CN101222900A - 蛋白酶体抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用肉桂酸酯化合物抑制蛋白酶体活性的方法及组合物。这些肉桂酸酯化合物可以配制为用于皮肤障碍如银屑病的局部或全身性使用。

Description

蛋白酶体抑制剂及其用途
发明领域
本发明涉及通过蛋白酶体调节来治疗皮肤障碍。
发明背景
银屑病是一种未知病因的皮肤障碍。其特征在于疼痛、搔痒、手灵巧性降低、美容问题如显著的手、腿或面部损伤。其他皮肤症状如痤疮、脂溢性皮炎以及年龄老化和/或光老化引起的皮肤损伤，可能出现具有相似的症状，而且常常根据其受害者的疼痛来判断。
迄今为止，不能治愈银屑病，仅有抑制性治疗(Greaves等人，(1995)，DrugTherapy，332：581-588)。现有的治疗减少了银屑病的严重度和程度，使其不再实质上干扰患者的工作、幸福，或者个人或社会生活。
目前，对银屑病的局部和全身治疗均可使用，其取决于疾病的严重度。银屑病的局部治疗使用软化剂、溶角蛋白剂、煤焦油、蒽林(anthralin)、强效的皮质激素介质和calpotriene。全身治疗用于患有体力上、社交上或经济上无能力的银屑病患者，其对于局部治疗没有响应。一般地，全身治疗使用以紫外线B辐射的光疗。选择性地，可以使用光化学疗法，其将光敏化药物甲氧沙林和紫外线A光疗(PUVA)、甲氨蝶呤、依曲替酯、全身皮质激素及环孢霉素A结合使用。然而，这些局部和全身治疗具有易变的效力和不期望的副作用。类似的治疗已经尝试用于痤疮、脂溢性皮炎及年龄老化和/或光老化引起的皮肤损伤，其成功同样有限。
因此，对于避免与当前使用的局部或全身治疗有关缺点的有效的皮肤障碍的治疗，存在需要。更具体地，需要对于银屑病、痤疮、脂溢性皮炎以及由年龄老化和/或光老化引起的皮肤损伤的有效治疗，其不具有当前使用的局部或全身治疗的相同缺点。
发明概述
在某种程度上，本发明是基于这样的发现，从巴拉圭茶(mate tea)中分离的肉桂酸酯化合物显示了蛋白酶体调节活性，尤其是蛋白酶体抑制活性。这些化合物可以局部或全身性地用于治疗与蛋白酶体活性有关的病症。例如，分离的肉桂酸酯化合物可以局部用于多种皮肤障碍如银屑病。肉桂酸酯化合物还可以全身性用于与异常的蛋白酶体功能有关的那些障碍如皮肤障碍(例如，银屑病、痤疮等)、某些癌前状态如骨髓异常增生症状以及癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、上皮癌或HIV。
因此，一方面，本发明涉及含有抑制蛋白酶体活性有效量的肉桂酸酯化合物的组合物。肉桂酸酯化合物是一种连接于芳香基团的三碳羧酸。在一个实施方案中，所述肉桂酸酯化合物具有如以下结构I所示的一般结构：
Figure S200680026253XD00021
        结构I
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X5独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
在另一实施方案中，肉桂酸酯化合物具有以下如结构II所示的一般结构：
Figure S200680026253XD00022
       结构II
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X4独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
肉桂酸酯化合物的一个实例是咖啡酰酯，其中咖啡酰酯中酯的数目范围是约1-6，或约3-5。酯的数量影响肉桂酸酯化合物的活性，如增加或改善抑制蛋白酶体活性的效力。咖啡酰酯的实例包括，但不限于5-咖啡酰奎尼酸(quinic acid)、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物。
另一方面，本发明涉及包含与用于局部给药的药学上可接受的载体组合的咖啡酰酯的组合物。咖啡酰酯是以有效治疗皮肤病症如银屑病、痤疮、红斑和湿疹的剂量存在。用于该组合物的咖啡酰酯可以是3，5-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物，并可以约0.01％-10％范围的浓度存在。
在本发明的另一个方面，与上述肉桂酸酯化合物有关的化合物可以呈现出蛋白酶体调节活性。特别地，本发明涉及可用于调节蛋白酶体活性的酚抗氧化剂。更具体地，由Ciba Specialty Chemicals生产的IRGANOX家族的酚抗氧化剂的使用是本发明关注的。
在又一个方面，本发明涉及治疗与蛋白酶体活性有关的障碍的方法，该方法是通过给药含有抑制蛋白酶体活性有效量的肉桂酸酯化合物的组合物，从而抑制蛋白酶体活性，治疗所述障碍。含有肉桂酸酯化合物的组合物可以局部施用，以治疗皮肤障碍如银屑病、痤疮、红斑痤疮和湿疹。选择性地，含有肉桂酸酯化合物的组合物可以全身给药，以治疗与异常蛋白酶体活性有关的障碍如皮肤障碍(例如，银屑病、痤疮等)、自身免疫性疾病(例如，狼疮、关节炎和多发性硬化、癌前状态(例如，骨髓增生异常症状)、癌症(例如，膀胱癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、上皮癌)、人免疫缺陷病毒(HIV)及移植排斥。
