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제14항에 있어서, 피라졸-O-글루코시드 유도체의 프로드럭이 제20항 및 제21항에서 정의한 바와 같은 화합물 (30a) 내지 (45a), (30b) 내지(45b) 및 (46) 내지 (63) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는

(64) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(65) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(66) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(67) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(68) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(69) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(70) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(71) 4-(4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(72) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(73) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (29)의 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 용도.
제1항에서와 같이 정의한 화합물 (1) 내지 (29) 그룹, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법에서의 용도를 위한 약제 또는 약제학적 조성물.
(1) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(2) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(3) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(4) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(5) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(6) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(7) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(8) 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(9) 4-(2-클로로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(10) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(11) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(12) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(13) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(14) 4-(4-에티닐-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(15) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(17) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(18) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸;

(19) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸; 및

(20) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-β-D-글루코피라노스-1-일옥시-1H-피라졸,

또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C₁ _-3-알킬)-카보닐, 페닐옥시카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-옥시카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제18항에 있어서, β-D-글루코피라노실-그룹의 6-위치의 하이드록실 그룹의 수소 원자가 (C₁ _-3-알킬)카보닐, (C₁ _-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 벤질카보닐로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는 프로드럭인 것을 특징으로 하는 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,

(30a) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(30b) 4-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(31a) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(31b) 4-(3-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(32a) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(32b) 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(33a) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(33b) 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(34a) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(34b) 4-(2-플루오로-4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에 톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(35a) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(35b) 4-(2-플루오로-4-에톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(36a) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(36b) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(37a) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(37b) 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(38a) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(38b) 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(39a) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(39b) 1-사이클로부틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-O-에톡시카 보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(40a) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(40b) 1-사이클로프로필메틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-5-메틸-3-(6-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(41a) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(41b) 1-사이클로부틸-4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(42a) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(42b) 4-(4-브로모-3-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(43a) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(43b) 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(44a) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(44b) 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카 보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(45a) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-메톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(45b) 4-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(46) 4-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(47) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(48) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소부틸옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(49) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-헥스-1-일옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(50) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-페녹시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(51) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질옥시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(52) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-아세틸-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(53) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(54) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-이소프로필카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(55) 4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-벤질카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(56) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(57) 4-(4-브로모-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β- D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(58) 4-(4-에틸-벤질)-1-사이클로부틸-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(59) 4-(4-에틸-벤질)-1-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(60) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-트리플루오로메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(61) 4-(4-이소프로폭시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸;

(62) 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보 닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸; 및

(63) 4-(4-에틸-벤질)-1-이소프로필-5-메틸-3-(6-O-에톡시카보닐-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-1H-피라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 피라졸-O-글루코시드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.