附图简述
图1描述了从巴拉圭茶中分离的蛋白酶体抑制剂的化学结构；
图2描述了图1的蛋白酶体抑制剂的衍生化学结构；
图3A描述了在体外，同新绿原酸(neochlorogenic acid)相比，3，5-二咖啡酰奎尼酸对于蛋白酶体功能的作用；
图3B描述了在体内3，5-二咖啡酰奎尼酸和新绿原酸对蛋白酶体功能的作用；
图3C描述了同新绿原酸(Neo)对于Jurkat细胞中对细胞周期进程的作用相比，3，5-二咖啡酰奎尼酸(3，5-DCQ)在体外对于蛋白酶体功能的作用；
图4描述了PTTC对于SVR细胞增殖的作用；且
图5描述了PTTC抑制糜蛋白酶样蛋白酶体抑制剂；
图6描述了GgIP3K-A/PTTC抑制糜蛋白酶样蛋白酶体抑制剂；
图7A-7F描述了本发明酚抗氧化剂蛋白酶体抑制剂样本的化学结构。
发明详述
现在将要描述本发明某些示例性的实施方案，以提供对本文公开的方法和组合物的结构、功能、制造以及用途的原理的总体理解。本领域技术人员将理解，在此具体描述的方法和组合物是非限制性的示例性实施方案并且本发明的范围仅仅是由权利要求定义。在某一示例性的实施方案中举例说明或描述的有关特征可以结合其他实施方案的特征。本发明的范围意在包含这样的改变和变化。
一方面，本发明涉及使用肉桂酸酯化合物来调节蛋白酶体活性。肉桂酸酯是连接至5或6环芳香基团如苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基、吡咯基(pyrolyl)、吡唑基和喹啉基的三碳羧酸。
植物提取物是化学预防、抗血管形成和抗肿瘤药物的主要来源。这些提取物包括以少量存在的有效药物，以及构成人饮食主要部分的化合物。这些化合物防止恶性肿瘤发展的机理并未被完全理解。缺乏已知的机理使得合成同族物(congener)的分离与合理设计困难，因为没有足够的体外试验，构效关系所需的结构特征难以确定。
将Ras-转化的内皮细胞用作筛选工具来分离可能具有抗肿瘤或抗血管形成活性或者兼具两种活性的天然存在的化合物(Arbiser等人，(1998)MoI.Med.4，376-383；Arbiser等人，(1999)J.Am.Acad.Dermatol.40，925-929)。使用这样的试验方法，从植物Ilex paraguayensis中获得部分纯化的提取物。将这些提取物进行化学表征且发现其含有肉桂酸酯化合物，尤其是奎尼酸的咖啡酰酯。
将从巴拉圭茶中分离的肉桂酸酯化合物以如下结构I表示：
        结构I
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，并且其中X1-X5独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
在一个实施方案中，3碳链或芳香环上的氢原子可以用以下基团取代，所述基团选自卤素、羟基、醚基团、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫酯基团、氨基、酰胺基。
从巴拉圭茶中分离的另一种肉桂酸酯化合物由以下结构II表示：
Figure S200680026253XD00052
       结构II
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X4独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
肉桂酸酯化合物的一个实例是咖啡酰酯，其含有羟酸基团。图1显示了咖啡酰酯的一些实例，包括但不限于5-咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物。肉桂酸酯化合物类的其他结构类似物或衍生物在图2中显示。这些类似物和衍生物可以使用常规化学合成技术来修饰这些结构的官能团得到。这些修饰可以用于增加或加强肉桂酸酯化合物的活性，如增加所述化合物的抑制效力。
在本发明的另一个实施方案中，结构上与本发明肉桂酸酯化合物相关的酚抗氧化剂可用于调节蛋白酶体活性。与本发明肉桂酸酯化合物相关的酚抗氧化剂的一个实例是由Ciba Specialty Chemicals生产的IRGANOX类酚抗氧化剂。在图7A-7F中示出了本发明所关注的某些IRGANOX化合物的结构。这些化合物可以包括，但不限于CibaIRGANOX1010、CibaIRGANOX245DW、CibaIRGANOX1035、CibaIRGANOX565、CibaIRGANOX1076、CibaIRGANOX1425、CibaIRGANOX1098、CibaIRGANOX1520、CibaIRGANOX1135、CibaIRGANOX1726、CibaIRGANOX1330、CibaIRGANOX5057、CibaIRGANOX245和CibaIRGANOXHP 2225。还包括酚抗氧化剂如CibaIRGANOXB 215、CibaIRGANOXB 612、CibaIRGANOXB 225和CibaIRGANOX1171的组合。
本发明还关注某些硫协同(thiosynergistic)的抗氧化剂如CibaIRGANOXPS 800和CibaIRGANOXPS 802作为蛋白酶体活性调节剂的用途。
发现本发明的化合物可抑制蛋白酶体活性。蛋白酶体是为所有真核细胞共有的大的环形或圆柱形的多组分复合体(Tanaka等人(1995)New Biol.4：173-187)。蛋白酶体，由于其蛋白质降解活性，已经与多种重要细胞功能相关，包括DNA修复、细胞周期进程、信号转导、转录、肿瘤生成、发育组织的生长和萎缩、通过代谢途径的底物流动、异常蛋白质的选择性消除、抗原加工和抗原呈递(Finley等人，(1991)Annu Rev Cell Bioll 7：25-69)。蛋白酶体经历了广泛的修饰以适合其不同功能。这是通过加入和取代个别亚单位和通过重组而实现的。20S蛋白酶体提供了具有催化降解力的蛋白酶体，其是良好表征的。20S蛋白酶体的核心由7种不同的α和β亚单位的各自两份组成，其排列为四个叠加的环(α7β7β7α7)。
越来越多的证据证实，由于正常老化过程的结果，身体逐渐地丧失足够降解突变或错折叠蛋白的能力。氧化应激认为是有助于蛋白质通过细胞内蛋白质的氧化和硝化而降解的过程，该过程使蛋白质倾向于交联和聚集。这样聚集的蛋白质是对于蛋白酶体的降解是更具耐受性的，并且可以引起蛋白酶体功能的抑制。通过蛋白酶体自身的氧化作用，还可以更直接地引起减少蛋白酶体的活性(Keller等人.(2000)Meek Ageing Dev.113：61-70)。错折叠蛋白质的聚集可以引起蛋白酶体中的大量改变，其可能导致异常的免疫激活和细胞凋亡的细胞死亡。
通过关键炎性调节剂如Jak3激酶和IkappaB的调节，蛋白酶体的功能障碍可能在炎性过程中起重要作用(Kwon等人，(1998)Diabetes，47：583-91；Rivett，(2000)J.Pept.Set，6：478-88；Yu等人，(1997)J.Biol.Chem.，272：14017-20)。
如以下实施例所示，发现咖啡酰酯3，5-二咖啡酰奎尼酸抑制从Jurkat T细胞提取物中纯化的20S蛋白酶体和26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。此外，3，5-二咖啡酰奎尼酸处理完整的Jurkat T细胞引起了在细胞周期G2/M阶段的生长停滞。与此相反，鉴定为5-咖啡酰奎尼酸(新绿原酸)的部分，包含少得多的蛋白酶体-抑制活性，未能引起Jurkat T细胞中的G2/M停滞。这一发现提示，蛋白酶体活性可能取决于肉桂酸酯部分的数量。将具有大量的酯的肉桂酸四酯(季戊四醇四(3，5-二-叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸酯，PTTC)用作对照并发现其具有抗蛋白酶体的活性。使用类似的实验检测本发明的咖啡酰酯，发现其显示出对蛋白酶体的抑制作用。此外，数据显示，带有两个酯基的咖啡酰酯比带有一个酯基的咖啡酰酯具有更高的抑制活性。因此，酯的数量改变了肉桂酸酯化合物的活性，如增加或改善抑制蛋白酶体活性的能力。在一个实施方案中，可以修饰咖啡酰酯来增加酯的数量至1-6或3-5的范围。
本发明的化合物可以用于治疗大量的皮肤病学障碍如恶性疾病血管肉瘤、血管内皮瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤及卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)，以及非恶性疾病或病症银屑病、淋巴管生成(lymphangiogenesis)、儿童血管瘤、斯德奇-韦伯综合征、寻常疣、神经纤维瘤病、结节状硬化、脓性肉芽肿、隐性营养不良性大疱性表皮松解(recessivedystrophic epidermolysis bullosa)、静脉性溃疡(venous ulcers)、痤疮、红斑痤疮、湿疹、传染性软疣、脂溢性角化病(seborrheic keratosis)和光化性角化病(actinic keratosis)。可用本发明的化合物治疗的其他障碍包括，但不限于自身免疫性疾病如狼疮、关节炎、多发性硬化、癌前状态如骨髓增生异常症状，癌症如膀胱癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、上皮癌，HIV和移植排斥。
含有本发明化合物的药物组合物可以基于具体的应用来制备。应用可以是局部的、局限性的或全身性的。任何这些组合物还可以包括防腐剂、抗氧化剂、抗生素、免疫抑制剂及对被处理的正常组织不产生有害作用的其他生物学上或药学上有效的试剂。
局部或全身给药的组合物通常包括惰性稀释剂。胃肠外、皮内、皮下或局部用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以封装在安瓿、由玻璃或塑料制得的一次性注射器或多剂量小瓶中。
在一个实施方案中，可以使用全身性载体。抑制剂可以胃肠外或肠内全身性给药。所述组合物可以采用输注泵给药，例如用于递送胰岛素或者对特定的器官或肿瘤化疗的类型的输注泵；通过注射给药或通过使用控制释放或缓慢释放制剂的沉积给药。在优选的全身性实施方案中，将药物口服给药，如果需要，将所述药物置于肠溶性载体中以在通过胃时保护药物。
本发明的化合物可以用载体如盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以注射方式全身性给药，或在抑制剂如沙利度胺的情况下，以片剂或胶囊的形式口服全身性给药。所述片剂或胶囊可以包含任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄芪胶(gum tragacanth)或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或氢化植物油；或者助流剂如胶体二氧化硅。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的物质之外，其可以含液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位物理形式的多种其他物质，例如糖、虫胶或其他肠溶药物包衣。
在另一个实施方案中，可以使用局限或局部载体。也可以将所述抑制剂局部地或局限地施用，以如盐水或PBS的载体形式，以软膏剂或凝胶剂的形式，以透皮贴剂或绷带的形式，或以控制释放或缓慢释放制剂的形式。局部给药可以通过在受伤位点注射，或通过在受伤处局部喷雾。所述抑制剂可以吸附入用于直接施用于伤口的绷带中，或从所述位点处的缝合线或纤维(staple)释放。把化合物掺入控制释放或缓慢释放制剂是公知的。
对于局部施用而言，本发明的化合物可以与载体结合从而基于期望的活性在施用的位点递送有效的剂量。局部组合物可以施用于皮肤来治疗疾病如银屑病。所述载体可以是软膏、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂、气雾剂、栓剂、衬垫或凝胶棒的形式。使用软膏剂或凝胶剂的局部组合物由在眼科可接受的赋形剂中的有效量的血管生成抑制剂组成，所述赋形剂如缓冲盐水、矿物油、植物油如玉米油或花生油、凡士林、Miglyol 182、醇溶液或脂质体或脂质体样产品。
在用于控制释放的一种形式中，将所述组合物与生物相容性的聚合物植入物结合给药，其在控制时间期间内于选择的位点释放血管生成抑制剂。优选的生物可降解的聚合材料的实例包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙酸乙烯酯及其共聚物和混合物。优选的非生物降解的聚合材料的实例包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物。这些材料可以使用标准技术如微球、微囊、片、盘、薄板和纤维制备。
可以调节剂量用法从而提供期望的最佳反应(例如，治疗反应或预防反应)。例如，可以单次快速灌注给药，可以随时间给予若干分开的剂量或者可以如治疗的紧急状况所指示的，按比例减少或增加剂量。特别有利的是，为易于给药和剂量一致性，以剂量单位形式配制胃肠外组合物。本文所使用的剂量单位形式指的是适于作为用于被治疗的哺乳动物受试者的单一剂量的物理上离散的单元；每个单元含有计算的产生期望治疗效果的预定量活性化合物以及所需的药用载体。本发明剂量单位形式的规格取决于和直接依赖于(a)所述活性化合物的独特性质和要取得的特定治疗或预防效果，以及(b)配合该用于治疗个体敏感性的活性化合物领域的固有限制。
本发明药理学试剂的治疗或预防有效量的示例性、非限制性的范围是载体中约0.01-10％，或是1-5％的组合物。应注意的是，该剂量值可以随要减轻症状的类型和严重度而变化。还应理解的是，对于任何特定的受试者而言，具体的剂量用法应当是随时间根据个体需要以及管理或监督组合物给药的人员的专业判断来调节的，并且在此给出的剂量范围仅仅是示例性的，而不意在限制所要求保护的组合物的范围或实施。
以下实施例用来说明本发明的原理和实施。在本发明的范围和精神之内的很多其他实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
实施例
实施例1从巴拉圭茶中分离和表征蛋白酶体抑制剂
该实施例说明了从巴拉圭茶中分离具有蛋白酶体抑制活性的化合物所需的方法和材料，并描述了测定已分离的化合物效果的方法和试验。
(i)制备巴拉圭茶提取物
粉状的巴拉圭茶(Chimarrao Laranjeiras Puraerva，Cascavel，Brazil)。通过在500ml的水中煮沸30分钟提取巴拉圭茶(100g)。季戊四醇四(3，5-二-叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸酯)(PTTC)是从Aldrich Chemical Co(St Louis，MO)获得的。一旦冷却，将粗制的水提取物首先通过0.45微米的过滤器过滤，并进一步过滤以排除大于3000MW的物质。
将过滤的水提取物冻干成干粉，将该干粉溶解于蒸馏水中，并用HPLC分析，收集5个馏分。冻干HPLC馏分。各个馏分重建成10mg/ml溶液，试验抑制SVR细胞增殖的能力。
(ii)细胞增殖试验
将SVR细胞(1×104)在24-孔板中放置24小时。然后，培养基换成含有浓度为10mg/ml的纯化提取物的DMEM。将细胞暴露于药物72小时，用Coulter计数器(Coulter，Hialeah，FL)根据Lamontagne等人的方法(LaMontagne等人，(2000)Am.J.Pathol.157，1937-1945)计数。滤过的巴拉圭茶的水提取物对SVR内皮发挥强抑制效应。为了测定负责的巴拉圭茶的组分，将水提取物通过HPLC分馏，评估馏分抑制SVR细胞增殖的能力。显示了最有效的抑制作用的馏分是馏分T-2、T-5和T-6。T-2、T-5和T-6的结构用质子NMR和质谱分析法说明(图1)。发现馏分T-2是5-咖啡酰奎尼酸(新绿原酸)，馏分T-5是3，5-二咖啡酰奎尼酸，馏分T-6是3，4-二咖啡酰奎尼酸。化合物的NMR谱如下所示。
(iii)一般的分光镜和光谱测定法
NMR谱以CD3OD记录在Bruker DRX 400分光计上，该分光计在1H的400MHz和13C的100MHz下操作，梯度运行，使用残留溶剂峰作为内标。HRESIMS数据是在Bruker BioAPEX 30es (NCNPR，University ofMississippi)上获得。
5-咖啡酰奎尼酸14(5-CQ；T-2；新绿原酸)：1H NMR(CD3OD，400MHz)：d7.58(1H，d，J＝15.9Hz，H-7′)，7.05(1H，d，J＝1.2Hz，H-2′)，6.94(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz，H-6′)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz，H-5′)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz，H-8′)，5.37(1H，br d，J＝4.8Hz，H-5)，4.18(1H，m，H-3)，3.66(1H，dd，J＝8.6，3.2Hz，H-4)，2.17(3H，m，H-6ax，H-6eq，H-2eq)，1.97(1H，dd，J＝13.2，10.4Hz，H-2ax)；1C NMR(CD3OD，100MHz)：d 178.4(C，C-7)，169.2(C，C-9′)，149.5(C，C-4′)，147.0(CH，C-7′)，146.8(C，C-3′)，128.1(C，C-1′)，123.0(CH，C-6′)，116.6(CH，C-5′)，115.9(CH，C-2′)，115.2(CH，C-8′)，75.5(C，C-1)，75.0(CH，C-4)，73.2(CH，C-5)，68.3(CH，C-3)，41.7(CH2，C-2)，36.8(CH2，C-6).HRESIMS m/z 377.0807[M+Na]+(对于C16H1809Na的计算值，377.0843)。
3，5-二咖啡酰奎尼酸14(3，5-DCQ；T-5)：1HNMR(CD3OD，400MHz)：d7.62(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′或H-7″)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′或H-7″)，7.07(2H，br s，H-2′，-2″)，6.97(2H，m，H-6′，H-6″)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′，H-5″)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz，H-8′或H-8″)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz，H-8′或H-8″)，5.44(1H，m，H-3)，5.40(1H，br d，J＝5.9Hz，H-5)，3.99(1H，dd，J＝7.4，3.1Hz，H-4)，2.34-2.15(4H，m，H-2，H-6)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：d177.5(C，C-7)，168.5(C，C-9′或C-9″)，168.3(C，C-9′或C-9″)，149.7(2C，C-4′，C-4″)，147.4(CH，C-7′或C-7″)，147.2(CH，C-7′或C7″)，146.9(2C，C-3′，C-3″)，128.0(2C，C-1′，C-1″)，123.2(CH，C-6′或C-6″)，123.1(CH，C-6′或C-6″)，116.6(2CH，C-5′，C-5″)，115.7(1C各自，d，C-2″)，115.5(1C各自，d，C-2′)5 115.4(1C各自，d，C-8″)，115.2(1C各自，d，C-8′)，74.8(C，C-1)。72.6(CH，C-5)，72.2(CH，C-3)，70.7(CH，C-4)，37.7(CH2，C-2)，36.1(CH2，C-6).HRESIMS m/z539.1160[M+Na]+(对于C25H24O12Na的计算值，539.1116)。
3，4-二咖啡酰奎尼酸14(3，4-DCQ；T-6)：1HNMR(CD3OD，400MHz)：d7.60(1H，d，J＝15.9Hz，H-7′或H-7″)，7.52(1H，d，J＝15.9Hz，H-7′或H-7″)，7.03(1H，br s，H-2′或H-2″)，7.01(1H，br s，H-2′或H-2″)，6.91(2H，m，H-6′，H-6″)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′，-5″)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz，H-8′或H-8″)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz，H-8′或H-8″)，5.64(1H，m，H-3)，5.14(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz，H-4)，4.39(1H，m，H-5)，2.32-2.11(4H，m，H-25 H-6)；13CNMR(CD3OD，100MHz)：d 176.8(C，C-7)，168.7(C，C-9′或C-9″)，168.4(C，C-9′或C-9″)，149.7(2C，C-4′，C-4″)，147.7(2CH，C-7′，7″)，146.8(2C，C-3′，C-3″)，127.7(2C，C-1′，C-1″)，123.3(2CH，C-6′，C-6″)，116.6(2CH，C-5′，C-5″)，115.3(2CH，C-2′，C-2″)，114.8(2CH，C-8′，C-8″)，76.3(C，C-1)，75.8(CH，C-4)，69.4(CH，C-5)，69.1(CH，C-3)，39.4(CH2，C-2)，38.4(CH2，C-6)。
发现HPLC馏分分别是5-咖啡酰奎尼酸(5-CQ；新绿原酸)、3，5-二咖啡酰奎尼酸(3，5-DCQ)和3，4-二咖啡酰奎尼酸(3，4-DCQ)。HPLC分离的化合物的1H和13C NMR分光镜数据经鉴定为三奎尼酸衍生物。各个代谢产物中相对量的咖啡酰酯基团，从各化合物的13C NMR光谱中观察到的特征性酯羰基碳共振的数目来看是明显的。5-CQ(新绿原酸)的13C NMR光谱包含游离羧酸的一个碳共振(对于C-7的178.4ppm)及单个酯羰基的一个碳信号(对于C-9′的169.2ppm)。两个二咖啡酰奎尼酸衍生物的二取代的性质从3，5-DCQ(对于C-9′的168.5，对于C-9″的168.3ppm)和3，4-DCQ(对于C-9′的168.7，对于C-9″的168.4)的13C NMR谱中存在的两个分离的酯羰基共振来看是明显的。基于各个咖啡酰基取代的奎尼酸衍生物的1H NMR谱中的带有氧的α-次甲基质子信号的特征性低磁场化学位移(1ppm或更大)，鉴定了咖啡酰酯部分的取代方式。因为所有的是先前报道的已知化合物，所以不需要说明各个代谢产物的详细结构。此外，5-CQ(C16H18O9)和3，5-DCQ(C25H24O12)的分子组合物是分别通过各个化合物的钠加合物的高分辨率ESIMS分析证实的。
实施例2：HPLC-纯化的巴拉圭茶馏分抑制纯化的2OS蛋白酶体活性
该实施例描述了如何分析巴拉圭茶的分离馏分在体外的抑制效应，使用纯化的2OS蛋白酶体。纯化2OS蛋白酶体的糜蛋白酶样活性是根据先前的描述测定的(Nam等人，(2001)J.Biol.Chem.276，13322-13330)。简言之，纯化的原核2OS蛋白酶体(0.5μg)是在37℃下使用含20μM的荧光肽底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC的100μl的试验缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5)孵育30分钟，所述试验缓冲液含有或不含有标明浓度的巴拉圭茶馏分。在孵育之后，使用具有380nm的激发过滤器和460nm的发射过滤器(Bio-Rad)的多孔板VersaFluorTM Fluorometer测量产生的水解7-酰氨基-4-甲基-香豆素(AMC)基团。
奎尼酸酯类似于蛋白酶体抑制剂(-)-表儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)[(-)-EGCG]，因为它们含有酯化成多羟基化的脂肪族环的羟基化的芳香族羧酸(图3)。基于这种相似性和先前发现表儿茶素没食子酸酯是蛋白酶体的抑制剂(Ren等人，(2000)Oncogene 19，1419-1427；Nam等人，(2001)J.Biol.Chem.276，13322-13330))，评估馏分T-2、T-5和T-6抑制蛋白酶体功能的能力。为了确定奎尼酸酯抑制蛋白酶体活性的能力，使用纯化的2OS蛋白酶体进行荧光底物活性测定。表儿茶素没食子酸酯(EGCG，Sigma Chemical Company，St Louis，MO)用作蛋白酶体抑制的阳性对照。为了确保完全抑制蛋白酶体，使用100μM的EGCG。以三种不同浓度测试化合物3，5-二咖啡酰奎尼酸(3，5-DCQ)抗蛋白酶体活性：20、100和200μg/ml，其分别对应于37、183和366μM(图4)。3，5-DCQ的IC50值已确定为约64μM。相比之下，发现新绿原酸弱得多，对于纯化的2OS蛋白酶体具有大约564μM的IC50值(图4)。馏分T6(3，4-DCQ)的效力介于3，5-DCQ和新绿原酸的效力之间：在100μM时，馏分T-5、T-6和T-2分别抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性60％、40％和21％。这些数据揭示了在测试的所有结构上相关的物质中，3，5-DCQ具有最大的蛋白酶体-抑制剂活性(图5)。
进行另外的实验以研究咖啡酰酯作为抑制肌醇-1，4，5-三磷酸酯3激酶活性的有用化合物的作用。根据Mayr等人，(2005)J.Biol.Chem.280：13229-13240(在此引入作为参考)所述的进行试验。在该试验中，PTTC显示出抑制IP-3激酶活性，如图6所示。本发明的肉桂酸酯可能是以相似的方式起作用，以抑制IP-3激酶活性。在HIV中，激酶活性的抑制可能是重要的。因此，本发明的化合物可以单独使用来治疗HIV，或者与现有的治疗方法结合来治疗HIV。
实施例3：在Jurkat T细胞提取物中使用HPLC-纯化的巴拉圭茶馏分抑 制蛋白酶体活性
该实施例描述了如何分析巴拉圭茶的分离馏分在体内的抑制效应，使用Jurkat癌细胞系的细胞提取物。将Jurkat T细胞的全细胞提取物(20μg)在37℃下使用含20μM的荧光肽底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC的100ml的试验缓冲液孵育60分钟，所述试验缓冲液含有或不含有标明浓度的巴拉圭茶馏分。如上所述定量水解的AMCs。
试验3，5-DCQ和新绿原酸抑制Jurkat细胞提取物中的26S蛋白酶体活性的能力。结果表明，3，5-DCQ在20μg/ml(37μM)时抑制蛋白酶体活性约50％，在100μg/ml(183μM)时抑制蛋白酶体活性约85％，其几乎与100μM EGCG一样有效。在该试验中，新绿原酸(5-CQ)也能够抑制蛋白酶体活性(20μg/ml或56μM时为约30％，在100μg/ml或282μM时为约75％)，尽管其效力弱于3，5-DCQ。该数据进一步证明，3，5-DCQ能够抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。
为了研究馏分对于细胞周期的抑制效应，通过流式细胞术分析暴露于各个馏分的Jurkat T细胞。基于DNA含量的细胞周期分析是根据先前的描述(参见Nam等人，2001年)进行的。细胞周期分布显示为含有用碘化丙锭染色判断的G1、S、G2和M DNA的细胞的百分比。
基于用2或20μg/ml浓度的各个化合物处理Jurkat T细胞24小时，3，5-DCQ和新绿原酸的蛋白酶体-抑制效力鉴定为与体内生长-抑制活性相关。在处理之后，采集细胞并通过流式细胞术分析。在细胞周期的G2/M阶段，2μg/ml的3，5-DCQ产生很轻微的Jurkat细胞停滞，而20μg/ml时增加G2/M种群几乎10％。相比之下，相同浓度的新绿原酸没有作用。该数据揭示，3，5-DCQ抑制完整肿瘤细胞中的蛋白酶体，导致G2/M停滞。
该巴拉圭茶衍生物的研究揭示，蛋白酶体抑制剂可以通过改变醇并产生多个酯基团来合成。作为蛋白酶体抑制剂的聚肉桂酸酯的研制可以能导致局部和全身的蛋白酶体抑制剂的研制，所述局部和全身的蛋白酶体抑制剂可用于炎性和瘤性障碍，而没有局部用糖皮质激素的副作用。
本领域技术人员基于上述的实施方案将理解本发明的进一步特征和优点。因此，除了后附的权利要求指出之外，本发明不受限于特定显示和描述的内容。将本文引用的所有出版物和参考文献在此清楚地以全文引入作为参考。

Claims (26)

1.一种含有有效量的肉桂酸酯化合物的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物抑制蛋白酶体活性。
2.权利要求1的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。
3.权利要求1的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物是：
Figure S200680026253XC00011
         结构I
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X5独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基团、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
4.权利要求1的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物是
Figure S200680026253XC00012
        结构II
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X4独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
5.权利要求1的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物是咖啡酰酯。
6.权利要求5的组合物，其中所述的咖啡酰酯中酯的数目是约1-6。
7.权利要求5的组合物，其中所述的咖啡酰酯选自5-咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物。
8.权利要求1的组合物，进一步含有适合局部递送的载体。
9.权利要求1的组合物，进一步含有适合全身性递送的载体。
10.一种组合物，含有与用于局部给药的药学上可接受的载体结合的咖啡酰酯，其中所述的咖啡酰酯以有效治疗皮肤障碍的剂量存在，所述皮肤障碍选自银屑病、痤疮、红斑痤疮和湿疹。
11.权利要求10的组合物，其中所述的咖啡酰酯是3，5-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物。
12.权利要求10的组合物，其含有浓度范围为约0.01％-10％的咖啡酰酯。
13.一种治疗与蛋白酶体活性有关的障碍的方法，所述方法包括，给药包含有效量的肉桂酸酯化合物的组合物，其中所述的肉桂酸酯化合物与蛋白酶体相互作用从而抑制蛋白酶体活性，其中所述蛋白酶体活性的抑制治疗所述障碍。
14.权利要求13的方法，其中所述的肉桂酸酯化合物抑制所述蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。
15.权利要求13的方法，其中所述的肉桂酸酯化合物是：
Figure S200680026253XC00021
        结构I
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X5独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
16.权利要求13的方法，其中所述的肉桂酸酯化合物是：
       结构II
其中W选自甲基、烷基、亚甲基、胺基、酰基、羰基、氧原子、硫原子，且其中X1-X4独立地选自氢原子、卤素、羟基、醚基、烷基、芳基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、氨基、酰胺基和OR基团，其中R是肉桂酸酯、二氢肉桂酸酯和羟基。
17.权利要求13的方法，其中所述的肉桂酸酯化合物是咖啡酰酯。
18.权利要求17的方法，其中所述的咖啡酰酯中酯的数目是约1-6。
19.权利要求18的方法，其中所述的咖啡酰酯选自5-咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸及其类似物或衍生物。
20.权利要求13的方法，其中所述与蛋白酶体活性有关的障碍是皮肤障碍，该皮肤障碍选自银屑病、淋巴管生成、儿童血管瘤、斯德奇-韦伯综合征、寻常疣、神经纤维瘤病、结节状硬化、脓性肉芽肿、隐性营养不良性大疱性表皮松解、静脉性溃疡、痤疮、红斑痤疮、湿疹、传染性软疣、脂溢性角化病、光化性角化病、血管肉瘤、血管内皮瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤和卡波西肉瘤。
21.权利要求13的方法，其中所述的障碍是银屑病。
22.权利要求13的方法，其中所述的障碍是痤疮。
23.权利要求13的方法，其中所述与蛋白酶体活性有关的障碍是选自自身免疫性障碍、癌前状态、癌症和人免疫缺陷病毒(HIV)的全身性障碍。
24.一种治疗与蛋白酶体活性有关的障碍的方法，所述方法包括，给药包含有效量的抗氧化剂化合物的组合物，其中所述抗氧化剂化合物与蛋白酶体相互作用以抑制蛋白酶体活性，其中所述蛋白酶体活性的抑制治疗所述障碍。
25.权利要求24的方法，其中所述的抗氧化剂化合物包括酚抗氧化剂。
26.权利要求24的方法，其中所述的抗氧化剂选自CibaIRGANOX1010、CibaIRGANOX245 DW、CibaIRGANOX1035、CibaIRGANOX565、CibaIRGANOX1076、CibaIRGANOX1425、CibaIRGANOX1098、CibaIRGANOX1520、CibaIRGANOX1135、CibaIRGANOX1726、CibaIRGANOX1330、CibaIRGANOX5057、CibaIRGANOX245、CibaIRGANOXHP 2225、CibaIRGANOXB215、CibaIRGANOXB 612、CibaIRGANOXB 225和CibaIRGANOX1171。
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